（有机化学专业论文）含嘧啶或噁唑杂环类化合物的合成与结构表征.pdf

摘要 在药物的研究和开发中，由于苯并含氮杂环化合物的高选择性和生物活性， 成为医药、农药研究的一大热点。基于现代药物设计理论，例如：定量构效关系 ( q s a r ) 等。我们设计了两种具有潜在生物活性的目标分子，这些目标化合物中 均含有硫原子和氮原子。 它们的分子式如下： q ：q ： o 人，、r n y m e n 4 i - n 商m e m m 。 m e x = 0o rs 3 啊弋d o 人，s 气凡 为了得到目标分子，我们首先设计并合成了五个苯并含氮杂环化合物。通过 对这些化合物不同合成方法的比较，结合本研究室以前的研究成果，我们对这些 合成方法进行了优化。我们现在可以利用价廉易得的原料来制备它们。在室温的 条件下，用j - 二甲基乙酰胺( d m a c ) 作溶剂，这些苯并含氮杂环化台物各 自与氮乙酰氯反应可以得至4 相应的_ 氯乙酰或 j v 二氯乙酰取代的苯并含氮 杂环化台物。通过用合适的溶剂重结晶或柱层析即可得到纯品。 用d m a c 作溶剂，加入硷c 0 3 和四丁基碘化胺( t b a i ) ，n - 氯乙酰一2 ，3 一二 氢1 ，4 一苯并噻嗪分别与2 一羟基- 4 , 6 二甲基嘧啶及2 一巯基，4 ，6 ，二甲基嘧啶发生亲核 取代反应。从而可以得到目标化合物曰m ，t m 2 。 根据b a n k s 的研究成果，2 3 二氢1 ，4 苯并噻嗪和2 一氯一4 ，6 一二甲基嘧啶 在1 0 的盐酸溶液中回流几个小时，粗产品经过柱层析得到t m 3 ，产率为2 0 ， 在丙酮中，以k 2 c 0 3 作碱，通过硫醚键的形成，四个- 氯乙酰或m 二氯 乙酰取代的苯并合氮杂环中间体被导入嚷唑结构。通过柱层析或重结晶，我们可 以在较高的产率下得到t m 4 - t m 7 。 结论，通过不同的方法我们合成了7 个具有潜在生物活性的化合物，它们的 结构已经得至0h n m r 、m s 、i r 及元素分析的确证。 关键词：合成；生物活性：苯并含氯杂环化合物： 嘧啶：嚼唑 i l a b s t ra c t n i t r o g e n c o n t a i n i n g b e n z o h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d s b c c o m e af o c u so ft h e r b s e a r c ho nn o v e lp e s t i c i d e sf o rt h e i rh i g hs e l e c t i o na n db i o a c t i v i t y o nt h eb a s i so f t h e o r ya b o u td r u gd e s i g n ，s u c h a sq u a n t i t a t i v es t r u c t u r e - a c t i v i t yr e l a t i o n s h i p ( q s a r ) ， t w ok i n d so ft a r g e tm o l e c u l a ra r ed e s i g n e d t h ek i n d so fm o l e c u l a ro w n i n gp o t e n t i a l b i o l o g i c a la c t i v i t y w e f cd e s i g n e d ，a sf o l l o w i n g t h e ya l l c o n t a i ns u l f l l ra t o ma n d n i t r o g e na t o m r 嗽旺弋。 。i m 。焱m 。 s 、u x = 0o rs 5 ：x = n h ；y = 2 h ；# l 6 ：x = o ：y = 2 h ；n = - i 7 - x - - = o ：, y = 2 h ；n 卸 1 0 3+ ， i no r d e rt o s y n t h e s i z et a r g e t m o l e c u l a r , s y n t h e s i s o ff i v e t y p e s o f n i t r o g e n c o n t a i n i n gb e a z o h e t e r o c y c l i e sh a sb e e nd o n ef i r s t l y c o m p a r e dw i t hd i f f e r e n t s y n t h e t i cm e t h o d sa n db a s e do nt h ep r e v i o u sr e s e a r c h e si no u rl a b o r a t o r y , s y n t h e t i c m e t h o d so ft h e s ec o m p o u n d sw e r eo p t i m i z e d i ti ss i m p l ea n dc o n v e n i e n tt op r e p a r e t h e mf r o m i n e x p e n s i v e a n da v a i l a b l em a t e r i a l s t h er e a c t i o n o f c o m p o u n d s ， r e s p e c t i v e l y , w i t hc h l o m c e t y tc h l o r i d eo c c u r r e dr e a d i l y a tr o o m t e m p e r a t u r ei nd m a c ， f o g i v ec o r r e s p o n d i n gc h l o r a c e t y l s u b s t i u t e dn i t r o g e n - c o n t a i n i n g b e n z o h e t e r o c y c l i c p u r i t y w e r ea f f o r d e da f t e rc o l u m n c h r o m a t o g r a p h y o r r e c r y s t a l l i z a f i o n i nt h ep r e s e n c eo fp o t a s s i u mc a r b o n a t ea n dt b a ii n d m a c ，t m l ，t m 2w e r e s y n t h e s i z e ds u c c e s s f u l l y t h r o u g hn u c l e o p h i l i c s u b s t i t u t i o nr e a c t i o nb e t w e e n n c h l o r o a c e t y l 一2 ，4 - d i h y d r o 一1 ，4 - b e n z o t h i a z i n ea n d2 - h y d r o x y - 4 ，6 一d i m e t h y lp y r i m i d i n e o r 2 - m e r c a p t o 一4 , 6 一d i m e t h y l p y r i m i d i n e b a s e do nb a n k sr e s e a r c h ，t h er e a c t i o no f2 , 4 一d i h y d r o - 1 , 4 一b e n z o t h i a z i n ew i t h 2 - c h l o r o 一4 ，6 - d i m e t h y lp y r i m i d i n ei n1 0 h c la tr e f l u xf u rs e v e r a lh o u r sg a v e2 0 y i e l do f t m 3 a f t e rc o l u m nc h r o m a t o g r a p h y i i i 扎 f o rt h ee f f e c to f b a s e ( k 2 c 0 3 ) i n a c e t o n e ，t o u rt y p e s o f n - c h l o r o a c e t y t s u b s t i t u t e dm t r o g e n _ c o n t a i n i n gb e n z o h e t e r o c y c l e sw e r ei n t r o d u c e di n t ox a z o i eb yt h e f o r m a t i o no ft h i o e t h e r n d 舡t m 7w e r ea f f o r d e d i n g o o dy i e l d s a f t e rc o l u m n c h r o m a t o g r a p h y o r r e c r y s t a l l i z a t i o n i nc o n c l u s i o n ，s e v e nn o v e lc o m p o u n d sw i t hp o t e n f i nb i o l o g i c a la c t i v i t y w e r e s y n t h e s i z e db yu s i n gd i f f e r e n tm e t h o d sa n dt h es t r u c t u r eo ft h e mw e r e i d e n t i f i e db y 1 h n m t l 、m s 、i ra n de l e m e n t a l a n a l y s i s k e y w o r d s ：s y n t h e s i s ；b i o a c t i v i t y ；n i t r o g e n - c o n t a i n i n gb e a z o h e t c r o c y c l i cc o m p o u n d s ； p y r i m i d i n e ；o x a z o l e i v 第一章绪论 农药的诞生与发展一直跟人类生存活动紧密相连，且受到人类生存活动正反 两面需求的制约：一方面是农业上新发生的和难治的病虫草害等的防治对新农药 提出了不断需求；另一方面是随着人类生活水平的不断提高，对赖以生存的环境 质量的要求也越来越高，对农药本身的毒性和对环境的影响日益关注，从而人们 对农药的安全性要求也不断提高，对农药登记注册标准的要求也越来越严格。正 基于此，农药品种一直在不断更新，以满足人类对粮食和其它物质如天然纤维等 日益增长的需求。 目前，作为新农药必须要符合：( 1 ) 用量低但效果卓著；( 2 ) 对人畜及作物 安全：( 3 ) 与环境相容性高；( 4 ) 对鸟、鱼、蜜蜂等非靶标生物无影响等要求1 1 j 。 这样，使农药的开发越来越困难，新农药的开发从几千个一个至目前几万个始能 有一个上市。根据统计，一个新农药品种自其研制至上市，至少需筛选上万个化 合物( 年，成功率：1 9 5 6 年，1 8 0 0 ：1 9 6 4 年，1 3 6 0 0 11 9 7 0 年，1 t 8 0 0 0 ：1 9 7 2 年，1 1 0 0 0 0 ；1 9 7 7 年，1 1 2 0 0 0 ；1 9 8 0 年，1 1 2 0 0 0 0 ：1 9 9 9 年：l 8 0 0 0 0 ) ，通常需 8 1 0 年，耗资8 0 0 0 万1 5 亿美元1 2 j 。 在化学农药的新发展中，杂环化合物已占据了主要地位。杂环化合物在农药 领域的发展，首先是在杀菌剂方面，这已经被大家所熟知。然后，则是除草剂。 自从磺酰脲类除草剂出现之后，陆续出现了多种类型的超高效除草剂，而且大都 是杂环化合物。近年来，杂环化合物的新的高效杀虫剂也相继出现，形成了杂环 农药发展的高潮。在近年的新农药的创制中，杂环化合物占据了主要地位p l 。 氮作为组成要素组合到有机化合物中，广泛地分布在生物界，和生命有着极 为深刻的联系。这就是说，氮不但作为蛋白质的必要成份而形成生命本身，而且 核酸、酶这类在维持生命的机能时必不可少的高分子有机化合物也离不开氮，再 从低分子化合物看，比如现在经常使用的合成药物几乎都是含氮有机化合物，而 且生理活性( 生理学的活动) 物质的绝大多数也是如此1 4 】。目前所知，仅甾族 化合物、萜烯系化合物、糖、一部分激素和维生素等天然物，还有一些由羧酸、 醇、酚衍生物合成的药物是不含氮的，它们在药物中只占少数。可见，讨论了含 氮药物就几乎讨论了全部药物。在动植物体内起重要作用的血红素、叶绿素和核 酸的碱基都是含氮杂环化合物。中草药中的有效成分生物碱，如镇痛的吗啡，治 疗高血压的利血平，也都是含氮杂环化合物。目前用于i 临床的含氮杂环化合物也 是数目众多，如抗菌消炎的磺胺类药物，抗肿瘤药噻替派，以及中枢兴奋蓊尼可 刹米等。在农药中含氮杂环化合物因具有高效、低毒性这一特点而倍受科学家 的青睐，并逐渐成为当代农药发展的主流吼目前，在农药的专利中，大约有9 0 是杂环化合物。已经出现的许多具有超高效的除草剂、杀菌剂、杀虫剂，它们都 是含氮杂环化合物。含氮杂环化合物不仅在物性方面具有诸多特性，而且在功能 方面通常具有特殊的生物效能，在农药和医药方面有非常广阔的发展前景，因而 其成为当前药物研究开发中的热门课题。 嘧啶( p 皿皿i d i n e ) 环为兼具亲水和疏水两方面的杂环化合物，嘧啶类化合物因 具有结构简单和广谱生物活性( 如杀菌，除虫，除草) 等特点而在农药和医药创制 中占有非常重要的位置并广为人们研究【鸽】。嘧啶类化合物一直显示出很高的生物 活性，就此类化合物而言，它广泛存在于人体及生物体内，如维生素b 1 中就含 尿嘧啶，生命所必需的核酸中最常见的五种含氮碱性组分就有三种含嘧啶结构( 腮 嘧啶，胞嘧啶和胸腺嘧啶) 。此类化合物的开发一直受到医药和农药界的重视，近 几年，作为农药的嘧啶类化合物层出不穷，如用作杀菌剂的嘧啶胺类、嘧啶腺类 及嘧啶丙烯酸酯类，除草剂有嘧啶磺酰脲类、嘧啶水杨酸类及三唑并嘧啶磺酰胺 类，这些除草剂不仅具有独特的作用方式，且有高的生物活性。 唑类化合物是近1 0 年来，国内外开发出来的一类高效安全农药1 9 l 。此类化合 物参与了许多重要的生物化学反应，对生命活动起着十分重要的作用。嗯唑啉是 含有氮和氧原子的五元杂环化合物，其中的氮原子是可作为供电子原子，此类化 合物是目前世界农药公司开发的焦点之- - i 加1 。苯并噻唑类化合物及其类似物因具 有结构简单和广谱生物活性的特点在药物和农药g , j 铜l 研究中占有非常重要的地 位。早期的药物研究就发现将某些简单的取代基引入到苯并噻唑的芳环或杂环中 可以获得一些药理活性物质。可以预料，随着合成化学、药物化学和农药化学的 迅猛发展，必将出现更多具有生物活性功能的唑类化合物。 1 1 具有生物活性的嘧啶类化合物 纵观过去和当今使用的农药产品，具有各种生物活性的嘧啶类化合物不胜枚 举。1 9 5 2 年，瑞士汽巴一嘉基公司首先开发出含嘧啶环的有机磷杀虫二嚷磷 ( d i a z i n o n ) ，开始了嘧啶环化合物在农药领域的开发研究和，泛应用f 1 1 | 。最近数 十年，低含量高效率的嘧啶类新杀虫剂、杀菌剂、除草剂和植物生长调节荆不断 出现”。如由韩国l g 化学公司开发的嘧啶醚类化合物( 1 ) ( l g c 4 0 8 6 3 ) 是继 超高效磺酸除草剂之后的又一类酰乳酸合成酶抑制剂，该药剂对稗草、各种禾本科 2 杂草和阔叶杂草防除效果卓著，为一广潜选择性的芽后除草剂i 1 3 | 。 0 m e m e o “n n 鼍o 2 n - 4 m e o 飞一 0 m e o n = c b l 其他的嘧啶醚类或硫醚类除草剂也有报道，如p y r i m i n o b a c m e t h y l ( 2 ) 为日 本组合化学公司于1 9 9 3 年开发的水杨酸嘧啶类除草剂，主要用于水稻田的除草 【1 4 j 。b i s p y r i a c s o d i u m ( 3 ) 为组合公司开发的稻田稗草特效除草剂。p r i t h i o b a c s o d i u m ( 4 ) 为杜邦公司与组合公司联合开发的棉用除草剂。 c o o m eo m e c 1 c o o n ao m e 怙口夺。弋之s 弋 2 o m eo m e 3 悯取。q 。玲呲 6 0 0 n a 嘧啶磺酰脲类化合物在农药开发中亦被广泛应用。如盂山都公司研制开发的 化合物( 5 ) 可有效地用于防除小麦田禾本科及一年生阔叶杂草。美国杜邦公司 1 9 8 4 年公布的化合物( 6 ) 是一种特效磺酰脲类除草剂【1 5 】。( 7 ) 是一种低含量 高效除草剂，用于防除各种阔叶杂草。化合物( 8 ) ( c y c l a s u l f a m e r r o n ) 是一种新 的磺酰脲除草剂，主要用于稻田和禾谷物除草，也可以防除阔叶革和莎草。 c 冷s 叩z n ? c h a s 。2 n h c o n h 0 3 、，、c s 。f 3 。n h c 。n h 岁。 6 0 c h 3 n = 一 ，s 0 2 n h c o n h - i j 夕 n 一_ ；。c h 3 可 i o c h ， 0 n 3 一洲s 0 2 n h c 。n h 弋彳 o c h 3 8 1 9 9 0 年组合公司研制的嘧菌胺r m e p a n i p y r i m , 9 ) 是一种嘧啶胺类农药，它 对苹果褐腐病，黑星病等有很好的防治效果【1 6 1 。环丙嘧菌( c y d l o d i n i l ，1 0 ) 为汽 巴嘉基公司1 9 9 4 年开发的嘧啶胺类新产品，它对防治白粉病，颖桔病等病害具 有高效性活性f ”。( p y r i m i n o b a c - m e t h y l ，1 1 ) 为日本组合化学公司于1 9 9 3 年开 发的水杨酸嘧啶类除草剂。 d n h o n h 弋 h 3 d c o 誉：嚣 l 广o 、。 1 1 m e 将不同的杂环引入嘧啶结构以赋予药物一些特殊功效是新药的创制中经常采 用的研究方法。如乌拉地尔( v r a p i d i l ，l z ) 是1 9 8 1 年b y kg u l d e n 公司在德国首 先上市的降压药。临床用于治疗原发性肾性高血压，嗜铬细胞瘤和心力衰竭1 1 8 】。 盐酸特拉唑嗪( t e r a z o s i nh y d r o c h l o r i d ed i h y d r a t e ，1 3 ) 是美国a b b o t t 公司上市的 选择性。，一l 肾上腺素能受体阻滞剂，用于治疗高血压和前列腺增生症【1 9 。甲磺酸 多沙唑嗪( c a r d u r a n ，1 4 ) 由辉瑞公司开发，1 9 8 8 年在丹麦首次上市。该药具 有降压作用强，半衰期长，给药次数少等特点，同时对血脂的代谢有良好的改善 作用，能明显降低冠状动脉疾病的易患性和危险性，而且耐受性好，是高血压的 一线治疗药物【2 。 4 m e , n 矿h n 殳n h c h 2 c h 2 c h 2 - n 一, , _ _ n ou m e n n h 。h c l 篆碑 洳、 1 3 1 4 1 2 具有生物活性的嗯唑类化合物 o 苯嚼洛芬( b e n o x a p r o f e ，l s 3 是八十年代应用于 l 毒床的抗炎药1 2 ”。氯唑沙宗 ( c h l o r z o x a n z o n c ，1 6 ) 是一种口服中枢性强效肌肉松弛药，吸收快，作用快，疗效 确切，且毒副作用j - , 2 2 1 。 c h c o o h 邺协卜兮c l h c ，o 。 1 6 日本k a k e n 公司于1 9 9 2 年筛选出高活性品种丙炔嚼唑酮( k p p 3 0 0 ，1 7 ) 与环戊嗯唑酮( p e n t o x a z o n e , k p p 一3 1 4 ，1 8 ) 。环戊嗯唑酮l h m 2 用量1 5 0 - 4 5 0 9 对稻 田稗草及一年生阔叶杂草有很高的活性，而对水稻高度安全。通常在杂草萌芽前 及发生初期、稗草1 叶期使用，在土壤中的残留活性可达6 0 天以上【矧。 fo 尹久 嗯唑类杀虫杀螨剂1 9 ，( 通用名e t o x a z o l e ， 学公司在1 9 9 9 年在布赖顿会议上首次介绍【2 4 】。 5 1 8 商品名：b a r o q u e ) 由日本八洲化 该药剂是一个卓越的杀虫剂，对 如弦 叶螨的卵和幼虫、若虫均有卓著的效果，并具有相当的持效期，可抑制时靖繁殖 达一个多月。当用于成虫后，可使成虫所产卵不能孵化。同时该药剂对于其池药 剂具抗性的叶螨效果明显。 fo c 2 h 5 q 舟c c 洲曲s 嗯嗪酮2 0 ( 通用名：d e n t o x a z o n e ；代号：i a 】p 3 1 4 1 2 5 1 ) 是一种新颖的嚏唑二 酮类化合物，为日本相模中央化学研究所在1 9 8 6 年发现，由日本科研制药公司开 发的稻田除草剂。嚼嗪酮对各种一年生稻田杂革如稗类和鸭舌草不但有上佳的除 草活性而且有相当的持效，并对稻苗有高度的安全性。韩国和其他国家也正在进 行嗯嚷酮开发。 翼令仅c h 。 厂0 9 h 3 p c “3 在2 0 世纪8 0 年代后期，杜邦公司作为最早研究开发嗯唑烷酮类化合物的制药 公司，发现了具有潜在应用价值的化合物。这种抗菌药物的全新结构引起众多制 药公司的研究兴趣。普强公司经过大量构效关系的研究，合成了两个新化合物： 羟哌嗯唑烷酮( e p e r e z o l i d ，2 1 ) 和吗啉嗯酮( 1 i n e z o f i d ，2 2 ) 。其中吗啉咏酮已通 过f d a 批准，于2 0 0 0 年4 月首次在美国上市( 商品名：z y v o x ) ，主要用于治疗 m r s a 、v r e 感染【铷i 。 2 1 ：r i = f r 2 = o 。h 2 n h n 2 2 ：r i = f r 2 2 弋夕 1 3 具有生物活i $ a 9 苯并含氮杂环化合物 含氮杂环化合物种类众多，是当今药物研究与开发中的一大热点。众所周知 k。儿弋 含氮杂环化合物对生物活性有重要的影响。我们可以从近几年许多商品比的新型 高效农药中找到许多证据。事实上，许多杂环化合物本身就是很好的生物活性物 质，有许多文献报道了各种含氮杂环化合物在药物中的应用。如3 , 4 。二氢2 f 1 氢) 羰基喹喔啉( z 3 ) 能抑制醛糖还原酶，氨基丁酸抗体和苯并二嗪，可用作c n s 药物 和酶抑制剂 2 7 - 2 引。何宗耀等人合成了n 原子处于环内的含氮杂环的脲类衍生物 ( 2 4 ) ，将合成的化合物进行了生物活性测试，结果发现部分化合物具有较好的 植物生长调节活性。美国专利报道过化合物( 2 4 ) 对u v 红斑的抗炎活性为 l d 5 0 = 0 9 m g k g ，对豚鼠的抑制活性为l d 5 0 = i 5 6 m g k g 。文献报道了喹喔啉酮基用 于生物活性物( 2 5 ) 的合成。 h 0 2 32 42 5 据报道，含氟或硝基的苯并咪唑苯氧乙酸酯犯6 ，2 7 ) 能较好地抑制烟草花叶 病毒。化合物( 2 8 ) 是一类超高效的除草剂p 0 】。苯并味唑2 基氨基甲酸甲酯多 菌灵( 2 9 ) 是迄今为止最成功的内吸性杀菌剂之一，被广泛应用于农业生产防治多 种真菌病害。s a r g e sr e i h a r d 等合成了m n - - 取代一3 ，4 二氢的2 ( 1 氢) 一羰基喹喔 啉( 3 0 ) ，他们发现该系列化合物具有良好的生物活性，能够抑制醛糖还原酶的活 性，因而受到研究者的重视。 了：卜d 。c 邺 h 2 6 0 2 n o k 洲。c 溉t h 2 7 , m e o ，n m 。雎_ s h o c q 眦嘁 h 2 9 厂 翳 o r h x k q 洲 o 丫j h n n h q c h 2 c o o h c ，n 、- 。 占 3 0 p i a t t i 等成功合成了具有对称双喹喔啉酮结构的衍生物( 3 1 ，3 2 ) 。深入研究 发现该类化合物具有良好的抗肿瘤活性。贝那普利( b e n a z e p r i l ，3 3 ) 则是有效的 心血管紧张转化酶抑制剂，并作为安全有效的高血压和充血性心力衰竭治疗药物 在世界畅销【3 1 1 。 c h 2 一z c h 2 r p x # ：n 只：= 擎。c o 瞅c o 3 1 芦n 几n 0 r p n 2 0 ：n e t o o c - x n h 3 23 3 从上面的叙述中可以看出，杂环尤其是含氮杂环化合物在新型农药和医药的 研制中有着非常重要的地位。可以预料，今后数十年将会出现更多由它们衍生出 来新的生物活性物质。 1 4 目标分子的设计 新药的寻找迄今为止仍是一件耗资巨大而效率很低的工作，要改变目前新药 研究“泛泛合成，普遍筛选”的状况【3 2 】，迫切需要应用新的理论方法和技术加以 改进。药物分子设计就是在这种需求下逐步发展起来的。药物分子设计作为一个 独立和明确的研究领域，始于2 0 世纪的6 0 年代，已有4 0 余年。 1 8 9 4 年，e m i lf i s c h e r 提出了药物作用的“锁锯原理”，即药物作用于体内 特定部位，如钥匙与锁的关系。这一思想虽然过于简单，但是其基本思路仍然富 有价值。现代药物设计的策略和方法基本可以分为两大类：间接药物设计和直接 药物设计。 q ： 间接药物设计是从一组小分子( 例如几十个) 化合物的结构和生物活性数据 出发，研究其结构一活性关系的规律，在此基础上预测新化合物的生物活洼和进 行高活性分子的结构设计。 h a n s c h 于1 9 6 2 年提出定量构效关系( q u a n t i t a t i v es t r u c t u r e a c t i v i t y r e l a t i o n s h i p ，q s a r ) 是一种重要的间接药物设计的方法。它是对一种小分子化 合物的理化参数和生物活性数据进行线行回归，拟合各项系数，得到反映化合物 构效关系的方程，稍后出现的此类方法还有f r e ew i l s o n 分析方法( 1 9 6 4 ) 等。 h a n s c h 和f r e ew i l s o n 模型，都没有考虑化合物的空间结构，因此被称为2 d q s a r 方法。从7 0 年代末期至9 0 年代前半期，各种在化合物三维结构基础上进 行q s a r 研究的方法，即3 d q s a r 方法逐步发展起来。较重要的方法有：d i s t a n c e g e o m e t r y ( g m c r i p p e n ，1 9 7 9 ) 方法、c o m f a ( r d c r a m e r1 1 1 ，1 9 8 8 ) 方法和 c o m s i a ( g c - k l e b e ，1 9 9 4 ) 方法【3 3 1 。同时，药效基团模型方法也是一种重要的间 接药物设计方法。药效基团通常是指那些可以与受体结合位点形成氢键相互作用、 静电相互作用、范德华力相互作用和疏水相互作用原子或官能团。对一组具有生 物活性的化合物进行化学结构的分析和比较，找出其共同的特征结构，即可建立 药效基团的模型。 直接药物设计是以药物作用的对象一靶标数据库搜寻生物大分子的三维结 构为基础，研究小分子与受体的相互作用，设计出从空间形状和化学性质两方面 都能很好的与靶标生物分子相结合的药物分子。这种方法就像根据“锁”的形状 来配钥匙一样，因此被称为直接药物设计。直接药物设计，可以分为全新药物设 计( d e n o v o d r u gd e s i g n ) 和数据库搜寻( 或分子对接，d o c k i n g ) 两类。 全新药物设计是根据靶标分子与药物分子相结合的活性部位的几何形状和 化学特征，设计出与其相匹配的具有新颖结构的药物分子。目前全新药物设计的 方法主要有两种。一种方法称为碎片连接法，该方法首先根据靶标分子活性部位 的特征，在其“结合口袋”空腔中的相应位点上放置若干与靶标分子相匹配的基 团或原子，然后用合适的连接片段( 1 i n k e r ) 将其连接成一个完整的分子。另一种 方法称为碎片生长法，该方法首先从结合空腔的一端开始，逐渐“延伸”药物分 子的结构。在“延伸”过程中，每一步都要对其延伸的片段( 基团或原子) 的种 类及其方位进行计算比较，选择最优的结果，再向下一步延伸，直至完成。 数据库搜寻【圳是先建立大量化合物( 例如几十至百万个化合物) 的三维结构 数据库，然后将库中分子逐一与靶标分子进行“对接”，通过不断优化小分子化合 物的位置( 取向) 以及分子内部柔性键的二面角，寻找小分子化合物与靶标大分 子化合物的最佳构象，计算其相互作用及结合麓。 随着药物设计方法的逐步建立、发展和完善，药物设计研究的深度和广变都 有了空前的发展。目前已有一些应用理论方法设计而得到成功的药物上市或进入 临床研究阶段。这标志着药物设计的研究已开始向实用化方向迈进。 基于以上论述，因苯并含氮杂环、嘧啶、噫唑均是具有生物活性的基团，将 苯并含氮杂环通过不同的方式与嘧啶环及嚼唑环进行拼接，试图从中得到具有高 度生物活性的化合物。类化合物是通过醚键或碳氮键的形成，将嘧啶类衍生物 导入噻嗪结构，另一类是通过硫醚键的形成将苯并含氮杂环导入苯并嚼唑结构， 并对以下两类可能具有生物活性的新型目标分子的合成进行研究。 q ： 0 扎x 、r n 丫m e n 、 m e q ： n “n m e 上吣a m e 3 4 ：x = n h ；y - - o ；a = - i 5 ：x = n h ；y = 2 h ；i 芦l 6 ：x = o ：y = 2 h ；n 互l 7 ：x = o ：y = 2 h ；a = 0 d蹬 第二章苯并含氮杂环化合物及_ 取代衍生物的合成 苯并含氮环化合物是当前一个非常活跃的研究领域，本章选取以下五神苯并 含氮杂环化合物i v 进行研究。这一章首先在本研究室以前研究5 。3 5 1 的基础上 优化和完善了以上五种苯并含氮杂环化合物的合成方法，并进一步探讨了相关衍 生物的合成。 h q ：了。 h i 2 1 苯并含氮杂环化合物的合成 q o h r v 2 1 1 3 , 4 - - - n a ( 1 氢) 羰基喹喔啉回的合成 苯并含氮杂环化合物( i ) 及其衍生物可由邻氨基苯基氨基酸自缩合而成。 n 州2 u 目1 洲 - h 2 0 , c 2 h s 0 2 n o 昔 但这种环合方式需经过两步，第一步需要分离，且产率不高。 3 , 4 一二氢一2 ( 1 氢) 一羰基喹喔啉( i ) 及其衍生物亦可通过a 卤代羧酸或羧酸酯在 碱性水溶液( 如氨水) 中与邻苯二胺缩合制得。 氏弋zh v q h h腻： 0 丫j h n n h q 。 q 一 5 0 掣江q 吖 叫 g 麓 g 麓 h o 口o c l e t o p o + b ，世 ，v n h 2c l n c j g i u 呲+ h o 上m m e e n h 瑚，o l 3 h z 0 这种方法原料易得，操作简单，条件适宜，产率较高。 本文采用此法制备了( i ) ，收率约为7 0 。应该提到的是，反应过程中要时 时滴加浓氨水，控制反应体系的p h 9 ，目的是中和反应中生成的一，使反应平 衡向右移动，促使产物生成。 2 1 2 1 , 2 , 3 , 4 - 四氢喹喔啉( 功的合成 1 ，2 ，3 ，4 - 四氢喹喔啉( n 9 主要有由喹喔啉或1 ，舡二氢喹喔啉催化还原和缩合成 环两种制备途径。很多文献报道了加氢还原喹喔啉或l ，4 一二氢喹喔啉制备1 , 2 ，3 ，4 四氢喹喔啉的方法。最早，m e r s 等在沸腾乙醇中用n a 还原喹喔啉，得到1 , 2 ，3 ，4 。 四氢喹喔啉。 q p n a c 2 h s o h 但这种方法并不理想，容易产生较多1 ，4 一二氢喹喔啉和1 , 2 一二氢喹喔啉副产物， 不容易分离且产率较低。1 9 4 7 年，c a v a g n o l 等人经下列步骤，用p t 0 2 催化加氢 制取1 , 2 ，3 ，4 一四氢喹喔啉，产率较高i 蚓。 1 2 0 厂 h n n h g 每 h n n h q h卜弋zh q r 7 丫n h 2i n n ， h ：p r o ! i 7 n 、! u 舢眦叫o m s 0 2 h 2 0 一k 工n j 。l 、沙n q ： 一q 孙q p 。h 弋q h ： h g 气么，h h q ：。2 + 0 尘q ： c o n d e n s a t i o n ：r o u t eb h i n h e r g 等人用苯磺酰基作空间位阻基团，把邻苯二胺与1 , 2 二溴乙烷缩合成 环，再水解生成1 , 2 ，3 ，4 一四氢喹喔啉。 1 3 s p h r 。丫n hb r 、 峪n h + 8 r s 0 2 p h s 0 7 p h n 、 n 7 s 0 ，p h 也可用2 一氨基乙醇与邻氯硝基苯在n a o h 作用下不用溶剂环合生成1 , 2 ，3 ，4 - 四氢喹喔啉。但这一反应生成邻氯胺基苯太多，产率不离【4 1 l 。h i p p a h e n 用吡啶， r a m a g e 3 9 】等用正丁醇作溶剂进行了改进，效果较好。 q ：。2 州o h 尘 q ： c o n d e n s a t i o n ：r o u t eb 虽然如上所述有很多文献报道了1 ，2 ，3 ，舢四氢喹喔啉的合成方法，但本文根据 我们实验室的实际条件从容易入手的原料出发采取以下方式进行合成：在 n a h c 0 3 和n , n - 二甲基乙酰胺( d m a c 厣在下，邻苯二胺和1 ，2 一二溴乙烷加热( 8 0 6 q 反应，一步得到1 ，2 ，3 ，4 - 四氢喹喔啉。 2 1 3 2 , 3 一- - - n 一1 ，4 一苯并嗯嗪的合成 关于2 , 3 一- - g t 一1 ，4 一苯并嗯囔的合成，有关的文献中主要采用类似于1 , 2 ，3 ，4 四 氢喹喔啉的环合方式。1 8 8 9 年k n o r r 首次报道了2 , 3 二氢一1 ，4 - 苯并嗯嗪( i ) 的合 成。 q h c o 。 一q ；2 。h h c _ _ l q ：h 2 c t k n o r re la l , 1 9 8 8 h、zh g g 吣一h g m 0 2 n y v n 0 2h o 、 以c f + h o ，j坚。2 n d ：芝。h i 、f e h ah 2 n d ) h = s 0 4 ， f a f f b o u n ee t 口1 9 6 3 c o n d e m a r i o n ：r o u t ea 之后，许多研究者对这一方法进行了改进，通过利用不同催化剂催化环合制 各了一系列2 , 3 - - - 氢一1 ，年苯并嗯嗪的衍生物。如f a i r b o u n e 等用2 ，4 二硝基氯苯为 原料按下列过程制得了二氢苯并嗯嗪衍生物。反应还可在n i 、c o - c r 2 0 3 、m o 、 f e - m n 和面等催化体系中进行。但这种方法步骤较为繁琐，需要使用催化剂，不 适合本实验室。 以环合方式b 合成2 ，3 一二氢1 ，4 - 苯并咏嗪比较少见，文献中只见有一些制各 苯并嗯嗪衍生物的报道。如在碳酸钾作用下，邻羟基苯胺和邻二卤化物可发生下 列反应得到二氢苯并噶嗪的衍生物。 a n h 2 b r - , r , c h 2 n u 。h + b r j e t 2 k 2 c 0 3 q y 洲日2 c h a c u n l e f e v r e 等将批取代的邻氨基酚与1 ，2 二溴乙烷在丙酮中碳酸钾体系 中回流反应( 或使用微波在3 戊酮中回流) 得到- 取代的2 , 3 ，二氢1 ，4 _ 苯并曝嗪 衍生物，产率可以达到8 6 。 q ：2 ( b o c ) 2 0 哪 b r c h 2 c h 2 b r k z c 0 3 a c t e , o l l e r e f l u x 本文按照制备1 ，2 ，3 ，4 一四氢喹喔啉的类似方法，采取以下方式进行合成：在 n a o h 和- 二甲基乙酰胺( d m a q 存在下，邻氨基苯酚与1 ，2 二溴乙烷缩合而 成。邻氨基苯酚和二溴乙烷在8 0 。c 加热反应，一步得到2 , 3 二氢一l ，4 一苯并孵嗪 o n ) ，收率为8 7 。应该提及的是目前尚没有2 , 3 一二氢1 ，4 - 苯并嗯嚷( i ) 直接合成 的报道。 h 卜、。 g o n b q 洲工- 眦 q 2 1 4 2 , 3 一二氢苯并瞎唑( i 聊的合成 通常苯并嗯唑的制备是由邻氨基酚与羧酸及其衍生物反应制得。t h e f l a c k e r 用邻氨基酚和乙酸酐回流迅速得到( a ) ，再加热至2 0 0 。c ，以较高产率制得苯并嗯 唑。 g ：竺一 ：n h c 删o c 。h 3 尘| g 挚i c o c ：h h 3 3 | 一q 厂1 一些苯并嗯唑衍生物的制各也在一些文献中见有报道，如h i i b m c r 等邻硝基 酚酯用s a - h c t 处理制得化合物2 一芳基苯并嗯唑 5 7 1 。在这个反应中可能涉及到还 原和缩合过程。 n z 蚺o c 0 户h s n h c l q p n 尽管有文献报道了苯并唔唑的制备，但据我们所知目前尚没有2 3 一二氢苯并 噫唑( i 合成的报道。为此，我们首先按照制备1 ，2 ，3 ，4 四氢喹喔啉的类似方法， 以邻氨基苯酚和二氯甲烷为原料，8 0 。c 加热反应，得到2 , 3 一二氢苯并嗯唑( i ， 收率为7 2 5 。 2 1 5 2 , 3 - 二氢1 , 4 一苯并噻嗪( 的合成 在文献【4 2 j 中有一系列关于噻嗪环合成的例子 n h a，n s u s h + c 1 b 哂硎2 明2 b 吖l 分n ，j h 、v n h z r ，七= 又s h + h 0 0 c _ c 啦瑚o h q ：2 +眦一e t a 落 q z c o 一一a 根据我们实验室的条件，按照制各2 ，3 二氢一1 ，4 一苯并嚼嗪的类似方法，以邻 氨基苯硫酚和1 , 2 一二溴乙烷为原料，9 0 。c 加热反应，得到2 , 3 。二氢1 ， 苯并嚼嗪 ( i v ) ，收率为1 7 。 开始我们用n ，n - - - 甲基甲酰胺( b p ：1 5 4 1 5 6 。c ，d m f ) 作溶剂，观察 到在滴加l ，2 二溴乙烷时，反应体系中放出大量带有氨味的气体。这可能是因为 在滴加1 ，2 一二澳乙烷时发生放热反应，产生局部过热。d m f 在高温时，因为强碱 ( n a 0 h ) 的存在，发生分解，产生二甲胺和一氧化碳。后来我们改用n ，n - - - 甲基乙酰胺( b p ：1 6 5 。c ，d m a c ) 则可以避免这种情况的出现，这可能因为 d m a c 的沸点较高，在相同条件下，不易发生分解。而且用d m a c 作溶剂时， 反应体系较为简单，可以提高产率。 2 2 n - 取代苯并含氮杂环衍生物的合成 苯并含氮杂环化合物中的n i t 具有典型的芳香仲胺的性质，可以与卤代烷烃 反应生成叔胺化合物，也可以与酰卤或酸酐进行反应。如，c a v a g n o l 等人曾用四 苯磺酰喹喔啉与卤代烷在n a o h 作用下，乙醇中回流，制得了n 取代的四氢喹 喔啉【3 6 3 。 o弋， & q：pj瞅一q基，-；rs0 1 1 只 2 p h j u 2 严n 1 9 8 8 年s a r g e s 等报道了1 ，2 ，3 ，4 - 四氢喹喔啉与乙酸酐反应制得酰化产物【螂。 h q y h c h 3 c o o h h 矿r n 丫o u n j m 蚺) o “p h h 、r n 丫o j l n j ：锚) 0 9 9 ，回流2 h 。冷却，静置过夜，过滤，干燥。用苯 重结晶，得1 3 2 9 黄色晶体i ( 6 3 6 ) 。 m p 1 3 7 1 3 8 。c ( 文献值：1 3 8 。c ) 6 h ( c d c l 3 ) ：3 8 5 ( 1 i - i ，s ，n h ) ，3 9 7 ( 2 h ，s ，c h 2 ) ， 6 6 5 6 9 2 ( 4 h ，ma r h ) ，8 8 5 ( 1 h ，s ，c o n h ) m sr m k ：1 4 8 ( m l o ) l1 9 ( m + 一c o ；1 0 0 ) 9 2 ( p h n h ；1 6 ) ，7 7 ( c 6 h s + ；3 ) 4 4 ( c o n h 2 + ；2 5 ) 1 2 , 3 ，4 一四氢喹喔啉0 1 ) 的合成 将d m a c