（有机化学专业论文）阿左昔芬医药中间体的制备和表征.pdf

贵州大学2 0 0 7 届硕士学位论文 阿左昔芬医药中间体的制备和表征 摘要 通过对阿左昔芬的研究，开展了以下两个方面的工作：1 、研究了合成苯并 噻吩类防治骨质疏松新药的医药中间体间甲氧基苯硫酚的合成工艺。对由间 硝基苯酚经烃基化、还原等反应制得间氨基苯甲醚，问氨基苯甲醚再经重氮化、 酯化、水解等反应制得间甲氧基苯硫酚的新合成工艺路线做了合成原理分析和合 成实验研究。2 、研究了2 一( 4 甲氧基苯基) 6 甲氧基苯并噻吩和4 2 ( 1 哌啶基) 乙氧基1 苯酚的合成方法，对不同的合成路线进行了比较。讨论了反应时间、反 应温度、反应物物质的量的比等条件对各化合物合成的影响。用红外、核磁、 高效液相色谱等有机光波谱手段对合成的间氨基苯甲醚、问甲氧基苯硫酚和 2 一( 4 甲氧基苯基) 6 一甲氧基苯并噻吩的结构进行了鉴定和表征。 关键词：医药中间体，选择性雌激素受体调节剂，阿左昔芬，合成 i i 贵州大学2 0 0 7 届硕士学位论文 a b s t r a c t t h ew o r kf o c u s e do nt h es y n t h e s e so fa r z o x i f e n ea n di t sa n a l o g u e sa n dw a s d m d e di n t ot w op a r t s ： p a r to n e ：s y n t h e s e so ft h ep h a r m a c e u t i c a li n t e r m e d i a t e 小一a l k o x y lt h i o p h e n 0 1 a n o v e l p r o c e s sh a s b e e n d e v e l o p e df o rt h es y n t h e s i s o fm a l k o x y l t h i o p h e n o l c o m p o u n d s ，t h ep r o c e s si n v o l v e das e q u e n t i a lr e a c t i o n so f d i a z o t i z a t i o n ，e s t e r i f i c a t i o n ， a n dh y d r o l y z a t i o no f3 - m e t h o x y a n i l i n ew h i c hw a ss y n t h e s i z e db yt h er e a c t i o no f 1 ，3 - d i n i t r o b e n z e n ea n ds o d i u mm e t h o x i d e t h eo x i d a t i o na n dr e d u c t i o nc o n d i t i o n s a n dt h ed i s t i l l a t i o n ，i s o l a t i o na n dp u r i f i c a t i o n p r o c e s s e sw e r e a l s o e x t e n s i v e l y e v a l u a t e da n do p t i m i z e df o r t h ep r o d u c t i o no f3 - m e t h o x y a n i l i n ea n dm m e t h o x y t h i o p h e n 0 1 p a r tt w o ：s y n t h e s i so fa r z o x i f e n ea n di t sa n a l o g u e s e s p e c i a l l ym m e t h o x y “o p h e n o l ，t h ed i f f e r e n to ft h e mi sp r o p o s e da l s o t h ee f f e c t so fv a r i o u sc o n d i t i o n s t or e a c t i o nw e r es t u d i e d t h er e a c t i o nm e e l l a n i s m sw e r ed i s c u s s e d t h ec h e m i c a ls t r u c t u r e so ft h ei n t e r m e d i a t ea n dt h ep r o d u c tw e r ei d e n t i f i e da n d c o n f i r m e db yi r ，n m ra n dt h ep u r l t yo ft h e mw e r ea n a l y s e db ym e l t i n gp o i n ta n d h p i 。c k e yw o r d s ：m e d i c a li n t e r m e d i a t e ，s e r m s ，a r z o x i f e n e ，s y n t h e s i s 贵州大学2 0 0 7 届硕士学位论文 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独 立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不 包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研 究在做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人 完全意识到本声明的法律责任由本人承担。 论文作者签名：五厶：i 堑 日 期： 2 q q 2 生董旦 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解贵州大学有关保留、使用学位论文的规定， 同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和 电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权贵州大学可以将本 学位论丈的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采 用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。 保密论文在解密后应遵守此规定) 论文作者签名：j 雌导师签名歌塑i 辱 日期：! ! ! ! 生巫旦 贵州大学2 0 0 7 届硕士学位论文 一前言 在选择性雌激素受体调节剂( s e r m s ) 的有效药物中，苯并噻吩类化合物被认 为是目前临床应用价值较为突出的一个品种，阿左昔芬( a r z o x i f e n e ) 是e l il i l l y 公司正在研发的第三代s e r m s 的代表性药物，它防止骨质流失的能力是雷洛昔 芬的3 0 - 1 0 0 倍，对子宫的刺激最小化。目前该化合物治疗乳腺癌的研究正处于 m 期临床阶段。 间甲氧基苯硫酚和2 - ( 4 一甲氧基苯基) 6 - 甲氧基苯并噻吩是合成苯并噻吩类 选择性雌激素受体调节剂( s e r m s ) 的重要中间体。间甲氧基苯硫酚还是一种重要 的精细化工产品，被应用在染料、医药中间体的原料及有机合成中间体，询问的 客户多，市场需求量大，前景非常看好。从国内外报道来看，合成间甲氧基苯硫 酚起始原料主要是间氨基苯甲醚、间氨基苯磺酸、问苯二酚、问甲氧基苯甲硫醚 和6 一甲氧基苯并噻二唑等，但纯度、收率和反应安全性都有各自的缺陷。 本文研究了合成苯并噻吩类防治骨质疏松新药的医药中间体间甲氧基 苯硫酚的合成工艺。对由间硝基苯酚经烃基化、还原等反应制得间氨基苯甲醚， 问氨基苯甲醚再经重氮化、酯化、水解等反应制得间甲氧基苯硫酚的新合成工艺 路线做了合成原理分析和合成实验研究；对精馏、氧化还原反应等对问氨基苯甲 醚和间甲氧基苯硫酚的分离和提纯方法做了实验研究和评估。2 、研究了2 ( 4 甲氧基苯基) 6 - 甲氧基苯并噻吩的合成方法，对它的两条不同的合成路线进行了 比较。讨论了反应时间、反应温度、反应物物质的量的比等条件对各化合物合成 的影响。 用红外、核磁等有机光波谱手段对合成的间氨基苯甲醚、问甲氧基苯硫酚和 2 一( 4 - 甲氧基苯基) 6 - 甲氧基苯并噻吩的结构进行了鉴定和表征。建立了医药中间 体2 一件甲氧基苯基) - 6 甲氧基苯并噻吩的高效液相色谱分析方法，能准确地测定 2 - ( 4 一甲氧基苯基) 6 甲氧基苯并噻吩的含量，该方法的相对标准偏差r s d 为 0 3 ，平均回收率为1 0 0 7 贵州大学2 0 0 7 届硕士学位论文 二文献综述 临床上一般采用雌激素替代疗法( e s t r o g e nr e p l a c e m e n tt h e r a p y e r t ) 或者荷尔 蒙替代疗法c n o r m o n er e p l a c e m e n tt h c x a p y i - i r t ) 来治疗绝经后综合症。但 e r t a i r t 在缓解这些症状的同时，增加了患子宫内膜癌和乳腺癌的几率。h r t 用雌激素和孕激素联合治疗，虽然可以减少对子宫的刺激，但是伴随着子宫出血、 乳房疼痛等副作用。而月经的恢复，中枢神经系统的干扰更是降低了病人的耐受 性( k a r e n , 1 9 9 8 ) 。 因此寻求新的激素替代疗法势在必行，选择性雌激素受体调节剂( s 池l e e t i v e t r o g e nr e c e p t o rm o d u l a t o r s ，s e r m s ) 便脱颖而出。s e r m s 这个术语很恰当地说 明了这些化合物不全是雌激素受体拮抗剂。所谓“选择性”就是它们在某些组织 ( 骨、肝、心血管系统) 中表现为激动剂，而在另外一些组织( 脑、乳腺) r e 表现为 拮抗剂，在子宫中可以是激动剂，也可以是拮抗剂。他莫昔芬( t a r n o x i f e n ) 是第一 个用于临床的雌激素受体调节剂，它对乳腺癌有拮抗作用，在骨骼中却是激动剂， 能防止卵巢切除小鼠的骨质流失。j o r d a n 的这重要发现促使礼来( l i l l y ) 公司将 治疗乳腺癌失败的药物雷洛菅芬( r a l o x i f e n e ) 重新进入临床研究，并用于治疗骨质 疏松症，于9 7 年1 2 月获得f d a 批准上市。雷洛昔芬的成功标志着“设计激素” ( d e s i g n e re s t r o g e n ) 时代的到来。在s e r m s 治疗骨质疏松获得认可的同时，它的 缺点也暴露出来。如雷洛昔芬不但不能减少潮热，还有增加的趋势：它不象h r t 那样可以改善女性性生活质量，却有h r t 同样的副作用：提高了血栓的发病率； 它能增加骨密度，但不如h r t 明显。因此寻求更安全有效的s e r m s 是许多药 物化学家的兴趣所在( b r u c e ，e ta 1 ，1 9 9 9 ) 。 近年来研究的s e r m s 药物的化学结构可分为五大类。( 1 ) 三苯乙烯类化合 物，( 2 ) 苯并噻吩类化合物，( 3 ) 萘类化合物，( 4 ) 苯并吡喃类化合物，( 5 ) 其他类 化合物。各类结构中有较好生物活性的代表化合物如下； l 、三苯乙烯类化合物( t r i p h e n y l e t h y l c n e s ) 通常认为他莫西芬( t a m a x i f e n ，1 ) 是第一代选择性雌激素受体调节剂。它于 七十年代初研制成功，能拮抗雌激素受体而治疗乳腺癌，激动雌激素受体预防骨 质疏松、降低血脂。但在子宫中也表现为雌激素受体激动剂，刺激子宫内膜增生 贵： 大学2 0 0 7 届硕士学位论文 导致子宫内膜癌。 克罗米芬( c l o m i p h 吼e ，2 ) 也是较早开发的s e r m s 化合物，有抗雌激素活性， 但效果不及他莫昔芬，副作用大，未完成对乳腺癌的临床研究。托瑞米芬 ( t o r 朗a i f i o n e ，3 ) 己于1 9 8 9 年在芬兰首次上市，用于治疗绝经后妇女发展期乳腺 癌。其升高高密度脂蛋白的作用强于他莫昔芬，但对骨组织的拟雌激素作用不及 他莫昔芬。艾多昔芬( i d o x i f e n e ，4 ) 、米普昔芬( m i p r o x i f e n ep h o s p h a t e ，5 ) 正处于 治疗乳腺癌的i i l 期临床。屈洛昔芬( d r o l o x i f e n e ，5 ) 处于治疗绝经后妇女骨质疏 松的i i 期临床研究中。 r lr 2r 3码 1 n ( c h 3 h hh c h 2 c l l 3 h 2 n ( c s ：c h 3 h hi - ic 1h 3n ( c h 3 hhh c h 2 c h 2 c i h 4n ( c h 3 ) 2lh c h 2 c h ， h 5n ( c h 3 ) 2 o ( 0 ) p ( o h ) 2hc h ：c h 3c h ( c f 3 h 6 n ( c h 3 ) 2 h o h c h 2 c h 3 h 2 、苯并噻吩类化合物( b e n z o t h i o p h e n o s ) 雷洛昔芬( r a l o x f e n eh y d r o c l d o r i d e ，7 ) 于1 9 9 8 年被f d a 批准上市，用于治 疗绝经后妇女骨质疏松症。该化合物在骨组织和心血管系统中表现拟雌激素作 用，对乳腺表现为抗雌激素作用，对子宫的刺激作用小，是较理想的s e r m s 药 物。 贵州大学2 0 0 7 届硕士学位论文 o rx 7hc o 8 c h 3o 阿佐昔芬( a r z o x i f c n eh y d r o c h l o r i d c ，8 ) 被称作第三代s e r m s 化合物。治疗 乳腺癌的抗雌激素活性高于雷洛昔芬、他莫昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬，未见对 子宫的刺激作用，治疗乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌的i i i 期临床研究正在进行。 3 、萘类化合物( n a p h t h a l c n c s ) c p 3 3 6 1 5 6 是p f i z 盯开发的第三代s e r m s 化合物，用于治疗绝经后妇女骨质 疏松、动脉粥样硬化和与雌激素受体相关的乳腺癌，正处于i i i 期临床研究阶段。 c p 3 3 6 1 5 6 属四氢套到七合物，处于临床前研究阶段的还有一系列萘或二氢萘的 化合物，都具有s e r m s 活性。 4 、苯并吡喃类化合物( b e n z o p y r a n s ) 左美洛昔芬( l e v o r m d o x i f c n c ，9 ) 和e m 8 0 0 ( 1 0 ) 均具有s e r m s 活性，前者曾 经用于治疗绝经后妇女骨质疏松症，但因副作用大，己停止i i 期临床研究，后 者用于治疗与e r 有关的乳腺癌，正处于i i i 期i i 每床研究阶段。 9l c v o r m e l o x i f c n e 5 、其他类化合物 异黄酮类化合物由于本身具有的雌激素样活性引起了人们的关注，近期研究 结果表明该类化合物还具有s e r m s 样活性。近期还发现叫吲哚类、吡啶类及甾 类中也具有s e r m s 活性的化合物，可用于预防和治疗妇女绝经后骨质疏松症。 贵闸大学2 0 0 7 届硕士学位论文 一伽 异黄酮类化合物i p r i f l a v o n e 吲哚类化合物b a z e d o x i f e n e 通常较理想的s e r m s 药物应表现为：在骨组织和心血管系统中表现出拟雌 激素作用，而在乳腺组织和子宫中表现为抗雌激素作用。各类结构中生物活性较 好的药物己有综述介绍，作为药品已经上市的s e r m s 化合物只有他莫西芬、盐 酸雷洛昔芬和f u l v e s t r a n t 三个品种。他莫西芬是第一代s e r m s 药物，7 0 年代开 始使用于治疗e r 阳性( + ) 的发展期乳腺癌，但有增加子宫内膜癌发病率的危 险。盐酸雷洛昔芬作为第二代s e r m s 药物，保留了对绝经后妇女乳腺组织、骨 组织、心血管系统的有益作用，并克服了对子宫内膜的副作用，是较为理想的 s e r m s 化合物。盐酸雷洛昔芬除对雌激素依赖性肿瘤有拮抗作用外，还能明显 增加绝经后妇女的骨矿物质密度，降低总胆固醇和低密度胆固醇水平，除有血管 收缩、增加静脉栓塞危险的副作用外，未见对子宫内膜的刺激作用。它是第一个 用于预防和治疗绝经后妇女骨质疏松的s e r m s 药物。f u l v e s t r a n t 是新近上市的 s e r m s 药物。f u l v e s t l a n t 具有与雌二醇相似的对e r 的亲和力，可以阻滞受体， 抑制雌激素的结合，并引发受体形态改变，降低e r 浓度而损害肿瘤细胞。动物 实验发现f u l v e s t r a n t 无他莫西芬的雌激素作用或抗雌激素作用以及对子宫内膜 的部分激动活性，因此其不良反应少于他莫西芬。 2 1 阿佐昔芬的合成路线 为了提高雷洛昔芬的药效，礼来公司对苯并噻吩核进行了改造。用n 、s c h 2 等代替羰基，尤其是o 原子。变成氧原子后，在临床前啮齿模型中几乎没有子 宫作用，而且增强了防止去势小鼠骨流失的能力。这个改变产生了阿左昔芬 ( a r z o x i f e n e ) ，防止骨质流失的能力是雷洛昔芬的3 0 1 0 0 倍，对子宫的刺激最小 化。目前该化合物治疗乳腺癌的研究正处于期临床阶段，临床前资料显示它能 很好地预防骨质疏松。 1 9 8 4 年j e v n i k a r 等( j e v r l i k a r , e t a l 。1 9 8 4 ) 合成a r z o x i f e n c e 路线： 。a， 啦 贵州大学2 0 0 7 届硕士学位论文 c h 。p s 0 2 5 c s c 0 3 n 2 ，d m f 趴a b b r 3 c h 2 c i z b r 1 c d 。h 鼍如删。 7 8 八。 该路线在6 甲氧基- - ( 4 一甲氧基苯基) 3 一溴苯并【】噻吩的3 一位先引入4 - 苄 氧基苯氧基( 5 ) ，再脱去保护基苄基( 6 ) ，加上2 乙氧基哌啶( 7 ) ，最后再 脱去酚羟基的保护基，得到目标产物( 8 ) 每步中间体还需精制、过柱。过长的 合成路线增加了制备的难度，也影响了最终产物的收率。 蓑誊 裂 贵州大学2 0 0 7 届硕士学位论文 本课题把目标化合物切为两部分，分别合成为两个关键中间体，2 睁甲氧基 苯基) - 6 甲氧基苯并噻吩和4 - 2 ( 1 哌啶基) 乙氧基 苯酚，再通过芳环上的亲核 取代反应合成目标化合物。 采用“一勺烩”完成此前三步反应，在第五步反应时直接引入预先制好的 4 - 2 ( 1 哌啶基) 乙氧基】苯酚，接着在同一反应体系中用乙硫醇进行脱甲基化反 应，每步中间体不需分离精制，直接进行下一步反应，简化了反应操作，并且提 高收率。 c h 3 0 介 10 吖b r o c h p s 删3 鬻 c h 扣删。 1 2 c n 一、o ! 殳! ： 1 1 ，0 o c h 3 c n 删矶。 。h u 嚣。弋广洲 c h 蕊冀一。 轰h 众群u 2 2 间甲氧基苯硫酚的合成路线 l 、硫醇和硫酚的合成 ( 1 ) 黄原酸酯水解( 霍宁，1 9 8 1 ) 贵州大学2 0 0 7 届硕士学位论文 ss i lf i c 2 h s o c s k + l 啼c x h s o c s r + k x 。 坦oc 2 h 5 0 & h 2 + r s h 本法特尉适用于由水溶性卤化物如氯乙酸合成相应的硫醇。重氮盐与黄原酸 乙酯单钾盐反应可生成黄原酸芳基乙基酯，进一步水解产生硫酚。这是由芳胺合 成硫酚的重要方法。例： n a n o _ ，h c i n h 2 s j l c ，2 h s o c s k n z c i 4 0 ( i ) k 0 1 4 e t o h 1 2 ) 地o + 5 ( 2 ) 卤代烃与硫化碱亲核取代法 伯、仲卤代烃或硫酸酯是常用的烷化试剂，卤代烃可与硫氢化钠、硫化钠或 硫化氢发生亲核取代反应生成硫醇或硫酚。二卤化物作烷化试剂时，可生成二元 硫醇但不易直接生成二元硫酚。卤代烃的反应活性与卤原子及取代基有关。一般 反应活性由大n 4 , 顺序为碘，溴、氯。卤代烃分子中存在羟基、烷氧基、氨基、 羰基等均无影响，但若有硝基存在时硝基常被还原成氨基。例： b r ( c h 2 ) t b r + 2 n a s h + h s ( c h 2 ) t s h n 咿c 弋 一s o c h z r o c h 2 p h - o c ( c h 3 ) 3 o c h 2 0 c h 3 ，一般说甲醚是最稳定的，通常用卤化氢的水溶液或乙酸溶液煮沸 脱甲基化。 本文尝试了用甲基作为保护基来制取 贵州大学2 0 0 7 届硕士学位论文 岫- o - 。h g n c i c o o 。一。岫。h 悯o 。一o h 。q o 4 【2 - ( 1 - 哌啶基) 乙氧基弦e 甲酸盐酸盐是制备另一个苯并噻吩类s e r m s 化 合物盐酸雷诺昔芬的中间体，考虑使用相同的中间体有利于节省成本，便于工业 化生产，还设计了通过酰胺的霍夫曼降级反应和重氮盐的水解制取4 【2 - ( 1 一哌啶 基) 乙氧基 苯酚的方法。 一0 o 州p 0 t o h 2 s 0 4 n a n 0 2 0 、p o b r 2 n a o h o h c in h h 小d 0 一- ”。q o 但是4 - 2 ( 1 - 哌啶基) 乙氧基】苯甲酰胺盐酸盐在进行霍夫曼降级反应时无 法反应。可能是由于苯环上有供电子基导致酸性减弱，从而不容易形成重排中间 体的缘故。 2 5 本文研究的意义 我国已逐步进入老龄化社会，与之相关的老龄人疾病的发生率大幅度增加， 其中骨质疏松是老龄人常见病，在我国约有7 0 0 0 万患者。由于骨质疏松，容易 造成骨折和引发其他疾病，严重危害着老龄人的健康，因此防治骨质疏松是提高 老龄人健康的一项重要内容。防治骨质琉松的重要途径之一是服用防治骨质疏松 药物。 贵州大学2 0 0 7 届硕士学位论文 阿左昔芬( a r z o x i f e n e ) 是第三代s e r m s 化合物，治疗乳腺癌的抗雌激素活性 高于雷洛昔芬、他莫昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬，间甲氧基苯硫酚和2 ( 4 甲氧 基苯基) - 6 - 甲氧基苯并噻吩是合成苯并噻吩类选择性雌激素受体调节剂( s e r m s ) 的重要中间体。问甲氧基苯硫酚还是一种重要的精细化工产品，被应用在染料、 医药中间体的原料及有机合成中间体，据估计，单用于防治骨质疏松新药合成所 需的间甲氧基苯硫酚年用量，五十年后将达到2 0 0 吨。因此本文的研究对开发 我国防治骨质疏松新药，减少我国骨质疏松患者，提高我国老龄人健康有着重要 的社会意义。 责州大学2 0 0 7 届顶士学位论文 三实验部分 3 1 试剂及仪器 主要仪器 有机合成标准磨口玻璃仪器2 套、电动搅拌器2 台、调压器2 台、冰浴锅1 只、 水浴锅1 只、升降台2 只、电炉2 只、真空泵1 台、天平1 台、b p 6 1 s 型电子天 平( s a r t o r i o u s b a s i c 公司) l 台、r e 5 2 a a 型旋转蒸发仪( 上海亚荣生化仪器厂) l 台、x - 4 型数字显微熔点测定仪( 温度计未校正) l 台、红外光谱测定采用日 本岛津公司i r p r e s t i g c 一2 1 型红外光谱仪( k b r 压片) 1 台、元素分析仪( 德国 e l c m c n t a rv 撕o i i i ) 1 台、日本电子j e o l - e c x 5 0 0 型5 0 0m h z 核磁共振仪 主要试剂 间硝基苯酚( 工业品，9 5 ) 、硫酸二甲酯( 分析纯) 、铁粉( 工业品) ，盐酸 ( 工业品) 、亚硝酸钠( 化学纯) 、黄原酸乙酯钠( 钾) 盐( 工业品) 、氢氧化铺 ( 工业品) 、双氧水( 化学纯) 、锌粉( 工业品) 3 2 问甲氧基苯胺的合成 间甲氧基苯胺又叫间氨基苯甲醚，是一种重要的药物及偶氮染料中间体，还 可用于高分子原料，铝合金缓蚀剂、重金属离子络合分析试剂、感光材料的还原 剂等。它的物化数据如下，分子式：c 7 h 9 n o ，分子量：1 2 3 2 ，比重：1 1 0 1 ，熔 点：1 1 ，沸点：2 5 0 2 5 1 ，闪点： l l o ，折光率：1 5 8 7 0 ，溶解性： 溶于乙醇、乙醚、苯和盐酸，微溶于水。外观：浅红色或淡黄色油状液体 3 2 1 合成原理 问甲氧基苯胺可由如下反应制备： ( 1 ) 甲氧基化： a o h 一( c h 3 ) 2 s h 0 4 奴q c h a ( 2 ) 还原： 贵卅大学2 0 0 7 届硕士学位论文 3 2 2 实验操作 向配有机械搅拌器、温度计、滴液漏斗的5 0 0 m l - - i ：1 瓶中，加入问硝基苯 酚2 7 8 9 ( o 2 m 0 1 ) 和4 0 m l5 m o f l 的n a o h 溶液( 0 2 t 0 0 1 ) ，冷却降温至5 c ， 然后搅拌下逐滴加入硫酸二甲酯2 6 5 9 ( o 2 m 0 1 ) ，加料毕，升温到4 0 c ，反应 6 小时，物料变为黑黄色固液混合物。反应毕，冷却，分出油层，用无水氯化钙 干燥，减压蒸馏得无色液体，冷却后有大量无色针状晶体析出，得间硝基苯甲醚 1 3 6 9 ，收率4 5 。 向5 0 0 毫升的反应瓶中加水1 5 0 毫升、硫化钠7 2 5 克、硫磺1 9 5 克后，搅 拌升温到8 0 c ，反应2 小时。降温到7 5 9 c 滴加间硝基苯甲醚的苯溶液( 1 0 0 毫升 苯+ 6 2 克问硝基苯甲醚) ，滴加完毕后于9 0 c 下反应l 小时，蒸去苯，加水5 0 毫 升，把温度降到5 0 c 静置2 小时有机层回收苯，精馏得间甲氧基苯胺4 6 - 2 克， 收率9 2 。 3 3 间甲氧基苯硫酚的合成 间甲氧基苯硫酚是一种重要的医药中问体，c a 登记号：1 5 5 7 0 1 2 4 ，e c 登 记号：2 3 9 6 1 7 - 7 ，结构式：，分子式：c 7 h 8 0 s ，分子量：1 4 0 2 1 ，沸点：2 2 5 c 2 2 7 ，比重1 1 3 6 ，闪点：9 6 3 3 1 合成原理 ( 1 ) 重氮化： ( 2 ) 脂化： n a n 0 2 h c i n h 2 n 2 + c i + n a c l + i t 2 0 & 贵州大学2 0 0 7 届硕士学位论文 q c h 3 a 氐t x - n 2 + o ( 3 ) 水解： s c h 3 c h 2 0 c s n a ( 4 ) 萃取： 用甲苯萃取两次 ( 5 ) 酸化： a d 制舢一 o c h , i o c h 3 a 刚。墨氙。h ( 6 ) 蒸馏： 真空蒸馏。 + n a c l 3 3 2 实验部分 向5 0 0 毫升的三口瓶中加入间氨基苯甲醚5 0 克，水1 6 0 毫升，浓盐酸1 0 8 毫升，冰盐水控温0 左右，半小时内滴加含3 0 克亚硝酸钠的6 0 毫升饱和水溶 液，保温待用。 向1 8 0 毫升水中加入1 0 0 克黄原酸钾，升温5 5 ，于7 0 分钟内滴加上述重 氮液，保温反应1 5 小时，静沉，分层，水洗，得酯1 0 0 克。向5 0 0 毫升的- - - - t a 瓶中加入1 2 0 毫升3 0 的碱液，1 6 5 毫升水及1 0 0 克上述的酯，于8 3 8 5 。c 反应 5 小时，降温，用2 0 毫升2 的甲苯萃取，下层用1 0 0 毫升3 6 的盐酸酸化，分 层，锝酚4 6 克( 收率2 2 ) 。 贵州大学2 0 0 7 届硕士学位论文 3 4 2 - 件甲氧基苯基) - 每甲氧基苯并噻吩的合成 3 4 1 合成原理 本文在国内外文献资料的基础上，对( 2 件甲氧基苯基) - 6 甲氧基苯并噻吩 的合成工艺进行实验室研究。 1 ) 溴化 渊3 r 竺洲3 0 卧 2 ) 烃基化 渊3 一呲p s h 竺乞。p o 3 ) 环合重排 c h p 3 4 2 实验部分 o c h 3 s 0 3 h o o c h a o c h 3 试剂：溴、甲醇、乙腈、氢氧化钾、甲苯、甲磺酸、乙酸乙酯均为分析纯试 剂；3 - 甲氧基苯硫酚、对甲氧基苯乙酮为化学纯试剂。 1 禾甲氧基a 溴代苯乙酮的制备 在装有搅拌器的2 5 0 m l 三口烧瓶中，加入对甲氧基苯乙酮1 5g 、甲醇7 0 m l 及数滴浓盐酸，在剧烈搅拌下，滴加含溴1 6g 的冷甲醇3 0m l 溶液，冰水浴冷 却，控制滴加速度，约3 h 滴加完毕，随着反应进行，后期反应瓶中有白色结晶 析出，室温下搅拌l h ，然后在冰水浴中，继续搅拌2 h ，过滤，滤饼用甲醇洗涤， 贵卅大学2 0 0 7 届硕士学位论文 抽干，真空干燥，得到白色针状结晶，收率可达9 0 2 ，m p7 0 7 2 c ( 文献值 为6 9 7 1 ) 。 2 4 甲氧基川- 【( 3 甲氧基苯基) 硫代】苯乙酮的制备 在2 5 0 r a l - - 1 ：3 烧瓶中，加入7 0 m l 乙腈和4 4 9 氢氧化钾，加入1 4 o g ( o 1 m o i ) 3 - 甲氧基苯硫酚，搅拌溶解，冷却下分批加入2 3 o g ( o 1 m 0 1 ) 4 - 甲氧基吨溴代 苯乙酮，常温搅拌3 0 m i n 后，回流反应3 h ，在反应混合物中加入2 0 0 m l 水搅拌 5 h 后，抽滤，用乙腈洗涤，真空干燥得到2 4 1g 白色圆体，收率为8 3 8 ， m p ：5 2 5 3 。( 文献值为5 1 5 3 ) 3 2 - ( 4 甲氧基苯基) 6 甲氧基苯并噻吩的制备 在2 5 0 m l 三颈瓶中加入甲苯1 0 0 m l 和甲磺酸( 1 0 6 9 ，0 1 lm 0 1 ) ，回流 搅拌2 h ，共沸除水。冷至8 5 。c ，投入2 8 89 4 - 甲氧基一a - ( 3 甲氧基苯基) 硫代】苯 乙酮，保温搅拌反应3 h 。反应混合物冷却至室温，减压蒸除溶剂，剩余物加入 6 0 r a l 乙酸乙酯，用水洗涤有机相3 次，有机相用无水硫酸镁干燥，蒸除部分溶 剂，r 有白色沉淀析出，抽滤，干燥，得粗品2 5 2 9 。租品用乙酸乙酯重结晶，活 性炭脱色，抽滤，干燥，得到白色粉末状化合物1 8 7 9 ，收率7 0 2 ，n a p ：1 9 3 1 9 5 。( 文献值为1 9 3 1 9 4 c ) 3 54 - f 2 - ( 1 一哌啶基) 乙氧基l 苯酚的制备 3 5 1 合成原理 几 l h + s 0 0 2 1 矿 o a 下h o - o c h 3 c n 一心。咧 里! 坚型璺! ； o 一呱。 1 o3 。由此可知在实验浓度 习叫j ；i 0 工 ll；：。，一 贵= f l i 大学2 0 0 7 届硕士学位论文 范围内，线性关系良好。 3 、精密度与回收率的测定 称取2 5 0 0 m g2 - ( 4 甲氧基苯基) - 6 - 甲氧基苯并噻吩标样于烧杯中，用流 动相溶解，然后转移到2 5 0 m l 容量瓶中，用流动相稀释至刻度，在所选色谱条 件下，定量测定2 降甲氧基苯基) 一6 甲氧基苯并噻吩，其相对偏差r s d 为0 3 ， 结果见表 表4 6 测定2 ( 4 甲氧基苯基) 6 - 甲氧基苯并噻吩的精密度 精确称取5 份已测含量2 - ( 4 - q j 氧基苯基) 6 - 甲氧基苯并噻吩样品2 0 0 0 m g 各 置于2 5 0 m l 容量瓶中，分别加入精确称量的2 ( 4 一甲氧基苯基) 一6 - 甲氧基苯并噻 吩标准样品3 0 0 ，5 0 0 ，7 0 0 ，9 0 0 ，1 1 0 0 m g ，用流动相溶解后稀释至刻度，分 别进样5 0 “l ，记录色谱图。测定2 ( 4 甲氧基苯基) 6 甲氧基苯并噻吩平均回收 率0 铲5 ) 为1 0 0 7 ，回收率测定的r s d 为0 6 。 4 、样品测定 取2 ( 4 甲氧