（有机化学专业论文）含噁唑啉环的苯并咪唑卡宾配体的设计合成与应用研究.pdf

l 箩 学位论文独创性声明 本人承诺：所呈交的学位论文是本人在导师指导下所取得的研究成果。论文中除特别 加以标注和致谢的地方外，不包含他人和其他机构已经撰写或发表过的研究成果，其他同 志的研究成果对本人的启示和所提供的帮助，均已在论文中做了明确的声明并表示谢意。 学位论文作者签名： 学位论文版权的使用授权书 本学位论文作者完全了解辽宁师范大学有关保留、使用学位论文的规定，及学校有权 保留并向国家有关部门或机构送交复印件或磁盘，允许论文被查阅和借阅。本文授权辽宁 师范大学，可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库并进行检索，可以采用影印、 缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文，并且本人电子文档的内容和纸质论文的内容 相一致。 保密的学位论文在解密后使用本授权书。 学位论文作者签名： 牵 l 指导教师签名：一幽丝： 签名e l 期：删1 年6 月岁日 r 摘要 本文以手性氨基酸为原料，设计合成了一类新型嗯唑啉配体，主要内容包括： 第一章文献综述 本文在综述了手性在生产生活中的重要作用以及获得手性化合物方法的前提下， 以嗯唑啉配体为主线，综述了具有n ，n 、n ，o 、n ，s 、n ，p 等单嗯唑啉配体和双嚼唑啉 配体在不对称催化领域的最新进展，以及所面临的挑战。既介绍了具有噫唑啉环的配 体在不对称催化研究的最新成果，也包括了科学家们在该领域取得的出色成绩。 第二章配体的合成设计 本论文设计了6 个新配体，研究了在较温和的条件合成配体的方法，成功优化了 合成条件，对所有化合物分别采用包括1 hn m r 、1 3 cn m r 、c o s y 、d e p t1 3 5 、h m b c 和h m q c 等多种方法进行了结构表征，简捷高效地完成了目标配体的合成。在合成中 分别经过氨基酸还原、氨基的氯乙酰基保护、与苯并咪唑偶联和嗯唑啉构筑等4 步反应 成功实现了重要中间体5 的合成，其中有2 步取得了定量的收率，首次确定了重要中间 的体5 的绝对构型，为最终合成目标配体奠定了基础。最后以乙腈为溶剂、利用不同的 溴代芳烃以及在不同的温度条件下较高产率地合成了6 个新型目标配体，最高收率为 8 7 7 。在新型配体的合成研究中，共计合成了2 7 个化合物，其中新化合物7 个，合成 得到的催化产物为6 个。自行设计并合成的6 个配体，其中具有单嗯唑啉环的5 个，具 有双嗯唑啉环的1 个，其中双嗯唑啉环的配体结构具有一个c 2 轴。具有该类结构的配 体是当今氮杂卡宾配体的研究热点。 第三章催化反应 在应用所设计的配体进行的催化反应研究中，选取配体分别研究了烯丙基烷基化、 傅克烷基化和迈克尔加成等三种反应。针对每种反应中分别筛选了最优配体和最优条 件。其中在以1 ，3 二苯基2 烯丙基醋酸酯作为底物的a a a 反应中，配体a 使得反应 具有7 3 5 的最优收率；在以吲哚和甲酸乙酯为底物的傅一克烷基化反应中配体f 使得反 应既有9 1 的最优收率；以环己烯酮为底物的迈克尔加成反应配体能够催化反应发生。 实验工作得到了较好的催化效果，说明合成的配体具有较好的催化活性和适用范围，研 究工作为后续进一步的深入研究打下了坚实的基础，提供了重要的实验参考。 关键词：手性合成；嗯唑啉配体；催化反应 s t u d yo ft h ed e s i g n ，s y n t h e s i sa n da p p l i c a t i o no f b e n z i m i d a z o l ec a r b e n e l i g a n d sc o n t a i n i n go x a z o l i n er i n g a b s tr a c t i nt h i sp a l ) e r ，an e wc l a s so fo x a z o l i n e1 i g a n d sh a v eb e e nd e s i g n e da n ds y n t h e s i z e da n d t h ec h i r a la l n i n oa c i d sw e r e u s e da ss t a r t i n gm a t e r i a l s t h em a i nc o n t e n t si n c l u d e ： c h a p t e r i ：l i t e r a t u r er e v i e w f i r s t , e h i r a lc o m p a n d sw h i c hp l a ya ni m p o r t a n tr o l eo f t h ep r o d u c t i o na n dl i f ew e r e r e v i e w e di nt h i sp a p e r t h el a t e s tp r o g r e s s ，r e s e a r c hr e s u l t sa n do u t s t a n d i n ga c h i e v e m e n t si n t h ef i e l di na s y m m e t r i cc a t a l y s i so ft h eo x a z o l i n el i g a n d sw h i c hi n c l u d e dn 。n ，n ，o ，n ，s ，n ， po x a z o l i n el i g a n d ss u c ha ss i n g l e a n dd o u b l e o x a z o l i n el i g a n d sw e r ea l s or e v i e w e d c h a p t e ri il i g a n dd e s i g na n ds y n t h e s i s s i xe x c e l l e n tl i g a n d sw e r ed e s i g n e da n dt h es y n t h e t i cm e t h o d su n d e rm o r em o d e r a t e c o n d i t i o n sw e r es t u d i e di nt h i sp a p e r t h eo p t i m a ls y n t h e t i cc o n d i t i o n sw e r eg a i n e d t h e c h a r a c t e r i z a t i o no fa l lt h ec o m p o u n d sw a ss u c c e s s f u l l vp e r f o r m e du s i n gav a r i e t yo f c h a r a c t e r i z a t i o nm e t h o d s ，i n c l u d i n g1 hn 佩 cn m 哏，c o s y ，d e p t13 5 ，h m b ca n d h m o c ，e r e a sar e s u l t ，t h et a r g e tl i g a n d sw e r es u c c e s s f u l l ya f f o r d e dt h r o u g hs i m p l ea n d e f f i c i e n ts y n t h e t i cr o u t e i nt h es y n t h e s i s ，t h er e d u c t i o no fa m i n oa c i d s ，t h ep r o t e c t i o no f a m i n og r o u pu s i n ga c e t y lc h l o r i d ew h i c hr e a c t e dw i t hb e n z i m i d a z o l ea n dt h ec r o s s c o u p l i n g w i t ho x a z o l i n ew e r ep u t f o r w o r d t h ek e yi n t e r m e d i a t e5w a ss u c c e s s f u l l ya c h i e y e d , i nw h i c h t h eq u a n t i t a t i v ey i e l dw e r eg a i n e di nt w oo ft h ea b o v es t e p s i ti st h ef i r s tt i m et oi d e n t i f yt h e a b s o l u t es t r u c t u r eo ft h ei m p o r t a n di n t e r m e d i a t e s5 f i n a l l y ，s i xn e wt a r g e tl i g a n d sw e r e o b t a i n e di nh i g hy i e l di nt h es o l v e mo fa c e t o n i t r i l ea n dt h ed i f f e r e n ta r y lb r o m i d e sw e r e u s e d i nd i f f e r e n tt e m p e r a t u r ec o n d i t i o n s t h eh i g h e s ty i e l dr e a c h e d8 7 7 i nt h es y n t h e s i so ft h e n e wl i g a n d s 2 7c o m p o u n d sw e r es u c c e s s f u l l ys y n t h e s i z e d , o fw h i c h7c o m p o u n d sw e r ef i r s t s y n t h e s i z e da n ds i xc a t a l y t i cp r o d u c t sw e r ea l s oa f f o r d e d i nt h es i xl i g a n d s t h e r ea r ef i v e c o m p o u n d sw i t has i n g l eo x a z o l i n er i n ga n do n ec o m p o u n dw i t had o u b l e o x a z o l i n er i n g t h e l i g a n dw i t ht w o o x a z o l i n er i n gh a sac 2a x i sw h i c hw a st h eh o t s p o ti nc a t a l y t i cf i e l d c h a p t e ri i ic a t a l y t i cr e a c t i o n s i nt h ea p p l i c a t i o no ft h ed e s i g n e dl i g a n d sf o rt h ec a t a l y t i cr e a c t i o n t h el i g a n d sw e r eu s e d i na l l y l i ca l k y l a t i o nr e a c t i o n , f r i e d e l c r a f t sa l k y l a t i o nr e a c t o na n dm i c h a e la d d i t i o nr e a c t i o n i nt h ea a ar e a c t i o n ，w h e n1 。3 - d i p h e n y l 2 a h y la c e t a t ew e r et h es u b s t r a t e ，l i g a n dah a dt h e o p t i m a ly i e l do f7 3 5 i nt h ef r i e d e l c r o f t sa l k y l a t i o nr e a c t o n , w h e ni n d o l ea n d ， e t h t y l 2 o x o a c e t a t ew e r et h eb u b s t r a t e ，l i g a n dfh a dt h eo p t i m a ly i e l do f91 ，i n 也e m i c h a e la d d i t i o nr e a c t i o n , l i g a n d sc a nr e a c t e dt h er e a c t i o n k e yw o r d s ：c h i r a ls y n t h e s i s ；o x a z o l i n el i g a n d ；c a t a l y t i cr e a c t i o n 目录 摘要i i i a b s t r a c t i 、， 目录v 引言l l 文献综述2 1 1 不对称合成的意义2 1 1 1 天然药物和立体异构与活性2 1 1 2 其他精细化学品光学异构体的生物活性差异3 1 1 3 其他方面的立体化学4 1 2 手性化合物的获得方法4 1 2 1 直接从天然来源获得4 1 2 2 有天然手性化合物经化学改造合成5 1 2 3 外消旋混合物直接结晶拆分5 1 2 4 外消旋体的化学拆分6 1 2 5 外消旋体的包络拆分7 1 2 6 外消旋体的生物拆分7 1 2 7 外消旋体的色谱分离7 1 3 手性配体及其不对称催化反应7 1 3 1 单嗯唑啉手性配体8 1 3 1 1 单嗯唑啉n ，卜配体8 1 3 1 2 单嗯唑啉n ，0 一配体，1 2 1 3 1 3 单嗯唑啉n s 一配体1 8 1 3 1 4 单嗯唑啉n ，p 一配体2 0 1 3 1 5 其他单嗯唑啉配体2 4 1 3 2 双嗯唑啉手性配体2 8 1 3 3 其他手性嗯唑啉配体3 2 参考文献3 3 2 配体的合成设计3 8 2 1 实验药品和仪器。3 8 2 2 配体合成的研究3 9 2 2 重要中间体的合成4 6 一v 一 2 3 重要中间体的谱图详细解析4 8 - 参考文献4 9 3 催化反应的探索研究5 1 3 1 催化反应用底物的合成5 1 3 1 1 底物l ，3 一二苯基- 2 - 烯丙基醋酸酯的合成5 1 3 1 2 底物n _ 甲基吲哚1 5 的合成5 2 3 1 3 底物乙酸肉桂酯1 6 的合成5 2 3 1 4n _ 苯基一4 一甲基苯磺酰胺5 3 3 2 催化反应的探索5 3 3 2 1a 从反应不对称烯丙基烷基化反应5 3 3 2 2 傅克烷基化反应5 5 3 2 3 迈克尔加成反应5 6 3 2 4 其它类型催化反应的尝试：5 7 参考文献5 9 4 谱图解析6 1 附录重要化合物谱图6 6 致谢7 9 辽宁师范大学硕士学位论文 引言 手性在我们的生活中是息息相关的，而且越来越被人们所认识。人体由手性物质 组成，化合物由手性物质支配产生不同的化学光学活性，在物理性质上也千差万别。如 它们会散发出不同的味道和气味，更重要的是这些异构体生理活性也迥然同。可以说， 当今生物、化学、医药、材料等领域上的任何重要发现和突破，都离不开手性立体化学 的影响。那么在一定意义上说，得到具有单一手性活性的化合物是当今科研工作者的重 要奋斗目标。 一般的手性拆分方法都要经过较复杂的拆分过程才能得到单一的手性化合物，并且 要消耗掉相当量的拆分试剂。但是，不对称催化合成仅仅利用少量的催化剂就能够得到 大量的单一手性的化合物，而且污染小，方法迅速有效。现在新兴的绿色化学，其合成 出的催化剂不仅仅用量少，而且能够将催化剂回收，更加的顺应了社会发展的需要。其 生产价值更是不可估量。 手性配体的设计合成成为了不对称催化中永恒的主题。尽管，科研工作者合成出来 的手性配体成千上万，但是没有一种手性配体是万能。所以，合成具有高效、专一、通 用的催化剂和配体一直是科研工作者们所追求的。 近年来有机小分子金属催化剂走进人们的视线，其较高的催化活性和良好的对应选 择性得到了众多科研工作者的青睐。本课题正是顺应了社会发展的需要以及当今科研工 作的热门设计的。同样怀有能够得到更高效更专一更普遍的宗旨展开实验工作。 含嗯唑啉环的苯并咪唑卡宾配体的设计合成与应用研究 1文献综述 1 1 不对称合成的意义 在三维空间上了解分子的结构与性能，已成为化学、材料和生命科学家们研究的课 题。立体化学早在1 9 世纪化学家们就开始进行深入的研究。手性在我们的生活中是息 息相关的，而且越来越被人们所认识。人体由手性物质组成，化合物由手性物质支配产 生不同的化学光学活性，在物理性质上也千差万别。如它们会散发出不同的味道和气味， 更重要的是这些异构体生理活性也迥然同。可以说，当今生物、化学、医药、材料等领 域上的任何重要发现和突破，都离不开手性立体化学的影响。【l 2 】 1 1 1 天然药物和立体异构与活性 在天然药物化学中，有许多具有重要应用价值的天然有机化合物的光学异构体之间 是不同的。如果光学活性不相同，有的会大大降低药物的生物活性，有的会失去药物的 作用，有的甚至会产生对人体有害的毒性。上个世界五十年代欧洲发生的“反应停”事件 给我们相当大代价的教训。绝对不能忽视化合物光学活性给化合物本身药理作用带来的 改变和影响。河豚毒素是一种从河豚肝脏中分离出来的毒性物质，在神经生理研究中具 有重要的意义，其毒性与c 9 的立体构型相关：c 9 为s 构型( 天然分离出来的) 是极 毒的，但是为r - 构型时毒性就非常的小。【3 4 】 河豚毒索 紫杉醇 图1 - 1 河豚素和紫杉醇的结构 紫杉醇是从紫杉树皮中分离出来的一种具有抗癌活性的化合物，尤其对卵巢癌、乳 腺癌有显著地疗效，是三大天然抗癌物质之一5 6 】。分子中共有1 1 个手性碳，改变任何 一个手性碳的手性，都会降低此化合物的抗癌活性，有的甚至会失去活性。 在合成药物中，许多的研究结果表明，含有手性的药物分子，其药效与分子的立体 构型有密切的联系。往往一种立体异构体具有良好的药效，而它的对映异构体药效就很 小，甚至会失去药效和具有相反的药效。萘普生和布洛芬都是洳芳基丙酸类非甾体消炎 镇痛药，虽然它们的对应异构体都有药效，但是s 异构体的药效都比r - 异构体的强， 体内试验也表明s 一萘普生比r - 萘普生强3 5 倍，s 布洛芬比r - 布洛芬强2 8 倍r 7 引。 o o i = ( hv ：一o h n i 太 散 阳 辽宁师范大学硕士学位论文 _ c h 3 岫囝旷一 c _ h s ( s ) 萘普生( s 卜布洛芬 图1 - 2s 一萘普生和r 一萘普生结构 依托唑啉是一种利尿剂，它在体内代谢生成奥唑啉酮而起作用，但是只有( 一) 依托 唑啉的代谢产物才有利尿的作用，依托唑啉是一种标砖的前药。它的异构体( + ) 依托唑 啉没有利尿作用，反而会抑制有效地异构体的药物作用。 呲烀 h 3 c 7 ：迁 n w j h 3 c 7 - 丫s h 少 - c o o h 依托唑啉 奥唑啉酮 图1 - 3 依托唑啉的代谢产物 h h 。n o h m e 牡丁胺 图1 - 4 杜丁胺 杜丁胺，是一种兴奋剂，它的( ) 异构体具有弱的p 兴奋作用和强的洳兴奋作用；( + ) 异构体则具有强p 兴奋作用和弱的仅- 拮抗作用。外消旋体具有强的p 一兴奋作用弱的伽 兴奋作用，所以使用它的外消旋体具有增强心脏的收缩力的功能，不会引起心率的增加 【9 】，避免了大多数肾上腺功能药物的副作用。 从上面的例子我们可以得出结论，含有手性结构的药物分子，其外消旋体与两个分 别得对映体在药效、毒副作用、代谢物和性质等方面都表现出很大的差别。在科学中， 一定要重视手性在药物中的作用，避免对应异构体的影响，尤其是那些产生毒副作用的 异构体。深入的展开对立体化学要就在药物研究中是重要而且是必不可少的。 1 1 2 其他精细化学品光学异构体的生物活性差异 精细化学品的设计面非常的广泛，用途多种多样，分子的结构差异也很大。例如杀 虫剂、刹菌剂、昆虫性信息素、植物生长调节剂、食品添加剂、香料等，其分子的光学 异构体显示不同的生物活性的报道也不少，一下简要介绍。 多效唑的分子中含有两个手性中心c 2 和c 一3 ，其中( 2 r3 r ) 异构体有强大的杀菌 活性和弱的植物生长调节活性，因此用作杀菌剂；( 2 s ，3 s ) 一异构体具有强的植物生长调 节作用和弱的杀菌作用，因此作为植物生长调节剂。p o l y g o d i a l ，其旋光( 一) 的异构体是 一种昆虫拒食剂，能够使五种昆虫拒绝进食，而它的对映体完全没有这种生理活性。 含嚼蜥的苯并咪唑卡宾配体的设计合成与应用研究 o 多效唑p o l y g o d l a l 图卜5 多效唑和p o l y g o d i a l 的结构 1 1 3 其他方面的立体化学 人类的新陈代谢过程是由一系列互相衔接的化学反应组成的，其中的每一步反应都 是在高度立体专一性催化剂酶的催化下进行的，仅仅这一点就能证明手性在人类生 活中的重要性。生命体本身就包含着许多复杂丰富的立体化学问题。 组成生物机体的基本成分蛋白质是由手性氨基酸组成的；控制生物的遗传、复 制和蛋白质的合成等多种生物功能的d n a 和r n a 是由手性核苷酸组成的；参与生命全 7 过程并控制着生物信息传递的多糖是由手性单糖组成的。许多内源性生物活性物质如激 素、神经递质、各种调节因子，也有不少含手性结构。可以说，生命机体本身就是一个 巨大的手性材料。 最近二十几年来诞生的旋光高聚物已经显示出这类材料的功能与立体构型的密切 的关系。有光学纯单体聚合而成的旋光高聚物与相应的外消旋体单体的聚合物相比，具 有许多令人感兴趣的性质。例如，a 取代或p 取代的旋光性丙内酯聚合物熔点总是不相 应的外消旋体聚合物高得多。 1 2手性化合物的获得方法 前面已经提到了，因为光学活性不同，两种对应异构体往往有不同程度的活性，或 具有完全不同的生理作用。要研究这些利用这些立体异构提，首先要能获得对映体纯的 手性物质，从而研究不用对应异构体的不同活性和不同性质。获得手性纯体的方法有很 多，一下介绍几种。 1 2 1 直接从天然来源获得 天然存在的手性化合物品种不少，其中含有大量的天然手性化合物，常称为“手性源” 化合物，主要分为下面几大类。 表1 - 1 手性源化合物 1 ) 碳水化合物3 ) 氨基酸 d 一( + ) 一葡萄糖 糖的衍生物l 谷氨酸l 亮氨酸 d ( 一) 一果糖 d 葡萄糖酸l 广天冬氨酸l 组氨酸 d ( + ) - 木糖 d 一山梨醇k 赖氨酸l 蛋氨酸 d 一( + ) - 半乳糖 d 一甘露糖醇l 酪氨酸l 苯丙氨酸 辽宁师范大学硕士学位论文 d _ ( 一) - 核糖 d 木糖醇i 广精氨酸l 缬氨酸 l - ( 一) 山梨糖 d 葡萄糖胺i 广谷氨酰酸l 半胱氨酸 2 ) 有机酸4 ) 萜类化合物 ( + ) - 酒石酸( 一) - 苹果算( + ) 一樟脑( 一) - 香芹酮 ( + ) 一乳酸( + ) - 抗坏血酸( 一) 一薄荷醇( + ) - 胡薄荷酮 5 ) 生物碱 ( + ) - 舡蒎烯( + ) - 樟脑酸 ( 1 足2 回一麻黄碱( 一) 番木鳖碱( + ) 芋烯 ( + ) 一1 0 一樟脑磺酸 ( + ) 辛可宁( 一) - 马钱子碱 ( 一) 一辛可尼丁( 一) - 吗啡 1 2 2 有天然手性化合物经化学改造合成 天然手性化合物通常只含有一种对应体，用它们做起始原料，可以利用其原有的手 性中心，无需复杂的对映异构拆分，在分子的适当部位引进新的功能团，可制成许多有 用的手性化合物。例如，天然( + ) 一樟脑衍生物的手性试剂已经超过了1 0 种。如下图所 示。 冷h 邺炎辅协勰 赴h ( + ) - 煳酸尖+ 卜黼协勰 2 k 6 0 。h 叫少 螽勘型蛸爵 ( + ) - a - 樟脑一n - 磺酸 凝c c o o h 下r o h 丁荟c c 。c o o h r 一丁瑶c c c o o r r ( + ) 樟脑酸( + ) 一樟脑酸单醣 樟脑酸二醋 图1 - 6 天然( + ) 一樟脑衍生物的手性试剂 一般的饿化学反应新产生的手性中心，几乎总是得到两种等量的对映体( 及外消旋 体) ，而外消旋体的拆分既繁复、费事，有时候对映体的纯度还达不到要求。即使最理 想的情况，也有一半的原料的浪费，因此尽可能的利用天然手性化合物经过适当的化学 结构改造，合成目标产物，不失为一种合成手性化合物的有效地途径。 1 2 3 外消旋混合物直接结晶拆分 一5 一 汲 含嗯唑啉环的苯并咪唑卡宾配体的设计合成与应用研究 在气态、液态或溶液等分子可以近乎自由运动的场合，外消旋体中的两种对映体对 偏振光的旋转方向相反外，其他物理性质都是相同的，即具有相同的熔点、沸点、折光 率以及红外、核磁等由对称的物理产生的吸收光谱。因此，在这种场合下无法将对映体 直接分开。 但是在晶体中，分子的空间取向和排列是有序的、相对固定的。这时，同种对映体 之间的晶间力与相反对映体之间的晶间力可能不同，存在三种不同的情况。第一种，形 成外消旋体混合物。当同种对映体之间的作用力大于相反对映体之间的作用力时，( + ) 的对映体和( 一) 的对映体将分别结晶，宏观上就是两种晶体的混合物，成为外消旋体。 第二种，外消旋化合物。当同种对映体之间的晶间力小于相反对映体的晶间力时，两种 相反的对映体倾向于配对的结晶，就像真正的化合物一样在晶胞中出现。外消旋化合物 的熔点和溶解度都与纯对映体不同，其熔点处于熔点曲线的一个极高点。其溶解度则处 于溶解度曲线的一个极低点。第三种，外消旋固体溶液。又是同种对映体分子间的亲和 力与相反对映体分子间的亲和力差别小，只是，外消旋体形成的固体中，两种对映体分 子的排列是混乱的，成为“外消旋固体溶液”，其熔点和溶解度都与纯对映体近于相等， 其熔点和溶解度曲线都接近于水平线。此时，加少量纯对映体到固态外消旋体中，对于 外消旋混合物来说，将导致熔点上升；对于外消旋化合物，则将导致混合物的熔点下降； 而外消旋固体溶液，熔点不会有明显的变化。用上诉的简单的方法就可以区别三种固态 外消旋体。 从上面的介绍，可以知道，只有当形成外消旋混合物的情况下，对映体才有可能分 别结晶，而且生成的晶体必须大，其外观直接能看出差别，才有可能将两种晶体分拣出 来。事实上是，这样的符合要求的例子非常的少见，即使能找到，操作也比较复杂，重 复性也不好，缺乏实用性。 1 2 4 外消旋体的化学拆分 用手性试剂将外消旋体中的两种对映体转变成一对非对映异构体，然后利用费对应 异构体之间的物理性质，只要是溶解度不同，通过重结晶将其拆分，再分别再生成光活 纯的两种对映体，这就是化学拆分的一般过程。拆分实验的成功关键是选择合适的拆分 试剂和溶剂。化学拆分法简单易行，许多的实验室都能做到，在许多情况下也是经济和 行之有效的。因此，这种老方法到现在也在广泛的应用，并且是一种重要的拆分方法。 但是需要指出的是，这种方法有明显的局限性。第一，由于拆分剂和溶剂的选择是经验 性的，拆分的过程常常很费时。第二，产率不高，常要浪费一般的原料。第三，拆分得 到的产物，e e 值常不够高。第四，适用的底物类型不够普遍，能形成良好的结晶的有机 物本来就不多，何况还有许多化合物不是固体。对这些不能够良好结晶的化合物，化学 拆分的方法就很难实现。 辽宁师范大学硕士学位论文 总之，用化学拆分的方法所能提供的光活性化合物，从种类、数量和光学纯度上来 说，都是越来越不能满足科研工作者们的需要，新的拆分方法的发现和普及迫在眉睫。 1 2 5 外消旋体的包络拆分 包络拆分法始于2 0 世纪8 0 年代，是日本化学家t o d a 首先发明的【9 】。这种方法利 用手性主体化合物通过请见、g - g 相互作用等分子间的识别作用，选择性的将被拆物 外消旋客体分子中的一个对映体包络结合，从而达到对映体的分离【1 0 1 。由于拆分过程中， 主客体之间并不发生化学反应，也不要求被拆分物质具有一定的衍生功能团，理论上适 用于任何的手性化合物。这种方法还具有高效、简单、条件温和的优点，因而收到广大 科研工作者的亲来和兴趣。 1 2 6 外消旋体的生物拆分 用酶或含有酶的生物组织，拆分外消旋体具有比化学拆分明显的优势。选择性高 产率高，产品分离纯化简单反应条件温和酶无毒、易降解、对环境友好。用酶法 拆分氨基酸具有特殊的重要性，因为在应用不对称氢化反应以前，非天然氨基酸的化学 合成，得到的都是外消旋体，需要经过拆分才能得到光学纯的对映体，大多数的氨基酸 的拆分用的方法就是酶方法，这种拆分非常的有效，所以应用也比较多。 1 2 7 外消旋体的色谱分离 用液相色谱分离对映体，具有可以一次分离，对应纯度高，并可以确定被分开的对 映体的绝对构型的优点，已经被广泛的应用在各种类型的手性化合物的对映体纯度测定 中。近3 0 年来，由于各种具有很强的寿星识别能力的手性固定相不断地发现应用和发 展，特别是使用手性固定相做填料的大体积色谱柱，一次分离的量已经能够达到千克级， 光学纯度也能够达至i j 9 9 。此方法因为固体填充料技术的发展，越来越多的应用在手 性拆分的领域，而且技术越发的成熟。 1 3手性配体及其不对称催化反应 手性配体一直是科研工作者们所热衷研究的课题的，由于手性的重要性越来越突 出，设计合成一系列手性物质，在人类的生产生活以及医疗等各个方面有着强烈的要求。 为得到一种光学结构单一的物质，手性催化成为的热门研究。手性配体中近年来，科研 工作者们将更多的注意力转向了一种具有特殊结构的配体，氮杂卡宾配体( n h c ) 。 a r d u c n g o 于1 9 9 1 年首次合成并表征出稳定的游离咪唑卡宾。之后的几年中，一系列稳 定的含氮杂环卡宾前体一咪唑盐和咪唑啉盐及配合物被设计合成，并应用于催化c c 、 c h 、c - o 和c - n 键的形成反应。2 0 0 5 年度诺贝尔化学奖授予在烯烃复分解反应研究方 面做出了巨大贡献的g r u b b s 等三位科学家，而催化烯烃复分解反应最有效的催化剂正 一7 一 含嗯唑啉环的苯并咪唑卡宾配体的设计合成与应用研究 是所谓的“第二代g r u b b s 催化剂”及其类似物，即含氮杂环卡宾与金属钉的配合物。1 9 9 6 年h e n m a n n 小组首次将手性n - 杂环卡宾配体应用于催化反应中，可惜的是催化效果并 不理想。而后的研究中，n h c 在催化反应的中应用日渐明朗。2 0 0 1 年，b u r g e s s 小组将 手性n - 杂环卡宾铱催化剂应用于非官能团化烯烃的氢化中。这是第一个n h c 的成功案 例。手性n h c 很快成为研究者研究的热点。 2 0 0 0 年之后，各种学术报道中最为集中地一类配体是具有嗯唑啉环的n h c 配体， 由于嗯唑啉环特有的电子排布，使得它在手性催化中的应用更为广泛。一下介绍的就是 具有嗯唑啉环的n h c 。 1 3 1 单嗯唑啉手性配体 1 3 1 1 单嗯唑啉n ，n 一配体 a n d e r s s o n 报道合成了新配体1 3 ，并将其应用在苯乙酮的不对称加氢反应中【1 1 1 。 臻娄i-prrrt - b u 趣 b ： = 一ip h ，o c ： = 二一、厶_ f 委dr ；= p rb ： k 飞 e ： 。 n rr per趣r t - b u rp h n b ：= i - 上，i ”。，u 、 c：2矿、弋f d ：=气 e ：r = b n 配体1 b 的催化活性最好，反应转化率为7 9 ，对应选择性为3 2 e e ，此时使用的 金属是i r c i ( c o d ) 2 。当嗯唑啉环上取代基的位阻增大时，反应的转化率降低到1 0 ，对 应选择性也相应的降低到1 8 e e 。g u i r y 合成并报道了一种含有吡咯烷的嗯唑啉配体4 ， 并将这种配体应用在苯乙酮的不对称加氢反应中( 图1 - 7 ，表1 2 ) 【1 2 】。 o m e t a lp r e c u r s o r ，l i g a n d k o ，p r - - - - - - - - - - - - 卜 k o i p r 图1 7 配体4 的应用 表1 - 2 配体4 的催化反应数据 趣旷 辽宁师范大学硕士学位论文 以 i r c i ( c o d ) 2 作为配体络合的金属，在室温条件下反应1h 其转化率为9 6 ，但 是其对应选择性却很一般，只有3 8 e e 。当使用另外一种作为配体金属时，以具有异 丙基取代的4 b 和4 c 作为配体，优化了反应的对应选择性。分别得到了5 1 和6 1 e e 。当反应在常温下进行1 5 小时后，这两种配体的催化活性也被相应的提高到7 6 。 其他的配体的转化率在8 5 1 之间，对应选择性为4 2 5 。对比表格中的数据，可以 看出在不对称反应中，其活性在一定意义上主要取决于嗯唑啉环上的手性中心。 e c h a v a r r e n 将一种铂的金属配合物5 a 应用在炔烯化合物6 的环丙烷化反应中( 图 1 8 ) ，反应产物7 的转化率为9 7 ，但是旋光异构体量仅仅为1 0 【1 3 】。 6 a 。p t c l 2 ( 5m 0 1 ) p h 0 2 s m e o h ，r e f l u x ，1 7 h p h 0 2 s - - - - - - - - - - - - - - _ - 图1 - 8 配体的催化反应 m e j u n g 合成了以醋酸钯为金属的叔丁基嘧啶取代配合物5 b 。这种配体在不对称氧化 h e c k 反应中有较好的催化活性。反应的收率为6 7 7 9 ，旋光异构体量为6 8 7 5 嘣1 4 1 。 a ：r = i - p r b ：r = t - b u 8 苌 图1 - 9 配体5 和配体8 结构 a ：r ；i - p r b ：r = b u c ：r = t - b u d ：r = p h s i g m a n 应用配体5 和他的喹啉类似物8 催化2 烯丙基苯酚的不对称氧化加成反应。 配体7 9 a - e 在反应中的队形选择性较好。配体8 b 的产率为8 5 ，旋光异构量为8 4 。 有趣的是，当增加金属铜的量时，明显的降低了反应的对应选择性【1 5 1 。同时，s i g m a n 还合成了一系列的脯氨酸嗯唑啉配体9 a d ，其合成的底物为最简单的氨基酸。 一9 一 含嗯唑啉环的苯并咪唑卡宾配体的设计合成与应用研究 p d ( m e c n ) 2 c 1 2 ( 1 om 0 1 ) 5o r8 ( 1 2m 0 1 ) ，c u c l 2 - - - - - - - - - - - - - - - 卜 m e o h 图1 1 0 配体的催化反应 表1 3 催化反应数据 o ho m e 这类配体被用来催化苯甲醛的n o z a k i h i y a m a - k i s h i 烯丙基化反应( 图1 1 4 ) t 1 6 1 。配 体8 0 d 给出了最高的e e 值9 2 。之后，这类配体又被应用在一系列醛的烯丙基化反 应中，都得到了非常好的收率和值( 表1 q 1 7 1 。 一 臂9 d ，e t 3 i n ) ，c t r m c s l 3 c 1 m i ，：上，2 0 ho i h b r 心+ r 八h 面商矿+ r 八 图1 - 1 1 配体催化反应 表1 - 4 配体催化反应数据 当底物为芳基醛时，增加反应的活性。苯甲醛时为9 4 e e ，呋喃甲醛时为9 2 o c 。 脂肪族醛的对应选择性较低，仅有4 8 e e 。然而，环己烷醛例外，它的对应异构量为 8 7 ，转化率较低。 辽宁师范大学硕士学位论文 进一步扩大底物的范围。甲基烯丙溴和反式巴豆溴作为与苯甲醛的反应物。反应的 的反式j 顷式比例为2 3 1 ，两种产物( 顺式、反式非对映异构) 均有很高的收率，分别 为9 1 和9 5 。甲基烯丙基反应的选择性更好( 9 1 e c ) 。通过以上的实验结果分析可 知，配体9 d 在反应中的活性应给不会很好。 p h 驰 p h 9 d p h 9 c p h 图l 1 2 配体的结构 s i g m a n 最近的工作重点在合成一种类似结构的配体l o 。这种配体被应用在酮的选 择性烯丙基化反应中( 图1 - 1 3 ，图1 1 4 ) t 1 8 1 。 图1 - 1 3 配体的催化反应 苯基酮和酰萘作为反应底物的时候具有最高的对应选择性9 2 e e 。芳环上取代基 的性质和位置对反应对应选择性的影响比较小。在苯乙酮上引入甲代烯丙基和巴豆基溴 取代基，增加了反应的对应选择性。巴豆基溴集团的引入相应的增加了两种产物的产率。 r 1 ，r 2 # i - p r ，p h ，t - b u ，b n r 3 2 c b z , b o c 图1 - 1 5 配体结构 野 。 殳、 d o 儿 埘，。以h 盏 只饿， 含嗯唑啉环的苯并咪唑卡宾配体的设计合成与应用研究 e n v y p r o d u c t y i e l d ( ) e e ( ) e n t r y y i e l d ( )惭 h 哆 h 哆 r 、 6 9 5 9 2 u 8 29 2 h 哆 7 弘”船 n 吣 2 b r 火 7 3 9 0 h 8 弘7 3 9 ， n 念 3 川 舛86 h 哆h 哆 4 8 3 8 7 9 g p 明8 撕8 ( a n t 哪i ) h 哆 5 俨p6 3 9 ， 。v c f 3 图卜1 4 配体催化产物结构及反应结果书数据 ( 沁毋报道了一类被应用在n h k 苯二烯丙基化反应中类配体1 1 ( 图1 1 4 ) 。此反 应的最高对应选择性为5 7 ，产率为1 0 0 。此时的配体是脯氨酸和苯基取代嚼唑啉的 衍生物【1 9 】。 1 3 1 2 单嗯唑啉n ，0 _ 配体 b a r r o s 报道的配体1 2 是一种新颖的单嗯唑啉卡宾配体，由( + ) 一酒石酸作为底物合成的 【2 0 】 ca；：rr：=mpher匝mr!；：rr=：ip-phrb r = i - pbrzt - b u c ；r - m e u 占、 c ；r ：p h u 图1 - 1 6 配体结构 这些配体被用来催化二乙基锌和苯甲醛的不对称加成反应( 图1 1 8 ) 。反应的转化率 都较好( 最高转化率为7 9 ) ，但是它的对应选择性比较一般，在配体为8 3 a 的时候有 最高e e 值为5 4 。 i i g a n d1 1 2 a - c ) + 呼n i 荔 图1 - 1 8 配体催化的反应 。扩 辽宁师范大学硕士学位论文 l l g a n d1 3 a - c ( 1 0m 0 1 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 咿舱2 酱嬲e g ( 1 0 m 引猢c 1 1 2 h自o l ，1 0 。 1 - 1 9 配体催化的反应 式磕a ( s ) ：闻r 1 = 一i - p r , r z = h 每f e k 饿 嘎c ( s r i ) ：r m l = b m n , r 2 r z 嘲= h b o l m 以( s ) 一苯基乙醇酸为底物，合成了一系列的c