乳腺癌抗血管 生成治疗.ppt

乳腺癌抗血管生成治疗,重庆医科大学附属第一医院刘胜春,目录,目录,血管生成是肿瘤生长转移的最基本因素,恶性肿瘤生长和转移依赖于肿瘤新生血管阻止新生血管形成，能起到“饿死”肿瘤细胞的治疗作用,郝希山主编.肿瘤学（供8年制及7年制临床医学等专业用，第二版）.2019:113,通过阻断/干扰VEGF/VEGFR通路控制肿瘤生长,5,FerraraN,KerbelRS.Nature.2019;438:967-974.,目录,贝伐珠单抗一线治疗晚期乳腺癌的临床研究,N=2447patientsfrom3trials；Control(n=1008);BV+chemo(n=1439),PreviouslyUntreatedMBC,E2100Paclitaxel,AVADODocetaxel,RIBBON-1Capcitabine，TaxaneorAnthracycline,RANDOMIZE,Chemo+Bev,Chemo+NoBev,TreatUntilPD,OptimalSecond-lineChemo+Bev（AVADOandRIBBON-1only）*,*50%ofpatientsreceivedbevacizumabatcrossoverPrimaryendpoint:PFSHRforPFSrelativelysimilaracrosstrials,贝伐珠单抗联合化疗均显著延长PFS，提高ORR,1.Klenckeetal.ASCO2019.；2.JClinOncol.2009;27(30):4966-72；3.JClinOncol.2019;28(20):3239-47；4.Robertetal.ASCO2009,a独立评审评估；bPFS在疾病进展前就进行非研究治疗方案的删失；c15mg/kg.q3w；d探索性P值P=紫杉醇；B=贝伐单抗；PL=安慰剂；D=多西他赛；X=卡培他滨；T/A=紫杉类/蒽环类,贝伐珠单抗联合化疗PFS获益，但OS并未获益,CancerTreatRev.2019;38(6):673-688,雷莫芦单抗用于晚期乳腺癌的一线治疗,Multicenter，randomized，double-blind,placebo-controlled,phase3trialHER2-negative,unresectable,locally-recurrentormetastaticbreastcancerNopriorchemotherapyorbiologictherapyforadvancedbreastcancerPrimaryendpoint:Investigator-AssessedPFS,MackeyJRetal.SABCS2019.AbstractS5-04,雷莫芦单抗用于晚期乳腺癌的一线治疗未能显著改善主要终点InvestigatorAssessedPFS,MackeyJRetal.SABCS2019.AbstractS5-04,InvestigatorAssessedProgressionFreeSurvival,雷莫芦单抗用于晚期乳腺癌的一线治疗未能延长患者OS,MackeyJRetal.SABCS2019.AbstractS5-04,OverallSurvival,舒尼替尼用于晚期乳腺癌一线治疗的两项期临床研究均未获得生存益处,ClinBreastCancer.2019;11(2):8292；2.JClinOncol.2019;30(9):921-9,SOLTI-0701研究：索拉菲尼用于HER2-晚期乳腺癌患者的一线或二线治疗,SOLTI-0701wasarandomized,double-blind,placebo-controlledphaseIIBscreeningtrial.TheprimaryendpointwasPFS.SecondaryendpointsincludedOS,timetoprogression(TTP),overallresponserate(ORR),durationofresponse,andsafety.,JClinOncol.2019;30(13):1484-91,18岁HER2-曾接受蒽环类和/或紫杉类治疗晚期乳腺癌患者N=229,Capecitabine1000mg/m2twiceadayondays1to14ofa21-daycycle+sorafenib400mgtwiceadaycontinuously,Capecitabine1000mg/m2twiceadayondays1to14ofa21-daycycle+Placebo,RANDOMIZE1:1,SOLTI-0701研究：索拉菲尼显著改善患者PFS,JClinOncol.2019;30(13):1484-91,索拉菲尼组OS优于安慰剂组,JClinOncol.2019;30(13):1484-91,小结：抗血管生成治疗用于乳腺癌一线治疗有效,目录,RIBBON-2研究：贝伐单抗用于晚期乳腺癌二线治疗的研究,RIBBON-2wasaninternational,multicenter,placebo-controlledphaseIIItrial.Bevacizumabwasadministeredat10or15mg/kgIVevery2or3weeks.TheprimaryefficacyendpointwasPFSperinvestigatorassessments.SecondaryefficacyendpointsincludedORR,OS,PFSwithinindividualchemotherapyregimen,1-yearsurvivalrate,durationofobjectiveresponse,andsafety.,JClinOncol.2019;29(32):4286-93,贝伐单抗用于晚期乳腺癌二线治疗显著延长患者PFS，降低疾病进展风险,JClinOncol.2019;29(32):4286-93,贝伐单抗用于晚期乳腺癌二线治疗显著提高ORR，却未能延长OS,JClinOncol.2019;29(32):4286-93,概率（%）,化疗+贝伐N=179,化疗+安慰剂N=362,*P=0.0193,#P=0.3741,舒尼替尼用于晚期乳腺癌二、三线治疗的研究均未取得显著疗效,JClinOncol.2019Apr10;26(11):1810-6；BreastCancerResTreat.2019Dec;136(3):759-67JClinOncol.2019Aug10;31(23):2870-8;BreastCancerResTreat.2019;121(1):121-31；,AC01B07研究：索拉菲尼用于贝伐单抗进展后晚期乳腺癌患者,AC01B07wasadouble-blind,randomized,placebo-controlledphaseIIbscreeningtrial.TheprimaryendpointwasPFSandthesecondaryendpointsweretimetoprogression(TTP),overallresponserate(ORR),durationofresponse(DOR),OS,andsafety.,ClinCancerRes.2019;19(10):2745-54,*Sorafenib400mgtwicedaily.Gemcitabinewasadministeredatadoseof1,000mg/m2i.v.ondays1and8ofa21-daycycle.Capecitabinewasadministeredorallyatadoseof1,000mg/m2twicedailyforthefirst14daysofa21-daycycle.,索拉菲尼用于贝伐单抗进展后晚期乳腺癌患者显著改善患者PFS,ClinCancerRes.2019;19(10):2745-54,索拉菲尼用于贝伐单抗进展后晚期乳腺癌患者患者OS略有延长，未见统计学显著性,ClinCancerRes.2019;19(10):2745-54,全国多中心研究：阿帕替尼用于非三阴性乳腺癌患者后续治疗,该研究为多中心开放性单臂的II期研究。,XichunHuetal.BMCCancer2019,14:820,主要入组标准：至少经历过一次至多四次方案治疗末次化疗方案失败（蒽环类和/或紫杉醇或卡培他滨）至少一处可检测病灶（RECIST1.0）HER2+患者至少接受过一次抗HER2治疗（不可抗原因除外）HR+患者至少经历过一次内分泌治疗方案失败或在前期内分泌治疗后6个月内出现复发ECOG标准0或1未接受过TKI靶向治疗血液肝肾心脏功能正常,主要终点：PFS次要终点：DCR、ORR、OS、安全性,实验设计,XichunHuetal.BMCCancer2019,14:820,入组患者的临床特征,XichunHuetal.BMCCancer2019,14:820,大部分入组的晚期乳腺癌患者发生远处转移,阿帕替尼治疗非三阴晚期乳腺癌的临床疗效,XichunHuetal.BMCCancer2019,14:820,不良反应同阿帕替尼在晚期乳腺癌中的期临床研究中相似，以手足综合征、蛋白尿、高血压最常见,XichunHuetal.BMCCancer2019,14:820,不良反应,全国多中心研究：阿帕替尼用于三阴性乳腺癌患者后续治疗,考察阿帕替尼在晚期难治性三阴乳腺癌患者中的疗效和安全性，并探索最佳剂量。分为a（单中心）和b（多中心）进行,XichunHuetal.Int.J.Cancer:135,19611969,主要入组标准：至少经历过三次化疗方案失败（蒽环类和/或紫杉醇）至少一处可检测病灶（RECIST1.0）未接受过TKI和贝伐单抗治疗存活期3个月ECOG标准0或1血液、肝肾、心脏功能检测血压140/90mmHg（可用药）,主要终点：PFS次要终点：DCR、ORR、OS、安全性,XichunHuetal.Int.J.Cancer:135,19611969,实验设计：,患者基线特征,XichunHuetal.Int.J.Cancer:135,19611969,阿帕替尼治疗TNBC患者的临床疗效,XichunHuetal.Int.J.Cancer:135,19611969,a组CBR达到59.1%，b组CBR达到25%。在最后一次随访中每组各有一位病人维持PR，PFS分别为30.0个月和14.7个月。,阿帕替尼治疗转移性TNBC的安全性分析,IIa750mg给药剂量表现出更加严重的不良反应，超过1/3患者达到3级高血压，24%的患者为3级手足皮肤反应。,XichunHuetal.Int.J.Cancer:135,19611969,PR患者其血浆药浓度（阿帕替尼+M1）更高,取样时间为第3用药周期第1次用药前，血浆样本取自于15例处于稳定状态的患者,XichunHuetal.Int.J.Cancer:135,19611969,pVEGFR2表达水平可作为临床疗效预测指标,XichunHuetal.Int.J.Cancer:135,19611969,阿帕替尼治疗转移性TNBC的安全性分析,不良反应多为1-2级，3级不良反应手足综合症与高血压发生率最高，5例4级不良反应均为血液毒性,XichunHuetal.Int.J.Cancer:135,19611969,阿帕替尼用于三阴性乳腺癌二线治疗患者中位PFS达到4.0个月（2.85.2个月）,BMCCancer.2019;14:820,阿帕替尼用于三阴性乳腺癌二线治疗患者中位OS达到10.3个月（9.111.6个月）,BMCCancer.2019;14:820,阿帕替尼治疗MBC的真实世界研究,单中心的真实世界研究中共有52名病人，PFS达到4.9M，OS达到10.3M。ORR达到22.2%，DCR为68.9%。,1，LinY.WuZ,ZhangJetal；TumourBiol.2019Jun;39(6),分层因素,前线是否使用过贝伐珠单抗不影响后线使用阿帕替尼的疗效，前线使用过蒽环类药物的患者使用阿帕替尼可显著性减缓疾病进展,除前线使用过蒽环类药物之外，年龄大于60岁，有手足综合征的患者更能从阿帕替尼中获益。无新发不良反应,1，LinY.WuZ,ZhangJetal；TumourBiol.2019Jun;39(6),阿帕替尼联合长春瑞滨治疗Her-2阴性乳腺癌II期前瞻性临床研究,HER2阴性经蒽环类或紫杉类治疗过一线治疗以上晚期乳腺癌患者N=40,阿帕替尼425/500联合长春瑞滨60-80mg/m2第1、8、15日，21日/周期给药,主要研究终点为PFS次要研究终点包括客观反应率（ORR）、DCR、总生存期（OS）以及安全性阿帕替尼的初始计量根据年龄、体重和患者一般情况由医生决定不良反应（AEs）根据CTCAE4.0评级,2019ASCOAnnualMeeting,所有患者每2周期（6周）接受CT/MRI评估疗效直至疾病进展,阿帕替尼联合长春瑞滨治疗Her-2阴性乳腺癌II期前瞻性临床研究,阿帕替尼联合化疗治疗转移性乳腺癌真实世界回顾性研究,既往接受过至少1个化疗方案，且最后一个化疗方案失败的患者（N=30）,化疗+阿帕替尼500mgqd（21天为1周期）,主要入组标准：1既往化疗方案种类（蒽环霉素和/或紫杉醇）存活期3个月至少1处可检测病灶