（有机化学专业论文）环糊精氨基酸衍生物的合成以及其应用.pdf

摘要 摘要 本论文第一部分中，我们首先设计了一种新的催化剂单舌啪氨酸一 夕_ 环糊精。基于有关环糊精修饰的文献报道，我们利用通用催化剂卜脯氨酸对 夕一环糊精6 号位进行了修饰。希望得到的催化剂能够拥有更好的催化效用以及 物理性能，亦即同时拥有环糊精和脯氨酸各自的优点，扬长避短。我们以一环 糊精为原料，通过对甲苯磺酰氯化、叠氮基取代、催化转移氢化得到氨基取代 物，然后与b o c 保护的稍氨酸进行肽键缩合，经三氟乙酸脱保护后得到目标 化合物。 在本论文的第二部分，我们将此催化剂应用于羟醛缩合反应。我们使用了 一系列的芳香醛作为羟醛缩合反应的受体，结果得到了相应的夕耀基酮和副产 物口，p 一不饱和酮。与卜脯氨酸催化结果相比较，夕啦基酮的产率明显提高， 副产物量减少。同时对反应的条件要求也比卜脯氨酸要低，可见此催化剂在催 化性能与物理性能方面确实得到了提高。此外我们还注意到修饰环糊精的立体 位阻对反应过程中关键中间体的形成产生了影响，对产物的立体选择也有一定 的影响。 关键词：夕一环糊精，化学修饰，卜脯氨酸，催化，羟醛缩合反应 a b s t r a c t a b s t r a c t i nt h ef i r s t p a r t o ft h i st h e s i s ， w e d e v e l o p e d an e w c a t a l y s t m o n o 6lp r o l i n e - p - c y c l o d e x t r i n b a s e d o nr e c e n ts t u d i e sa b o u tc h e m i c a l m o d i f i c a t i o no ff l - c y c l o d e x t r i n ，w em o d i f i e dt h ep o s i t i o n6o nt h ef l - c y c l o d e x t r i n m o l e c u l a rw i t hl p r o l i n ew h i c hi sau n i v e r s a la s y m m e t r i cc a t a l y s t t os y n t h e s i st h e d e r i v a t i v eo ff l - c y c l o d e x t r i ni st oo b t a i nab e r e ra s y m m e t r i cc a t a l y s ta n dd e v e l o pt h e p h y s i c a lc h a r a c t e r i s t i c so f , 一c y c l o d e x t r i n h o p e d i tw i l li n c l u d et h es t r o n gp o i n t si n c h i r a lc a t a l y s i so fb o t hc y c l o d e x t r i na n dp r o l i n e w es t a r tw i t ht h e , b - c y c l o d e x t r i na s r a wm a t e r i a l ，r e a c tw i t hp t o l u e n e s u l f o n y lc h l o r i d e ，s u b s t i t u t e db ys o d i u ma z i d ea n d r e d u c t i o nb yc a t a l y t i ct r a n s f e rh y d r o g e n a t i o n t h e np e p t i d es y n t h e s i sw i t hb o c p r o t e c t e dp r o l i n e a f t e r t h ed e p r o t e c t i o nu s i n gt f a ，w ea c h i e v e dt h et a r g e t c o m p o u n d i nt h es e c o n dp a r to ft h i st h e s i s ，t h ec a t a l y s tm o n o 一6 - l - p r o l i n e - , 8 - c y c l o d e x t r i n w a su s e di nd i r e c ta s y m m e t r i ca l d o ir e a c t i o nb e t w e e na l d e h y d e sa n dk e t o n e s ac l a s s o fa r o m a t i c a l d e h y d e s a r eu s e da s a c c e p t o r s t h i sa l d e h y d e c l a s sg i v e st h e c o r e s p o n g d i n ga l d o l si n5 0 一6 0 y i e l da n dd 。0 一u n s a t u r a t e dk e t o n e si n3 0 - 4 0 y i e l d c o m p a r e dt ol - p r o l i n e ，t h ey i e l d so fc o r e s p o n g d i n ga l d o l sa p p a r e n t l y i n c r e a s e d w ea l s os u r m i s et h a tt h es t e r i ch i n d r a n c eo ft h em o d i f i e dc y c l o d e x t r i n i n f l u e n c et h ep r o c e s sw h e nt h ek e yi n t e r m e d i a t ei sf o r m e d k e yw o r d s ：夕一c y c l o d e x t r i n ，c h e m i c a lm o d i f i c a t i o n ，l - p r o l i n e ，c a t a l y s i s ，a l d o i r e a c t i o n i i 学位论文版权使用授权书 本人完全了解同济大学关于收集、保存、使用学位论文的规定， 同意如下各项内容：按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版 本；学校有权保存学位论文的印刷本和电子版，并采用影印、缩印、 扫描、数字化或其它手段保存论文；学校有权提供目录检索以及提供 本学位论文全文或者部分的阅览服务；学校有权按有关规定向国家有 关部门或者机构送交论文的复印件和电子版：在不以赢利为目的的前 提下，学校可以适当复制论文的部分或全部内容用于学术活动。 日 卜u p 研刖 夕令尔彩年 同济大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，进行 研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文 的研究成果不包含任何他人创作的、已公开发表或者没有公开发表的 作品的内容。对本论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集 体，均已在文中以明确方式标明。本学位论文原创性声明的法律责任 由本人承担。 一繇镰茚 砷年弓月i q - n 第1 章引言 1 1 概述 第1 章引言 手性是自然界的本质属性之一【l 】。手性合成是近年来有机化学学科中一个极 为重要且富有活力的研究领域，在结构和立体化学复杂的天然产物合成中越来 越得到广泛的应用。迄今为止，不少天然产物的伞合成，虽然各步反应都是立 体选择性的，但最后得到的是消旋化合物，它的生理活性一般只能达到天然产 物的一半，因为往往只有一个对映体有效，而另一个对映体无效或作用不同， 甚至有相反的活性【2 】。为此通常需要经过拆分才能获得一个符合天然构型的对映 体。但拆分是不经济实用的，不但拆分的难度相对较高，其中一个对映体也常 被丢弃浪费。一个理想的方法是在尽可能早的合成阶段引入手性的不对称合成， 从而排除或基本排除非所需对映体的产生。 手性合成( 不对称合成) 包括化学合成和生物合成，是合成手性物质必不 可少的方法和工具。而在现代合成化学领域，9 0 以上的反应是催化反应。因此 有机手性催化便成为有机合成中十分重要的一个分支。而对于手性催化剂的挑 选则又是其中的关键和难点。 本文正是选择了两种常见的手性催化剂：环糊精和脯氨酸，对它们的性质、 优缺点进行了研究，并希望利用这两者合成一种新的催化剂，使其在手性催化 上得到一定的利用。 1 2 环糊精化学发展史 自1 8 9 1 年v i l l i e r s f 3 】发现环糊精至今已逾百年，目前环糊精化学已经发展成 为超分子化学的重要主体。v i l l i e r s 最早从芽孢杆菌属( b a c i l l u s ) 淀粉杆菌 ( b a c i l l u sa m y l o b a c t e r ) 分离出可以从水中重结晶的物质，确定其组成为 ( c 6 h l 0 0 5 ) 2 3 h 2 0 。由于没有还原性和能被酸分解，叫它“木粉”( c e l l u l o s i n e ) 。 1 2 年后，s c h a r d i n g e r 4 j 用分离的菌株消化淀粉得到两种晶体化合物，确认它们与 v i l l i e r s 分离出来的“木粉”为同一物质。1 9 0 4 年，s c h a r d i n g e r 首次对环糊精的 第1 章弓l 言 制备作了较详尽的描述。所以早期文献也把环糊精称作s c h a r d i n g e r 糊精【5 】。为 了区别，把与碘、碘化钾反应生成蓝色晶体的叫a 环糊精( 仅c y c l o d e x t r i n ) ，生 成红色的叫夕环糊精( 夕c y c l o d e x t r i n ) 。继s c h a r d i n g e r 之后环糊精化学研究中 起领导作用的是p r i n g s h e i m ，由于这一时期使用不适宜的冰点降低法确定分子 量，以及许多推测缺乏事实依据，所以这一时期的研究工作进展很慢。 环糊精化学的第二个发展阶段大概是从2 0 世纪3 0 年代中期到6 0 年代末。 f r e u d e n b e r g 最先得到纯环糊精，并和他的合作者根据乙酰溴和多甲基化反应产 物的水解结果汇同文献报道的数据，提出环糊精是葡萄糖单元以麦芽糖方式结 合的环状分子，分子内只含a 1 ，4 配糖键。随后于1 9 3 6 年提出了这些结晶性环 糊精的结构。1 9 5 3 年f r e d e n b e r g 和c r a m e r l 6 共同获得了一项德国专利，文中概 括了目前在药剂中应用的重要方面。在这一时期平行加盟此项研究的f r e n c h l 7 】 和c r a m e r 【8 】两个研究组，他们分离、表征了环糊精的物理化学性质，指出还有 可能存在环更大的分子以及与其他有机分子生成的复合体。这一时期的研究结 果使人们认识到环糊精极有可能应用于工业。虽然建立实验室规模制备工艺， 但由于毒性的判断尚存在争议，妨碍了在应用领域中的开拓研究。 从2 0 世纪7 0 年代初到现在，环糊精化学的研究进入顶盛时期，在有法定 资产的单位出示毒理学研究结果之后，消除了人们的疑虑，从此发表的有关环 糊精的研究论文数目逐年上升，根据统计在1 9 7 0 1 9 9 7 年的2 7 年间，共发表1 3 0 0 0 篇有关环糊精的论文、专利和会议摘要1 9 1 。 我国环糊精的研究始于2 0 世纪7 0 年代末，中国科学院兰州化学物理研究 所、微生物研究所及江苏食品发酵研究所、上海医药工业研究院先后开展环糊 精生成酶和制备环糊精的研究工作。到目前为止环糊精已工业化生产。 1 3 环糊精概述 环糊精( c y c l o d e x t r i n ，c d ) 也称作环聚葡萄糖，是由若干d 吡喃葡萄糖单元 环状排列而成的一组低聚糖的总称。 自从该类化合物发现以来，人们对它们的兴趣日益浓厚。合成化学家对它 们感兴趣，是由于它们具有良好的稳定性和区域选择性，从而获得许多很有使 用价值的新型化合物；理论化学家们对它们感兴趣，是由于它们的分子具有特 殊的孔结构、光学活性和拓扑结构可诱导变形性；化学、化工工作者对此类化 2 第1 章引言 合物普遍感兴趣，是由于它们来源于可再生廉价原料，淀粉，并几乎无毒。环 糊精及其衍生物是主一客体( h o s t g u e s t ) 化学的重要研究对象，人们发现作为一 种简单的有机大分子，环糊精具有与范围广泛的各类客体：比如有机分子、无 机离子、配合物甚至稀有气体，通过分子间相互作用形成主一客体包合物。与 作为客体的过渡金属配合物作用形成的主一客体包合物，也称为第二配位层化 合物( s e c o n d s p h e r ec o o r d i n a t i o nc o m p o u n d ) 。环糊精对超分子化学十分重要，它 们及相应衍生物构成一大类水溶性不同的手性主体( h o s t ) 分子，这些主体分子可 用来与客体( g u e s t ) 分子结合成超分子体系，从而作为研究弱相互作用的模型化合 物。 环糊精包合物的合成、结构、性质和应用研究是环糊精化学的一个重要内 容，除此以外，有关环糊精的修饰、聚合和多重识别也方兴未艾。这方面工作 不仅能提供研究领域中弱相互作用和分子组装主体，同时修饰后的环糊精衍生 物或环糊精聚合物也可以作为很好的催化剂和酶模型，而广泛用于仿生化学、 催化和有机合成等众多领域。此外，环糊精在药物、香料和调味品的增溶、改 性以及包装方面，已向世人展示了广阔的应用前景【1 0 1 。 通过环糊精葡萄糖酶作用于麦芽糖溶液，可以得到一系列聚合度不等的6 、 7 、8 个葡萄糖单元组成的环状低聚糖，分别为口，、y 环糊精。环 糊精溶于水，无毒，形状为略呈锥形的圆筒，各葡萄糖中的仲羟基位于锥形圆 筒外侧，因而外侧边框是亲水性的，而空腔内受到c h 键的屏蔽作用，是疏水 性的。通过分子间作用力，如范德华力、氢键和疏水作用，可包容各种有机、 无机分子或离子( 客体) ，形成超分子。 图1 1 一环糊精示意图 第1 章引占 由于环糊精自身性质的限制，它在许多应用场合下并没有取得令人满意的 效果。于是人们通过在环糊精分子上添加各种官能团，使其性质得到改善，这 些物质被称为环糊精衍生物。口，夕一和j ，环糊精分别拥有18 、2 l 、2 4 个可取 代的羟基，可能得到的环糊精衍生物非常多。至1 9 9 7 年有超过1 5 0 0 种环糊精 衍生物被报道合成。 环糊精是由6 、7 、8 个吡喃葡萄糖单元以a 1 ，4 键合形成的环状化合物。 从构成环糊精的基本单元吡喃葡萄糖环的结构和键的化学性质出发【1 ，可 以进行反应和断裂的有c 一2 ，c 3 ，c 6 位羟基和c 0 ，c h ，c c 键： 羟基( - o h ) 位的修饰： 绝大多数修饰环糊精都是在羟基处引入基团。从化学反应性考虑，环糊精 分子中3 种羟基的反应活性顺序是c 一6 一o h c 2 一o h c 3 o h ，酸性强弱顺序 则为：c 2 o h c 3 o h c 6 o h 。c 2 与c 3 位羟基的活性也有明显的差别， c 一3 位的羟基活性要比c 2 位低得多，由于互相邻位，影响c 2 位的取代反应不 完全，但c 3 位羟基磺酰化之后，在碱性条件下也与c 2 位的羟基生成2 ，3 脱 水环糊精。大体积的反应试剂优先到c 6 o h ，它最易接近。c 2 位羟基酸性最 强，p k a = 1 2 2 ，在无水条件下易选择性地失去质子，进而与亲电试剂反应。 c 3 o h 反应性最低，在c 6 ，c 2 位的羟基被封锁之后才能选择性地进行反应。 羟基可以直接与烷基卤代物、环氧化物、烷基或芳基酰卤、异氰酸以及无机酸 的卤化物反应生成酯或醚。 c o c 键位的修饰： 一般的情况下环糊精分子对酸的作用是稳定的，但在有还原剂存在时受到 路易氏酸进攻，可以容易地断裂c o c 键而不涉及吡喃葡萄糖单元上的取代基， 这种性质常被用于确定环糊精上取代基的分布。同样，c 一1 ，o 5 键也能被选择 性断裂，但它对于环糊精修饰没有意义。 c c 键位的修饰： c 2 c 3 键可以被碘酸或多碘酸盐氧化断裂，得到多醛大环化合物，醛基还 可以进一步还原为醇基，或进行其他反应，此时的大环是柔性的。 环糊精可以通过上述反应引入各种基团。 修饰环糊精是指在保持大环基本骨架不变得情况下引入取代基；因此，修 饰后的环糊精也叫环糊精衍生物( c y c l o d e x t r i nd e r i v a t i v e s ) 。母体环糊精尽管具 备一个空腔，可以作为结合底物或客体分子的位点，但用于构筑超分子，特别 4 第1 章引言 是功能化超分子聚集体则显得力彳i 从心，因此如何用环糊精分子作为骨架建筑 各种超分予，就成为环糊精化学的一个重要研究课题。近十年来一个新动向是， 出现了一些由各种单、二糖单元组成的环糊精类似物，以及s 代替o 构成配糖 键的环状化合物，正在积极研究他们的结构和特性。归纳起来，通过修饰可以 达到下述目的： 引入基团增强水溶性，特别是包结物或超分子复合体的水中溶解度； 一一在结合位附近构筑立体几何关系，形成特殊的手性位点； 进行三维空间修饰，扩大结合空腔或者提供有特定几何形状的空间， 以与底物或客体分子有适宜的匹配； 一引入特殊基团，构筑有特殊功能的超分子和自集成超分子聚集体； 引入特殊原子或基团，构筑研究弱作用力模型； 融入高分子结构，获得有特殊性质的新材料。 弱碱( 如吡啶) 环糊精 1 4 脯氨酸概述 6 位修饰环糊精 2 位修饰环糊精 2 、3 、6 位修饰环糊精或混 合物 6 位修饰环糊精 图1 2 环糊精衍生物合成基本路线1 2 1 2 、3 位修饰环糊精 在手性催化的反应中，我们可以将手性催化剂分为以下几种：非均相催化 剂、路易斯酸、碱催化剂、过渡金属均相催化剂以及生物催化剂。而有一种分 子，它囊括了上述所列的所有种类催化剂的功能，那就是脯氨酸【1 9 】。 脯氨酸作为一种结构简单而且自然界含量丰富的手性分子，近几年米备受 关注，在多种不对称催化反应中表现出非常好的催化性能【2 0 五5 1 。 第1 章引言 脯氨酸可以作为一个不对称过渡金属催化剂的配体，一个非均相反应催化 剂的手性修饰体，更重要的，它自身可以作为很多立体反应的手性催化剂。脯 氨酸直接作为催化剂的优点很多，它无毒、廉价，两种对映体均易获得；反应 不需要惰性气氛，并且可在室温下进行；反应不需要对底物进行预修饰；具有 水溶性，通过水萃取可简单除去1 2 6 1 。 脯氨酸之所以能成为一个通用型的手性催化剂，有以下几个原因：它的两 个异构体均价廉、易得；是一个两性分子，同时拥有羧基和氨基【2 7 1 ，这一点上 和有生物活性的酶有类似的地方；特殊的立体结构使其拥有良好的配位性能； 吡咯环结构让它拥有亚胺型和烯胺型的催化效剁2 引，通过使这两种结构得到稳 定而获得其独特的亲核性【2 州。 眨 0 2 h 命c 6 2 声r 亚胺催化 金属催化 o 伞c 。2 h 庐r 烯胺催化 图1 3 通用催化剂脯氨酸 6 ， 第2 章研究现状 第2 章研究现状 2 1 环糊精及其衍生物的应用 2 1 1 环糊精催化羧基蒽环二聚反应 环糊精对于光致环加成反应中的立体选择有很大的作用。其中r 环糊精允 许两分子的芳香化合物进入它的手性空穴。这种包含两分子的包合物有可能会 加速环加成反应。在光致环二聚反应中，已经在许多化合物上发现了这种立体 选择的加速和转换现象，例如蒽衍生物、香豆素衍生物、芪衍生物和芪唑。同 时，环糊精空穴内部的手性可以提供一个位能的阶梯来促进底物的对映体选择 1 3 1 o 在环糊精存在下，羧基蒽可以非常有效的进行环二聚。 2 渤嘞 。2 c 屣，c o 。；：c ，帮。f 警罨 在此反应中，环糊精与羧基葸形成1 ：2 ( 主：客) 包合物。在y 环糊精的存 在下，产物的分配微微偏向2 ，而3 和4 的产量十分少。实际上，在一定条件下， 对映体产物的分配与羧基葸和j ，环糊精的浓度无关。 7 第2 章研究现状 啦c 霜一一。西必。； q c 琢f 一一叩援。 图2 2 环糊精催化羧基葸环二聚 在反应中包含两个过程，环糊精与一个羧基蒽形成1 ：1 包合物，然后再吸收 一个位相相反的羧基葸形成l ：2 包合物，这是因为在y 环糊精中没有足够的空 间来让客体分子改变其取向。尤其在短暂的激发态中是不可能的。y 环糊精能 识别对映体在亲合力上的区别，以此提供一个手性模板。 在光化学超分子手性诱导反应中，以环糊精为手性模板是一个有效的途径。 在反应中产物2 的e e 值达到3 2 ( 存在 ，环糊精，2 5 ) 。最终产物的分配主 要取决于光照前不同取向的同分异构体在环境中的数量，因为客体分子在主体 分子中没有足够的空间来改变其取向。r 环糊精优先形成包含两个羧基蒽的1 ：2 包合物，这样可以形成两种产物，分别被称为头碰头，头碰尾化合物。而最终 产物的分布和e e 值由化合物的背景环境的排它性来决定。而羧基负离子因为经 典排斥作用，容易形成头碰尾的包合物，因此导致图2 1 中化合物2 为主产物。 当温度降低到o 。c 时，产物e e 值可达到4 1 ，温度对反应有一定的影响。 对于同样这个反应，如果我们使用修饰过的环糊精衍生物米进行催化，则 又能获得完全不同的效果。 对环糊精分子进行一些化学修饰可以使其获得新的催化效果【1 4 15 。如 6 【2 ( 甲氨) 乙氨卜6 脱氧j ，环糊精( d m a e a y 环糊精) 催化羧基蒽环二聚反应。 第2 章研究现状 了一篷 弋v 乏c o n j 2 一 ( c 0 2 嬲吣c 0 2 图2 3 修饰环糊精催化羧基蒽环二聚 普通坏糊精存在下，主要生成产物l 和产物2 ，头碰尾的两种产物成为主产 物，产量达到8 5 到9 0 。降低温度可以提高产物2 的e e 值，0 时达4 1 。 由于静电排斥的原凶，图2 1 中化合物3 和4 十分少，产物3 的e e 值从不超过 5 。而如果使用d m a e a j ，环糊精，则会产生另一种效果。见下表： 表2 1 环糊精催化羧基蒽环二聚立体选择性 在通常情况下，两个头碰头羧基蒽单体会因为静电力而互相排斥，但是， 在两个带正电荷的氨基基团存在下，静电排斥力被削弱了，因而两个单体更容 易以头碰头的形式存在。 d m a e a y 一环糊精在p h 值为5 时，基本以双阳离子形式存在，通过降低溶 剂的p h 值，头碰头产物的e e 值迅速增加，产物3 的e e 值可达7 。降低溶剂 极性可以增强静电作用，因此可以在溶剂中加入乙烯二醇，当乙烯二醇的量从0 9 第2 章研究现状 升至5 0 时，产物3 和4 的产量从3 1 增加到3 5 ，e e 值则升至1 2 。溶剂极 性对反应的影响在d m a e a y 环糊精中要比r 环糊精大。 温度对于这一反应同样有较大的影响。降低温度可以显著提高产物3 和4 的产率，当温度为5 9 时，产率达到7 4 ，产物3 的e e 值可达4 1 。 2 1 2 环庚三烯酮烷基醚光致电环化反应 在过去，手性溶剂、循环偏振光、手性敏化剂被用来控制立体选择光致反 应。利用这些方法所获得的最高手性产率为3 0 ，p p 值为2 1 0 。而当使用主 客体包合物时，则可获得较好的结果。有两种方法，一是将手性反应物在手性 基团内结晶化，但是有机分子较难结晶使得这一方法比较少用。第二种方法是 利用一个离子手性助剂来形成一个手性环境，从而对分子进行限制。环糊精就 是其中一种价廉易得的主体分子 1 6 1 。 许多反应借助环糊精都可以获得p p 值高于1 0 的立体选择产物。 6 隙一 + m 七h 3 一h 最。+ 叱定q h i ：i 毯+ 占 e e = 1 1 图2 4 环糊精催化电环化 l o 萏o 第2 章研究现状 这里举例讨论环庚三烯酮烷基醚光致电环化反应。 o 非一岛+ 。r 1 ar = c h 3 1 br = c h 2 c h 3 1 cr = c h 2 p h 1 dr = c h ，c h ，p h 1 er = c h c h 气c h 气 i fr = c h + c h ( c h 3 ) c h 2 c h 3 s ( + ) lgr = c h 2 c h 2 p h 图2 5 环庚三烯酮烷基醚电环化 环庚三烯酮烷基醚因光照导致4 丌电子对旋环闭合反应，形成一个二环产物 2 ，它包含两个手性中心。更长时间的光照，则会形成产物3 。 表2 2 环庚三烯酮烷基醚电环化立体选掸 此反应在溶液中的产物p p 值几乎为零，而在刚性环境中达n 2 0 3 0 。这说 明介质的刚性对于光致反应中的手性诱导是一个重要的因素。反应物与环糊精 的紧密结合也是一个必须的前提条件。影响产物的还有环糊精的空穴尺寸。反 应物上的r 基团要足够小，这样才能完全进入环糊精的空穴。 当r 基团比较大时，如l c 和1 d ，根据表中数据，因为最终产物并不受到丰 客体比值的影响，所以客体分子中的环庚三烯酮和苯环极有可能进入两个不同 的环糊精单位。而反应物的活性中心则处在环糊精的边缘位置。 一个刚性主体和客体的紧密结合非常适合光致化学反应的立体选择。 第2 章研究现状 2 1 31 2 - 二苯一环丙烷类反应 另外又如1 ，2 二苯环丙烷类物质，在光照条件下，会发生碳碳键的断裂， 并由此产生对映异构体【1 7 1 。 p h a p h 1 c d - - - - - - - - - - - e e = 1 3 p 厂p h 2 p 公去p 公 o 卜n h p h a p h p c d - - - - - - - - - - - - - - - d e = 2 8 c d - - - - - - - - - - - - - - d e = 3 0 78 图2 6 环糊精催化1 ，2 一二苯一环丙烷 在光照条件下，它的异构化e e 值最高只有1 0 。 当存在夕环糊精时，反应物l 和3 与夕环糊精形成1 ：l 包合物，5 和7 与夕环 糊精形成1 ：3 包合物。 夕环糊精倾向于吸引反位的化合物，而这种倾向与反应时间有关，随着反 应的进行，这种选择性将降低到零。 通过激发，无论是单线态还是三线态，联二苯中的碳碳键都会断裂，然后 c l c 2 或c 3 c 4 键发生旋转，再形成反位产物。通常情况下，这两根键发生旋转的 概率相同，但是夕环糊精的手性空穴提供了不同程度的空间位阻，最终导致了 立体选择。 1 2 第2 章研究现状 2 1 4d jels - a id e r 反应 在d i e l s a l d e r 反应中的应用，我们可以更明显的看到这种情况的发生，客体 物质必须能够与主体物质相称【1 引。 c nc n x + 少洲一 c n x + x 溶剂中优势产物 环翟葬粤拐中 图2 7d i e l s a l d e r 反应 表2 3 环糊精空穴大小对反应的影响 从上表数据可见，t 、y 环糊精的存在对于反应结果几乎没有什么影响， 这是因为对于反应物而言，口环糊精的卒穴尺寸太小，而r 环糊精的尺寸又太 大，所以无法起到催化作用。只有夕一环糊精正好能容纳反应物。 溶剂中 环糊精中 图2 8 环糊精对立体选择性的影响 第2 章研究现状 由于夕一环糊精的存在，客体分子与其形成构型特殊的包合物，使得反应有 专一的立体选择性。 2 2 脯氨酸在手性催化中的应用 2 2 1 h a j o s _ p a r r is h - e d e r - s a u e r - wie c h e r t 反应 这一反应也被称为不对称r o b i n s o n 环化反应p 0 。3 1 】，它在许多天然产物的合成 中被用到。最早人们进行合成时使用毗咯烷作为其手性催化剂，后来y a m a d a 的 小组开始研究使用氨基酸作为催化剂，并最终发现了脯氨酸具有良好的效剁3 2 】。 h a j o s 和p a r r i s h 发现，在脯氨酸催化下，羟基产物能获得很好的产率和e e 值【3 3 】。 紧接着，e d e r ，s a u e r 署l w i e c h e r 通过研究发现，使用脯氨酸和其他酸共同催化， 能得到高产率和e e 值的脱羟基产物【3 4 1 。 詈硝一。崩 上一p r o l i n e - - - - - - - - - - - - - - - - 7 2 h 1 4 第2 章研究现状 l p r o l i n e h c l 0 4 2 0 h0 l - p r o l i n e h c l 0 4 7 2 h 0 8 4 e e 7 1 e e 图2 9 脯氨酸催化h a j o s - p a r r i s h e d e r s a u e r w i e c h e r t 反应 2 2 2 羟醛缩合反应 通过对于h a j o s 。p a r r i s h e d e r - s a u e r - w i e c h e r t 反应的研究，人们发现了利用烯 胺类催化剂催化羟醛缩合反应的可能，于是通过进一步的研究，成功的利用脯 氨酸催化羟醛缩合反应。传统上，大多数不对称羟醛缩合反应均需采用底物修 饰，即将底物酮或酯衍生为烯醇的形式来进行反应1 3 5 - 3 7 1 。2 0 0 0 年，l i s t 研究小组 3 8 1 发现以脯氨酸为催化剂，二甲亚砜为溶剂，多种芳香醛均可与丙酮在室温反 应得到具有光学活性的羟醛缩合产物。当以异丁醛和丙酮为底物反应时，产率 和e e 值分别高达9 7 和9 6 ，这是脯氨酸催化分子间直接羟醛缩合反应中的最好 结果之一。 + h l p r o l i n e d m s o 图2 1 0 脯氨酸催化羟醛缩合反应 9 6 e e 目前多种不同的醛和酮已被应用于脯氨酸催化的羟醛缩合反应中。总的来 说，芳醛得到大约7 0 的e e 值和4 1 到9 7 的产率；q 取代醛可获得9 0 左右的 e e 值和4 l 到9 7 的产率；三级醛可得到大于9 9 的e e 值。q 未取代醛在丙酮为 。火一 第2 章研究现状 给体时，被证明是一种不良的底物，二甲亚砜为溶剂时不能得到相应的分子间 羟醛缩合反应产物【3 9 】。 表2 4 脯氨酸催化羟醛缩合反应 1 6 第2 章研究现状 2 2 3m a n nic h 反应 m a n n i c h 反应是一个适用面很广的c c 键生成多组份反应。1 9 9 9 年，s h i b a s a k i 等【4 0 】发现了第一个直接催化的不对称m a n n i c h 反应。产物的e e 值( 6 4 ) 适中， 但收率较低( 1 6 ) 。一年后，l i s t l 4 1 4 2 】首先发现了用脯氨酸直接催化不对称 m a n n i c h 反应，可以得到产率高和e e 值高的胺基酮。 l i s t d x 组发现1 4 3 j 脯氨酸的使用量可降低至1 0 m 0 1 ，而在合理的反应时间里 仍能获得高的产率。b a r b a s d 、组报道了使用没有修饰的醛在脯氨酸催化下的 m a n n i c h 反应也得到了类似结果】。 o 八+ r r l - p r o l i n e d m s o p m p n h 2 图2 1 1 脯氨酸催化m a n n i c h 反应 表2 5 脯氨酸催化m a n n i c h 反应 rr 。 芯y | j-_1 第2 章研究现状 使用芳香醛可以获得较高的e e 值以及理想的产率4 5 1 。 o o l - p r o l i n e 人+ p m p n h 2 + h 八r 百i 图2 1 2 脯氨酸催化芳香醛m a n n i c h 反应 表2 6 脯氨酸催化芳香醛m a n n i c h 反应 最近的研究表明，反应中的胺和醛可以被他们的乙酯代替【4 6 4 7 】，同样以脯 氨酸为催化剂，可以获得理想的反应效果。 + p m p 、祭 生：! ! ! ! ! ! 量r 螺t h a t - , c 0 2 e t k 最、u u 2 匕 图2 1 3 脯氨酸催化乙酯m a n n i c h 反应 1 8 。r r 第2 章研究现状 2 2 4m ic h a ei 反应 m i c h a e l 反应是有机合成中形成c c 双键的重要反应之一4 引。对于m i c h a e l 反 应的催化，脯氨酸有其特殊的地方，那就是无论是脯氨酸的氨基催化、亚胺催 化还是烯胺催化都可以实现。 1 9 9 1 年，y a m a g u c h i 发现对于口、夕不饱和醛，用仲胺可以催化它的m i c h a e l 反应【4 9 1 。这其中就包括了脯氨酸。他使用包括脯氨酸在内的二级胺催化丙 酸酯和口，夕一不饱和醛的m i c h a e l 反应。结果发现三脯氨酸的锂盐( 收率9 3 ) 较 脯氨酸( 收率4 4 ) 自身更活泼。随后，他们将催化效果更好的脯氨酸铷应用 于丙二酸二异丙酯的m i c h a e l 力h 成和硝基烷烃的m i c h a e l i l l 成，得到了较好的产率 和e e 值 5 0 - 5 3 】。 e + n p r 企c h o e c a t m e o h 图2 1 4m i c h a e l 反应 1 9 e n p r c h o 第2 章研究现状 表2 8 催化剂影响 n e t 3 p y r r o l i d i n e l - p r o l i n e l p r o l i n el is a l t n or e a c t i o n 3 3 4 4 9 3 l - v a l i n el is a l t 3 2 _ i l l _ l _ _ - i - _ 一一_ 一 可以看出使用氨基酸盐可以获得最高的产率，经过研究表明，铷盐是其巾 效果最好的，分别可以达到9 1 的产率和5 9 的p e 值。 k o z i k o w s k i l 5 4 和m o m o s e t 5 5 1 也发现了以烯胺形式催化m i c h a e l 反应的例子。 o 。( d 百l - p r o l i n e 。 n b j 。弋，c 0 2 e t n b n 从 l ，c 0 2 e t l p r o l i n e - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 一h - d m f 8 1 o h 2 8 e e l p r o l i n e 瓦；f n b 7 d 4 5 生：! 型! ! n b d m f 4 0 d 6 0 3 4 e e + 1 ：1 0 2 e t 图2 1 5 脯氨酸催化m i c h a e l 反应 2 2 5 一步r o b i n s o n 环化反应 o s w a m i n a t h a n 最早发现可以用脯氨酸催化一步r o b i n s o n 环化反应( 先 第2 章研究现状 m i c h a e l 反应，再分子间羟醛缩合反应) ( 5 6 1 。 随后，w i c h a 等t 5 7 】发现了脯氨酸催化二酮与不饱和酮直接得到h a j o s p a r r i s h e d e r s a u e r - w i e c h e r t 反应产物的反应，e e 值为5 7 。由此可以看出，脯氨酸催化 的一锅法r o b i n s o n 成环反应实验条件虽较以前的两步法大大简单，但收率和e e 值还有待提高。 c h o + 篱 o + p 嚣 + 篱 3 4 e e o s p h 5 7 e e 7 6 e e 图2 1 6 脯氨酸催化一步r o b i n s o n 环化反应 除了以上介绍的一些重要反应外，脯氨酸在其他一些反应中，如：亲电盯 氨基化反应【5 8 】，b a y l i s h i l l m a n 反应【5 9 1 ，双键还原反应【6 0 - 6 1 1 ，烯丙基氧化反应【6 2 】 等，同样能起到一定的不对称催化作用。 2 3 夕琊糊精的氨基酸类衍生物 综上所述，环糊精和脯氨酸在不对称反应中都有着十分重要的作用。它们 各自有各自的优点，例如环糊精的特殊包合性，脯氨酸便宜易得、稳定、无毒 第2 章研究现状 而且催化范围很广。但是它们又都有着一些局限性和劣势，例如环糊精的催化 效果，溶解性以及脯氨酸在有机溶剂中的溶解性限制了反应的速度及催化效率 和用量较多( 3 0 1 0 0 m 0 1 ) 等，这些都有待解决。所以，很自然的，我们就想 到了要将这两种物质结合起来，以达到扬长避短的目的，得到一种各方而性质 都比较优秀的新型催化剂。这在不对称反应的催化应用中具有十分重要的意义。 p 一环糊精的氨基酸类衍生物是环糊精修饰( 环糊精衍生物) 的一种，目前 文献对该类化合物的报道主要集中在改变环糊精的包合性质用于包合一些特别 的化合物【6 3 1 、作为一种气相色谱柱的i 司定相用于手性拆分【6 4 】以及形成特殊的手 性位点作为一种手性模板【6 5 1 。 本论文在环糊精的母体上引入一个单取代的三脯氨酸酰胺基，目的希望利用 三脯氨酸本身所具有的特殊的手性催化剂性质及环糊精特有的分子构造形成具 有特殊功能的手性模板及包合母体。 第3 章研究设计 第3 章研究设计 3 1 催化剂设计 单6 也脯氨酸夕环糊精的结构式 。 图3 1 单一6 一l - 脯氨酸一夕一环糊精 3 2 催化剂合成设计帅1 文献对环糊精的单取代氨基酸衍生物的合成方法的报道不多，主要有两条 路线。其一是，首先用卤素或苯磺酰基取代环糊精上的羟基，其次用叠氮化钠 交换卤素或苯磺酰基，再经过还原得到单6 氨基夕一环糊精，然后用b o c 保护的 氨基酸与其缩合，最后经过脱b o c 得到最终产物。 o o 第3 章研究设i f h 伽2 q 弋3 o h o 心飞心， o 6 o h ： oo o o - r c i n c c 图3 2 单一6 乒脯氨酸一一环糊精合成路线一 路线二，首先用卤素或苯磺基取代环糊精上羟基，然后直接用n h 3 取代卤素 或苯磺基，再与b o c 保护的氨基酸缩合，最后经过脱b o c 得到最终产物。 o 第3 章研究设计 图3 3 单一6 一l - 脯氨酸一一环糊精合成路线二 本文最终采用方法一来进行催化剂的合成。 3 3 催化羟醛缩合反应阻州伯1 为了检验所合成催化剂的实际效果，参考了脯氨酸在各种手性合成中的应 用，最终决定利用比较成熟的羟醛缩合反应来检验催化效果。 叉+ h 员r 应用于该反应的各种醛： 图3 4 羟醛缩合反应 第3 章研究设计 c i o 0 2 n h 3 c o h h h h h h c l h o 0 2 n h o o c 图3 5 醛列表 h h h h h 通过检测该反应的收率及立体选择性来考察所合成催化剂的具体效果。 通过改变r 基团的种类来探讨该反应的具体效果。 第4 章实验部分 4 1 试剂 第4 章实验部分 表4 1 主要试剂一览表 试剂名称 分子式规格 夕椰糊精 ( c 6 h l 0 0 5 ) 7 a r 对甲苯磺酰氯 c 7 h 7 0 2 s c i a r 叠氮化钠n a n 3 a r 彤 l 二甲基甲酰胺c 4 h 9 n o a r 甲酸铵c h 5 0 2 n a r 钯碳 p d c10 b o c 酸酐c l o h l 8 0 5 a r 氯化钠 n a c ia r 彤一二环己基碳二亚胺0 1 3 h 2 2 n 2 a r 卜羟基苯并三唑 c s h s n 3 0 a r 三氟乙酸 c 2 h 0 2 f 3 a r 二甲亚砜 0 2 h 6 s o a r 氨水 n h 3 h 2 0 2 8 苯甲醛 0 7 h 6 0 a r 卜脯氨酸c 5 h 9 0 2 n a r 茴香醛 c 8 h 8 0 2 a r 2 1 第4 章实验部分 无水氯化铵n h 4 c l a r 氯仿 c h c l 3 a r 邻氯苯甲醛 c 7 h 5 0 c i a r 高锰酸钾k m n 0 4a r 氢氧化钠n a o ha r 盐酸h c i3 7 乙醚 c 2 h 6 0 c p 甲醇 c h 4 0 a r 乙醇 c 2 h 6 0 a r 乙酸乙酯 0 4 h 8 0 2 c p 间氯苯甲醛 c 7 h 5 0 c i a r 对氯苯甲醛 c 7 h 5 0 c i a r 水杨醛 c 7 h 6 0 2 a r 对羟基苯甲醛