消化系统药物.ppt

消化系统药物,DigestiveSystemAgents,2,教材内容,第一节抗溃疡药一、H2受体拮抗剂二、质子泵抑制剂第二节止吐药第三节促动力药(自学)第四节肝胆疾病辅助治疗药物(自学)一、肝病辅助治疗药二、胆病辅助治疗药,第一节抗溃疡药,Anti-ulcerAgents,4,各期胃溃疡的形态特征,皮肤或粘膜坏死脱落后形成的组织缺损,5,特殊类型的胃溃疡,6,临床对抗溃疡药物的要求,1、缓解症状（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）2、治愈率高（现已达90%）3、防止复发和并发症4、免除药物的副反应5、价廉易得,7,粘膜、粘液局部粘膜的血流十二指肠的反溃抑制,防御因子,盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌粘膜的损伤,胃溃疡的成因图,攻击因子,8,各类抗胃溃疡药物,一抗酸药,9,各类抗胃溃疡药物,二抑制胃酸分泌药抗胆碱能药物H2受体拮抗剂抗胃泌素药质子泵抑制剂,10,胃酸分泌示意,11,各类抗胃溃疡药物,三粘膜保护药枸椽酸铋钾硫糖铝,12,各类抗胃溃疡药物,四抗微生物药物长期以来，医学界认为：胃内几乎是无菌的1982年发现幽门寄生的螺杆菌找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因根除该菌可治疗消化性溃疡,13,电镜下杆状幽门螺杆菌,14,电镜下球型幽门螺杆菌,15,扫描电镜显示胃粘膜表面的幽门螺杆菌,16,抗微生物药物,17,2005诺奖-马歇尔和沃伦,18,幽门螺杆菌感染导致的疾病,由于巴里马歇尔和罗宾沃伦1982年的发现，使得原本慢性的、经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生素和一些其他药物短期就可治愈的疾病。“在1982年马歇尔和沃伦发现这种细菌之前，生活压力和生活方式被认为是胃溃疡的主要引发原因。”“现在已经得到普遍证明，超过90%的十二指肠溃疡和超过80%的胃溃疡都是由幽门螺杆菌引起的。”,19,抗溃疡药物的分类,抑制攻击因子的药物抗酸药抑制胃酸分泌药抗微生物药物加强保护因子的药物粘膜保护药,一、H2受体拮抗剂,H2-ReceptorAntagonist,21,主要学习内容,西咪替丁雷尼替丁,22,西咪替丁Cimetidine,甲氰咪呱泰胃美Tagament,23,结构和命名,N-甲基-N”-2-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基硫代-乙基-N-氰基胍N-Cyano-N-methyl-N-2-（5-methyl-1H-imidazol-4-yl）-methylthio-ethylguanidine,24,发现,组胺的作用在20世纪40年代，发现涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节,25,抗组胺药物,有效地减弱组胺的许多反应抗过敏疾病(现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用,26,H1和H2受体,人们猜想：存在组胺受体的两个亚型H2受体可能在胃壁细胞存在与胃酸分泌有关,27,开始研究H2受体拮抗剂,1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始H2受体拮抗剂的研究工作要得到抑制胃酸分泌的药物抗胃溃疡,28,组胺的结构改造,从组胺的结构改造出发因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用,29,假想的H2受体拮抗剂,30,发现微弱作用的拮抗剂,四年研究200多个组胺衍生物发现N胍基组胺有抗H2受体作用证实了设想,31,第一个H2受体拮抗剂,侧链增长为四碳原子链端换为碱性较弱的甲基硫脲拮抗作用较N胍基组胺强100倍，且选择性好口服无效,32,动态构效分析方法,33,咪丁硫脲的构效分析,组胺1，4互变异构体（近80%）阳离子只占少部分（约3%）咪丁硫脲阳离子(分子数为40%)1，4互变异构体最少,两者占优势的质点各不相同,34,研究方向,假设：如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强1，4互变异构体为组胺的优势质点明确研究方向通过基的变化，增加1，4互变异构体的量,35,得到甲硫咪脲,侧链次甲基换成硫原子形成吸电子的含硫四原子链环的5位接上的甲基使环上电子云密度增加,36,甲硫咪脲证实了设想,生理pH下，甲硫咪脲的1，4异构体占优势体外试验：拮抗活性比Burimamide强8-9倍体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强5倍活性和安全性都达到临床试验的要求,37,甲硫咪脲被枪毙,在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症试验被迫终止,38,得到西咪替丁,用电子等排体胍的取代物替换硫脲基在胍的亚氨基氮上引入氰基减少碱性西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求,39,西咪替丁上市,第一个H2受体拮抗剂药物1976年在英国率先上市,40,西咪替丁的发现历程,41,西咪替丁在治疗上的成功,改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命,42,西咪替丁在商业上的成功,上市时20美元100粒药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物,43,合理药物设计,RationalDrugDesign在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设计药物的化学结构,44,理化性质,1，碱性2，水解性3，鉴别,45,碱性,pKa1(HB+)6.8在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解饱和水溶液呈弱碱性反应用高氯酸的非水滴定来测含量,46,水解产物,氨甲酰胍,胍,47,鉴别反应,胍基的鉴别:(硫酸铜氨水),48,鉴别反应,含硫化合物的鉴别：醋酸铅试纸,49,体内代谢,口服吸收良好生物利用度为静脉注射量的70%药物的大部分以原形随尿排出12小时排除40-50%,50,临床作用,治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效中断用药后复发率高，需维持治疗可用于增强免疫功能,51,副作用,与雌激素受体有亲和作用长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用停药后可消失,52,与其它药物的相互作用,可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性延缓某些药物的消除如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等,53,雷尼替丁Ranitidine,第二个上市H2受体拮抗剂,54,结构和命名,N-甲基-N-2-5-（二甲氨甲基）-2-呋喃基甲基硫代乙基-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐,55,顺反异构体,56,雷尼替丁的发现,Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究开发公司的me-tooH2受体拮抗剂药物开始时研究四唑衍生物，未能成功,57,雷尼替丁的发现,选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的碱性终于得到了成功,58,侧链与咪丁硫脲相同,雷尼替丁的发现,为什么用呋喃环作母体？估计与主研人员的个人经验有关博士工作为呋喃衍生物的研究,59,作用,用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效,60,雷尼替丁的副作用,较西咪替丁小无抗雄性激素的副作用与其它药物的相互作用也较小,61,其它H2受体拮抗剂,62,H2受体拮抗剂的构效关系,63,罗沙替丁,二、质子泵抑制剂,ProtonPumpInhibitor,65,胃酸分泌原理示意,66,质子泵抑制剂的作用特点,1、作用面广2、作用最强3、作用专一，选择性高，副作用较小,67,奥美拉唑的发现,早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中,68,结构和命名,(R,S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基氧硫基)苯并咪唑,69,奥美拉唑的结构特点,苯并咪唑环,吡啶环,联结的亚磺酰基,70,亚砜化合物的光学活性,硫上两个烃基不同时，硫有手性亚砜具光学活性,71,奥美拉唑的光学活性,左旋体有活性，药用外消旋体,埃索美拉唑于2000年上市,72,奥美拉唑的理化性质,弱酸弱碱性水溶液中不稳定对强酸不稳定应低温避光保存,弱酸性,弱碱性,73,制剂,一般作成肠溶胶囊奥美拉唑遇酸不稳定,74,作用机制,次磺酰胺的前药(prodrug),75,作用机制,药物与质子泵以共价键结合,76,临床作用,治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等较西咪替丁强5-8倍对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效对卓、艾二氏综合症患者有效,77,特点,比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位,78,其它质子泵抑制剂,吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。,兰索拉唑,潘妥拉唑,79,质子泵抑制剂的缺陷,不宜长期连续使用长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制导致高胃泌素血症可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌希望得到可逆的质子泵抑制剂非共价件键的结合,80,类癌的图片,81,研究中的可逆的质子泵抑制剂,82,主要学习内容,重点药物西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑H2受体拮抗剂质子泵抑制剂合理药物设计抗溃疡药物的类别,第二节止吐药,Antiemtic,84,呕吐,人体的本能将食入胃内的有害物质排除，保护人体频繁、剧烈的呕吐妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍发生食管贲门粘膜裂伤等并发症,85,呕吐的对症治疗,某些疾病引起恶心呕吐，必需进行对症治疗妊娠癌症病人的放射治疗癌症病人的药物治疗,86,呕吐反射环,多种神经递质影响,87,止吐药分类,以拮抗的受体分抗组胺受体止吐药抗乙酰胆碱受体止吐药治疗运动性的恶心，呕吐抗多巴胺受体止吐药5-HT3受体拮抗剂,88,5-HT3受体拮抗剂,影响呕吐反射弧的5-HT3，主要分布在肠道特别适用于对抗癌症病人因化学治疗或放射治疗引起的呕吐反射,89,其它止吐药,组胺受体，乙酰胆碱受体，多巴胺受体在体内的分布广泛生理作用较复杂许多这些受体的药物兼有其它用途氢溴东莨菪碱、氯丙嗪已学习甲氧普胺、多潘立酮在促动力药中介绍,90,主要学习内容,昂丹司琼,91,昂丹司琼,Ondansetron奥丹西隆枢复宁Zofran,92,结构和化学名,（消旋）1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基-4H-咔唑-4-酮（dl）-1，2，3，9-tetrahydro-9-methyl-3-（2-methyl-1H-imidazol-1-yl）methyl-4H-carbazol-4-one,1,3,4,5,8,9,咔唑,93,光学活性,咔唑环上的3位碳具有手性（R）体的活性较大使用外消旋体现光学活性的（R）体正在作为新药申报,*,94,应用,对抗呕吐癌症化学治疗和放射治疗引起的手术后的现已在世界各国得到广泛应用,95,发现,在近代生理生化研究基础上得到的一类优秀止吐药中的代表九十年代初上市具有高强度，高选择性的5-HT3受体拮抗剂,96,5-HT3受体,5-羟基色胺（5-HT）具有多种生理功能神经递质自身活性物质3个亚型选择性激动剂和拮抗剂的不同受体-配基亲和力受体的化学结构（受体蛋白的氨基酸序列）细胞内转导机制,97,早年的研究,七十年代初，无意发现高剂量的甲氧氯普胺Metoclopramine可对抗顺铂引起的动物犬，雪貂的呕吐Metoclopramine是多巴胺D2受体的拮抗剂镇吐作用与拮抗多巴胺D2受体无关揭示了抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制,98,开发拮抗5-HT3受体的止吐药,各制药公司竟相研究开发以争夺巨大的抗癌治疗中辅助使用的止吐药市场,99,先导化合物,以5-HT，和Metoclopramine为先导吲哚环结构苯甲酰胺类,100,苯甲酰胺类化合物,改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基,在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于Metoclopramine,101,咔唑酮的母核,吲哚并环己酮选择咔唑酮曼尼希碱为先导六十年代末发表抗精神病作用的研究的初步工作成熟的合成方法,102,TIMELINE,在八十年代发现抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用咔唑酮曼尼希碱的新化合物Ondansetron，被致力于作为止吐药的开发研究研究有较好的拮抗5-HT3受体作用1987年发表药理研究1988年即进入临床1990年率先在法国、英国上市,103,合成,104,吸收与代谢,静注或口服口服的生物利用度为60%。吸收迅速，分布广泛，半衰期为3.5小时。90%以上在肝内代谢代谢物为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物少量羟基化和去甲基代谢物,105,作用特点,强效5-HT3受体拮抗剂止吐剂量为Metoclopramine有效剂量的1%高选择性对5-HT1、5-HT2、肾上腺素1,2、1、胆碱、GABA、组胺H1、H2、神经激肽等受体都无拮抗作用无