（有机化学专业论文）20（s）喜树碱的不对称全合成研究.pdf

复旦大学博士后研究工作报告 内容摘要 2 0 ( 国- 喜树碱是w a l l 等人在1 9 6 6 年首次从植物喜树中分离得到的一个五环 生物碱。由于它能通过作用于拓扑异构酶i ( t o p oi ) 来抑制d n a 的复制和转录 而发挥显著的广谱抗肿瘤活性，因此一直是临床上倍受青睐的抗癌药物之一。但 是目前2 0 ( 一喜树碱依靠天然提取而来源有限的问题不仅限制了其在临床上的 应用，亦是寻找开发新的2 0 ( s ) 喜树碱类抗癌药物的瓶颈。三十多年来，国内外 化学家们围绕着2 0 ( 固一喜树碱的合成已经先后开发了许多颇具特色的全合成路 线，但是迄今为止，国际上至今仍未开发出一条真正具有工业化价值的2 0 ( s ) 喜树碱全合成路线。 本文在详细综述2 0 ( s ) - 喜树碱的不对称全合成研究进展的基础上，从其 a b c d e 五环稠合的分子骨架和c 2 0 位s 手性中心的构建方式出发，针对具有 应用前景的c i u l f o l i n i 和t a g a w a 合成法，对关键合成砌块的制各进行了深入的研 究，取得了具有一定学术意义和经济价值的研究成果： l 本文设计并开发出一条以邻氨基苯甲醛为起始原料，经f r i e d l a n d e r 缩合、 a r b u k o v 重排为关键技术共八步反应制备了c i u l f o l i n i 喹啉磷酸酯1 的新合成 路线，总收率高达3 0 。此方法反应条件温和，操作简单，适合大规模制各。 2 通过( l ) 一脯氨酸手性诱导不对称溴代内酯化反应，首次制备得到( 司溴代内酯 化合物1 8 ，并通过x 单晶衍射分析法确定了它的绝对构型，进而成功制备得 到关键手性合成砌块2 的一个前体羟基心溴甲基丁酸乙酯2 7 。 3 在t a g a w a 合成路线的基础上，优化了中间体2 乙氧基4 。羰基2 一烯戊酸乙酯 ( 5 1 ，以及中氮茚衍生物6 ，8 ，1 0 的合成方法。 4 首次设计并合成了一个全新的手性辅助剂_ 间硝基苯磺酰僻) 脯氨酸， 并探讨了利用它为立体控制单元诱导t a g a w a 类似底物1 l 的不对称乙基化反 应，结果显示出良好的非对映选择性。 5 另外还合成得到了2 0 ( s ) - 1 0 羟基喜树碱a 环片断的一个重要合成前体，即 2 硝基5 甲氧基苯缩醛( 2 0 ) 。 这些阶段性的研究成果，为开展2 0 ( s 3 喜树碱类抗癌药物全合成的后续工作 奠定了可行性的基础，进一步的全合成研究工作正在进行中。 关键词：2 0 ( s ) - 喜树碱，间硝基苯磺酰但) - 脯氨酸，f r i e d l a n d e r 缩合，a r b u k o v 重排，不对称溴代内酯化，非对映选择性乙基化反应，手性辅助剂。 复旦天擘博士后研究工作报告 a b s t r a c t 2 0 ( s ) 一c a m p t o t h e c i n ( 2 0 ( 6 3 一c p t ) ，ap e n t a c y c l i ca l k a l o i df i r s t l y i s o l a t e df r o m c a m p t o t h e c a a c u m i n a t a b y w a i la n dc o w o r k e r si n1 9 6 6 i sf o u n dt ob ea t o p o i s o m e r a s e ii n h i b i t o rf o rd n ar e p l i c a t i o na n dt r a n s m i s s i o na n de x h i b i t s w i d e - s p e c t r u m a n t i t u m o ra c t i v i t i e s t h e r e f o r e ，2 0 ( s ) 一c p ta n di t sd e r i v a t i v e sa sp o t e n t a n t i c a n c e rd r u g sh a v ec o n t i n u o u s l ya t t r a c t e dt h ea r e n t i o no fs c i e n t i s t sa l lo v e rt h e w o r l df o rm a n y y e a r s b u tt h e a v a i l a b l el i m i t a t i o no f 2 0 ( s ) - c p t f r o mn a t u r a le x t r a c t s h a m p e r e st h ea d v a n c e so f i t sc l i n i c a la p p l i c a t i o na n dt h ea c c e s st oi t sn o v e la n a l o g s i nt h ep a s tt h r e ed e c a d e s ，an u m b e ro f s y n t h e t i ca p p r o a c h e st ot h i sn a t u r a la l k a l o i d h a v eb e e nd e v e l o p e d u n f o r t u n a t e l y , n o n eo fm e t h o dw a so b t a i n e dt o p r e p a r e 2 0 ( s ) - c p ti nl a r g e s c a l ea m o u n t i n s t e a do f t h en a t u r a ls c a r c i t y f o rt h a t ，i ti sn e c e s s a r yt oe x p l o r ea ne f f i c i e n ta n dp r a c t i c a la s y m m e t r i c a lt o t a l s y n t h e s i so f2 0 ( s ) 一c p t a n di t sa n a l o g s a f t e rh a v i n gr e v i e w e da n dc o m p a r e di nd e t a i l t h e s y n t h e t i ca p p r o a c h e sp u b l i s h e d ，w ec h o o s e c i u l f o l i n ia n dt a g a w a ss y n t h e t i c r o u t e sa so u rs t a r t i n g s t r a t e g i e s f o rt h ef l a t h e rr e s e a r c ho nt h e a s y m m e t r i c t o t a l s y n t h e s i so f2 0 ( s ) 一c p t s a tp r e s e n t t h e r ea r em a n yi m p r o v e m e n t sa c h i e v e da st h e f o l l o w i n g s ： 1an o v e la n dc o n v e n i e n tp r o c e d u r ef o rt h ep r e p a r a t i o no ft h ek e yb u i l d i n gb l o c k c i u l f o l i n i sq u i n o l i n ep h o s p h o n a t e1h a sb e e nd e v e l o p e di ne i g h ts t e p sw i t ha n o v e r a l l y i e l d o f3 0 ，w h i c hs t a r t e df r o m o - a m i n o b e n z a l d e h y d e v i a k e y f r i e d l a n d e rc o n d e n s a t i o na n da r b u k o vr e a r r a n g e m e n tr e a c t i o n s t h i sr o u t eh a s a d v a n t a g e s o fm i l d c o n d i t i o n s ，s i m p l ec o n d u c ta n dc o m m e r c i a l l y a c c e s s i b l e s t a r t i n gm a t e r i a l ，a n di ss u i t a b l et ot h e i n d u s t r i a lp r e p a r a t i o n 2 u t i l i z i n gl p r o l i n ea sa c h i r a la u x i l i a r yf o rt h ef i r s tt i m e ，w eh a v ec o n s t r u c t e dt h e 一c o n f i g u r a t i o n c h i r a lc e n t r eo fb r o m o l a c t o n e1 8 t h r o u g ha s y m m e t r i c b r o m o l a c t o n i s a t i o nr e a c t i o n ，w h i c hw a sf u r t h e rc o n v e r t e di n t o b r o m o h y d r i n b u t y r a t e2 7 ，ap r e c u r s o r o ft h e k e y c h i r a l b u i l d i n g b l o c k2 t h ea b s o l u t e c o n f i g u r a t i o no f c o m p o u n d 1 8w a sc o n f i r m e d b yx r a ys i n g l ec r y s t a ld i f f r a c t i o n 3 o nt h eb a s i so ft a g a w a sr o u t e ，t h ep r e p a r a t i o n so ft h ek e yi n t e r m e d i a t e s i n c l u d i n g2 - e t h o x y l 一4 一o x o 一2 - e t h y lp e n t e n a t e5 a n di n d o l i z i n ed e d v a t i v e s6 ，8 ，a n d 1 0h a v eb e e ni n t e n s i v e l yi n v e s t i g a t e da n d g r e a t l yi m p r o v e d 4 t h em o s ti m p r o v e m e n tw eh a v ea c h i e v e dw a st h ed i a s t e r e o s e l e c t i v ee t h y l a t i o no f t h es u b s t r a t e 1 1 e m p l o y i n g t h e u n r e p o r t e dn m e s o - n i t r o - p h e n y l s u l f o n y l - 俾) 一 复旦戈学博士后研究工作报告 p r o l i n ea sas t e r e o c o n t r o l l i n gu n i t ，w h i c ha f f o r d e dam i x t u r eo fd i a s t e r e o m e r i c ( 一1 2 ba n d 僻) 一1 2 bi s o m e r sw i t h6 6 d eb e t t e rt h a nt h er e s u l to ft a g a w a s m e t h o d 5 2 - n i t r o 一5 一m e t h o x y p h e n y la c e t a l ( 2 0 ) h a sa l s ob e e np r e p a r e d a sa p r e c u r s o r o f t h e a r i n gb u i l d i n gb l o c ko f 2 0 ( s ) 一1 0 一h y d r o x yc a m p t o t h e c i n i ns u m m a r y ，g r e a ti m p r o v e m e n t sh a v eb e e na c h i e v e da n dp r o v i d e dr e a l i z a b l e c o n d i t i o n sf o rt h es u b s e q u e n tr e a c t i o ns t e p st o w a r d st h ei n d u s t r i a lt o t a ls y n t h e s i so f 2 0 ( s ) - c p t a n di t sa n a l o g s t h ef u r t h e rr e s e a r c hi su n d e r g o i n g k e y w o r d s ： 2 0 ( s ) 一c a m p t o t h e c i n ，n m e s o n i t r o p h e n y l s u l f o n y l 一俾) - p r o l i n e ， f r i e d l a n d e rc o n d e n s a t i o n ，a r b u k o vr e a r r a n g e m e n t ，a s y m m e t r i cb r o m o l a c t o n i s a t i o n ， d i a s t e r e o s e l e c t i v ee t h y l a t i o n ，c h i r a la u x i l i a r y 复旦大学博士后研究工作报告 第一章2 0 ( 喜树碱类抗癌药物的研究概况 c h a p t e r 1a d v a n c eo nt h es t u d yo f 2 0 ( s ) 一c a m p t o t h e c i n a n dr e l a t e d d r u g s 1 1 引言 癌症( c a n c e r ) 是一系列以异常细胞失控增生和扩散为特征的疾病。在发达国 家，癌症是仅次于心血管疾病的第二大健康杀手，而在我国则是致死率最高的疾 病。据统计全球有2 5 3 0 的肿瘤患者1 ，我国的患者总数约为4 5 0 万人2 ，为了 提高健康水平，延长寿命，人们希望获得高效特异的抗癌药物。自4 0 年代将氮 芥末m i t r o g e nm u s t a r d s ) 3 作为第一个用于临床上治疗癌症的药物以来，大量具有 不同作用机制的药物相继问世4 ，其中继紫杉醇( t a x 0 1 ) 之后第二个获f d a 批 准上市的天然药物2 0 ( 回喜树碱5 ，则因独特的抗癌机制、广谱的抗癌作用倍受 关注。 1 22 0 ( 一喜树碱的简介 2 0 ( 回喜树碱( c a m p t o t h e c i n ，简称2 0 一c p t ，f i g u r e1 1 ) 是由美国国家癌 症研究所的w a l l 和w a n i 等人6 在1 9 6 6 年，首次从我国特有植物珙桐科喜树 ( c a m p t o t h e c a a c u m i n a t ad e c n e ) 中分离得到的一种生物碱，含量o 0 1 左右，通 过u v ，i r ，1 h n m r ，m s 等技术鉴定出结构，并用它的2 0 碘乙酰衍生物的晶体结 构7 确定了绝对构型为s 型，化学命名为- 4 乙基一4 一羟基- 1 h - 吡哺 3 ，4 ，6 ，7 】氮茚 1 ，2 一喹啉一3 ，1 4 一( 4 h ，1 2 均- 二酮，英文名( 固4 一e t h y l 4 - h y d r o x y - 1 h p y r a n o 3 ，47 ，6 ， 7 i n d o l i z a n o 1 ，2 - b q u i n o l i n e 3 ，1 4 一( 4 h ，1 2 h ) 一d i o n e 。 2 0 ( s ) 喜树碱的分子骨架由a ，b ，c ，d ，e 五个环构成，a b 为喹啉环，c 为吡 咯环，d 为吡啶酮结构，e 环是一个具有s 型手性碳的六员d 一羟基内酯，分子 结构式如下： 复旦太学博士后研究工作报告 l c a m p t o t h e c i n ( c p l ) 2 c a m p t o t h e e i ns o d i u m ( c p t - n a ) f i g u r e1 1 t h es t r u c t u r e so f 2 0 ( s ) 一c p ta n dc p t - n a 由于在动物实验中显示出极高的抗肿瘤活性，1 9 6 9 年美国首次将2 0 ( 一喜树 碱应用到临床上用于治疗胃癌、膀胱癌、白血病等恶性肿瘤，但是c p t 的水溶 性很差，当时就用它的水溶性开环钠盐( c p t - n a ) 进入临床实验8 - 9 , 不幸的是 发现治疗过程中不仅抗癌活性只有内酯形式的1 1 0 ，而且产生了骨髓抑制、血性 膀胱炎、肠胃炎等毒副作用”，从而导致了2 0 ( s ) c p t 的i i 期临床中断。直到1 9 8 5 年，霍普金斯大学的h s i a n g 教授首先发现喜树碱及其衍生物是通过作用于拓扑 异构酶i ( t o p oi ) 抑制d n a 的复制和转录来发挥抗肿瘤活性的”，其次又发现 c p t 内酯形式是其活性形式，在i 期临床中血浆中药物大多以低活性的羧酸盐 形式存在，故未观测到预期的抗肿瘤活性，并且只有( s ) 型的对映异构体才具 有活性1 2 - 1 4 ，这些发现以及i 临床药理学研究的深入，激起了人们以拓扑异构酶i 为靶点，以2 0 ( s ) c p t 为先导化合物，开发高活性、低毒性及水溶性好的m e t o o 药物的热潮。 1 32 0 一喜树碱的抗肿瘤作用机制 h s i a n g 教授的研究揭示了喜树碱是通过嵌合抑制d n a 局部拓扑异构酶i 而 发挥独特的抗癌作用。拓扑异构酶是调节d n a 空间构型动态变化的关键性核酶， 有t o p oi 和t o p o i i 两种。其中t o p oi 是由7 6 5 个氨基酸组成的单体蛋白质，羧 酸端结构域的酪氨酸残基t y r 7 2 3 是关键活性位点。在细胞d n a 的复制初期( s 期) ，t o p oi 首先以共价键的形式与d n a 形成一个暂时可裂解的复合物”( f i g u r e 1 2 ，s t a g ea ) ，此时酪氨酸残基t y r 7 2 3 和d n a 磷酸二酯生成新的磷酸酯基键从 而产生了一个单链缺口( s t a g e b ) ，未受损的单链从缺i = 1 中回转，使超螺旋的d n a 松弛，以利于复制和转录( s t a g ec ) ，当解旋完成后t o p oi 酶脱离并促使d n a 链 重新封口( s t a g e d ) ；如果2 0 ( s ) c p t 存在，通过与t o p oi d n a 可裂解复合物可 逆结合，形成c p t - t o p oi d n a 的三元络合物( s t a g ec ) ，从而稳定了可裂解复合 复旦走学博士后研究工作报告 物，形成“路障”( r o a db l o c k e r ) ，使复制y ( r e p l i c a t i o nf o r k ) 不能进行下去，从而导 致细胞的死亡1 6 - 1 8 。 s t r a n dp a s s r e l a x e d a n dr e l i g a t i o n d n a t o p o j c l e a v a b l e c o m p l e x o 一 c e l ld e a t h f i g u r e 1 2m e c h a n i s mo f a c t i o n o f c a m p t o t h e c i n c o l l i s i o nw i t h r e p l i c a t i o nf o r k ； a r r e s ta n dd n a b r e a k a g e 近来研究表明，t o p oi 过度表达在多种肿瘤细胞中( 尤其是结肠癌、子宫颈 癌等) 挎2 0 ，含量一般是正常细胞的5 倍，特别在s 期肿瘤细胞中活性大幅提高， 因此，喜树碱可以通过选择性抑制拓扑异构酶i 来抑制肿瘤细胞d n a 复制，表 现其细胞毒作用。 1 4 喜树碱类化合物的构效关系研究 尽管到目前为止，对合理设计新的喜树碱药物有重要指导作用的“喜树碱 一d n a t o p oi ”三元复合物的晶体结构尚未测得，但是从8 0 年代中期以来，世 界各国研究人员已经合成了数百个c p t 的衍生物，并且从中获得了非常有价值的 构效关系信息2 1 出，这为不仅为更合理、有目的设计水溶性好和特异性更高的 t o p oi 抑制剂提供了理论依据，并能加快开发高效、低毒性的c p t 抗肿瘤药物 的研究步伐。综述文献，对c p t 进行结构修饰的研究情况可以归纳如下： 1 ) a 环的结构修饰 针对9 1 2 各位的单、双取代及环的改变都曾作过许多研究。9 、1 0 位被n h 2 ， n 0 2 ，o h ，c i ，b r 等单取代后的活性不变或者更强；对1 l 位取代发现除o h 、o c h 3 、 c n 外，活性均降低或消失“，后来对7 e t c p t 的a 环修饰发现，1 1 位f 取代 及其衍生物对k b 和l 1 2 1 0 具极强的细胞毒性”；对1 2 位进行的取代均导致了 活性严重降低“，一般认为c p t 的1 2 位与酶一d n a 有较紧密接触，空间限制极 为严格；对9 1 2 各位单取代的活性大小通常可得出下列结论：9 1 0 1 l 1 2 。 晰霪 ，s 驴嘻 b = 。 苗j | 一薯 (叁 驯o 羹 复旦大学博士后研究工作报告 双取代通常会降低活性，但1 0 ，l l 双取代成5 6 员环后活性很高2 6 ，把b 环的7 位 与a 环的9 位取代环合成5 员至7 员环而合成了一些六环化合物( 如e x a t e c a n ) “， 并在六员环的2 或3 位作了0 、s 、n 替代，经过体内外测试表明六环系统较c p t 的五环系统有更高的活性，研究者认为在保持a b c d 环的芳环共轭平面性下，对 a 和b 环进行刚性构象的双取代有利于提高抗肿瘤活性。用噻吩、萘环替换a 环活性都没有提高，但是用吡啶替代a 环成了1 1 位n c p t 系列衍生物，体外测 试发现比c p t 活性高两倍2 7 , w a l l 等人还将去除a 环的化合物作了抑酶测试， 活性下降2 0 多倍”，可见，a 环为发挥活性所必需且电子效应对其活性有一定 的影响。 2 ) b 环的结构修饰 c 7 位是目前b 环修饰的重点，合成的c 7 位取代化合物中以7 一e t 效果最佳 ”，大量的7 位硅烷化化合物活性也有提高3 1 ，这是由于药物的脂溶性增大，提 高了对脂质双层的亲和力；s a w a d a 等人曾将c p t 的b 环还原成四氢c p t ，发现 活性消失2 4 b 。 3 ) c 环的结构修饰 对c 环的5 位进行了o h 、o c h 3 、o c 4 h 9 、o c o c 6 h 5 等取代，l 1 2 1 0 体内 测试几乎没有活性”。 4 】d 环的结构修饰 近来研究表明c p t 中的c 1 2 、n 1 、c 1 4 位组成的凹槽可能在药物作用时进 入酶d n a 复合物的内部，与之紧密接触，因此c 1 4 位的立体效应决定不宜取代 3 0 n i c h o l a s 等用苯环替代d 环，结果活性比c p t 低或无活性3 1 ，由此可见d 环亦是c p t 发挥抗癌活性的必须结构。 5 ) e 环的结构修饰 酶学研究表明闭合内酯是抑制y o p oi 的必须形式，开环化合物需经环合后 才能发挥功效。在保持环闭合情况下，用n 、s 替换内酯中的o ，发现体内外均 无活性强“；同时将2 0 一o h 酯化、脱氧、用卤素、氨基、叠氮替换，发现均无活 性：但是潘显道教授”。合成的两类2 0 一o h 酯化衍生物在小鼠体内抗肿瘤活性 优于i r i n o t e c a n ；在对2 0 e t 进行的一系列替换研究中3 3 - 3 4 ，发现用适当的基团 替换2 0 - e t 有望提高活性：近几年来研究显示，e 环由洳羟基六元内酯扩成6 羟基七元内酯环的喜树碱衍生物( h o m o c p t s ) 4 9 - 5 1 ，不仅能增强环的稳定性并且 延缓化合物在体内水解开环，从而可改善c p t 类药物的抗癌活性。 综上所述，喜树碱的构效关系可以用图f i g u r e1 3 来总结。 复旦走学博士后研究工作报告 f i g u r e1 3s t m c t u r c a c t i v i t yr e l a t i o n s h i p so f c p t 迄今，依据已有的构效关系理论，对设计合成的c p t 类衍生物经过生化及药 理等方面的筛选，其中有1 5 个药物已经上市或正在临床研究中( t a b l e1 1 ) 。 t a b l e1 1s o m e i m p o r t a n td r u g s a n dc l i n i c a lc a n d i d a t e so fc p t n os t r u c t u r en a m ea c t i v ec l i n i cp h a s er e ，n 英国s m i t h k l i n e 3 ”嚷 t o p o t e c a n b e e c h a m 公司开1 9 9 6 年美国 ( h y c a m p t i n ) 发，主要用于卵巢f d a 批准上 3 8 癌、小细胞肺癌的 市 勰 治疗 日本y a k u l t 和 c n nr ， i r i n o t e c a n p a i n i c h i 公司开发主1 9 9 4 年在日3 9 4 u r 魄 ( c a m p t o s a r ,要用于结肠癌、直 本上市 c p r _ 1 1 1肠癌的治疗 主要用于对原发性 5 ” 1 0 o h c p t 肝癌、膀胱癌的治已上市 4 0 疗 、“2 e x a t e c a n 日本d a i i c h i 公司开 6 ( d x - 8 9 5 1 f 1发，药效优于药物l i i i 期临床 4 l 和2 ，i t oo 复旦大学博士后研究工作报告 n o ， 7 颤诺 r u b i t e c a n 美国s u p e r g e n 公司 ( 9 - n i t r o c p t开发，治疗胰腺癌i i i 期临床 4 2 r f s 2 0 0 0 ， 尼热 c a m p t o g e n ) 是r u b i t e c a n 美国i d e c 公司开的体内代谢 8 弼 9 a m i n o c p t发 产物，1 9 9 94 3 年终止i i i 期 h o b 临床 r ，”j l u r t o t e c a n美国g l a x o 公司开 9 喝 ( g g 一2 1 1 ，发，药效优于药物 i i 期临床 4 4 g i - 1 4 7 2 1l c ll ，主要用于卵巢 h o o癌、小细胞肺癌的 治疗 “n 八 韩国c k dp h a r m 公 1 0 瑚 c k d 6 0 2 司开发，主治结肠期临床 4 5 癌、胃癌和卵巢癌 、。， k a r e n i t e c i n美国b i o n u m e r i k 公 1 1 弼 ( b i w 一1 3 5 0 )司开发，主治结肠 i i 期临床4 6 癌、肺癌和卵巢癌 ，h o o 9 9 o 柱层 析分离得到的饵) 构型乙酰化异构体8 4 ，则可以通过醇解、缩醛保护、脱水消除 三步一锅反应的方法回收得到化合物7 7 ( 产率9 0 ) 。 此路线步骤共有1 8 步，合成喜树碱c d e 环中间体8 3 收率仅为6 4 ，但光 学纯度可以达到9 9 6 e , e 。 19 9 5 年，j e w 报道了另外一条利用s h a r l e s s 催化不对称双羟基化合成喜树碱 c d e 环缩酮产物5 3 的路线7 0 。 笛+ 0 h c o n d i t i o n s ：a ) d i b a l - h ，t h f ，。7 8 c ；b ) m s c i ，t e a ，t h f , r t ；c ) ( d h q d ) 2 p h a l ，k 3 f e ( c n ) 6 ， k 2 c 0 3 ，k 2 0 s 0 2 ，c h 3 s 0 2 n h 2 ，t - b u o h h 2 0 = 1 1 ，o ；d ) ( c h 3 c o ) 2 0 ，p y r , t h e nc h 3 0 c h 2 c i ， 。p r 2 n e t ，c h 2 c 1 2 ，r t ，t h e nk 2 c 0 3 ，m e o h h 2 0 = 5 1 ；e ) 1 p c c ，n a o a c ，m o l e s i e v e s4 a ，r t s c h e m e1 1 对于化合物5 7 ，利用d i b a l h 还原e 环内酯，再氧化即可得到8 7 。在对 复旦大学博士后研究工作报告 其进行的s h a r l e s s 催化不对称双羟基化( a d ) 反应中，j e w 先后试验 ( d h q d ) 2 一p h a l ，( d h q d ) 2 一p y r ，( d h q d ) 2 p h n ，( d h q d ) 2 一m e q ，( d h q d ) ? 一c l b 和( d h q ) 2 - p h a l ( d h q ) 2 p y r 二个系列的手性催化剂。最后结果显示，以d h q d 为配体的手性催化剂催化生成的产物以( 町构型为主，而d h q 配体手性催化荆导 致僻1 构型主产物。其中，尤以( d h q d ) 2 一p h a l 和( d h q d ) 2 一p y r 的催化效果最佳， 非对映异构体( 8 9 9 0 ) 的d e 值达到9 2 和9 4 ，收率分别为8 9 和7 4 。 c - 2 0 位叔醇保护产物9 1 经过p c c n a o a c 氧化、脱保护即可得到( 构型关键三 环化合物5 3 。 1 9 9 8 年，l m u r a 报道了首次利用生物提取的木瓜蛋白酶( p a p a i n ) 催化拆分化 合物9 2 制备t a g a w a 关键中间体5 3 的方法”。对于乙酰化消旋中间体9 2 ，利用 木瓜蛋白酶催化酯水解反应，由于酶的高效非对映选择性作用，产生了4 9 的去 乙酰基产物僻) 一5 4 ( e e ， 9 8 ) 以及5 0 的( 奶6 0 ( e e 9 9 ) ，二者可以通过柱层 析纯化。( 固6 0 碱性水船即得到了目标物5 3 。非目标化合物饵) 5 4 通过羟基的 s o c l 2 氯代、p d - c 氢解、0 2 氧化三步反应转化为消旋体5 1 加以回收。 oo 9 2 s 46 0 c o n d i t i o n s ：a ) p a p a i n ，p h o s p h a t eb u f f e r e t o a c h 2 0 ；b ) m e o h ，k 2 c o s c h e m e1 2 同年，i m u r a 还报道了利用另种蛋白酶光学拆分制备5 3 的方法7 2 。试验了 1 0 0 多种酯酶、脂肪酶与蛋白酶对乙酰化c d 环化合物9 3 的不对称水解的催化 作用，结果大多数酯酶和脂肪酶对去乙酰反应显示无活性，一种来源于 a s p e r g i l l u so r y z a e 的米曲蛋白酶显示了较好的催化活性。与木瓜蛋白酶的催化酯 水解作用机理相同，反应结束后产生了4 2 的9 4 ( 9 8 e - e ) 以及5 0 的9 5 ( 9 9 e e ) 。化合物9 5 在碱性条件下去乙酰化并合环为5 3 ，收率为8 8 2 ，光学纯度 e e 9 9 。 整。 复旦走学博士后研究工作报告 o o c o n d i t i o n s ：a ) p r o t e a s e ，p h o s p h a t eb u f f e r ；b ) m e o h h 2 0 ( 1 i d ，k 2 c 0 3 s c h e m e1 3 1 5 2 4c o m i n s 路线 1 9 9 2 年，美国北卡罗来纳州立大学的d l c o m i n s 研究小组报道了2 0 ( 固- c p t 的一条l o 步反应的不对称全合成新路线7 3 。该路线以2 ，3 位取代蝰啉环衍生物 1 0 4 构筑a b 环片断，以手性合成砌块( 一1 0 1 构筑d e 环片断，二个片断在叔丁 醇钾的作用下通过- 烷基化形成中间体1 0 5 ，进一步通用h e c k 反应构建出c 环， 获得目标化合物2 0 ( s ) 一c p t 。 佾二 c i j l o 。，众：二。，艇 c i 9 89 9 o a 。一g 父一i 眩b t 1 0 4 1 0 51 0 6 2 0 ( s ) c p t c o n d i t i o n s ：a ) t - b u l i ，( c h 3 ) 2 n c h 2 c h 2 n c h 3 c h o ；b ) 1 2 ，h 3 0 + ；c ) m e o h ，e t 3 s i h ，t f a ；d ) 驿 ( f 0 睫 。筏琵 复旦大学博士后研究工作报告 n b u l l ，r * 0 2 c c o c 2 h 5 ( r = ( ) 8 p h e n y l m e n t h y ) ，p p l p h c o c l ；e ) n a o h ，t h e nh c l ；dt m s ；g ) h 2 ，p a l c ；h ) l d a ，c h 2 0 ；i ) p b r 3 ；j ) t - b u o k ，d m e ；k ) p d ( o a c ) 2 ，k o a c ，d m f s c h e m e1 4 该路线的关键步骤是： 1 原料9 6 通过“原位”生成的，氨基醇锂盐引导锂化碘代一锅反应，同时引 入了醛基和碘基二个反应活性位点9 8 ； 2 利用( 一) 一8 - 苯基薄荷醇作为手性辅剂诱导c = o 的不对称加成从而构建了 2 0 ( s ) c p t 的手性中心，并且此手性诱导剂几乎能定量的回收； 3 中间体1 0 5 通过一步h e c k 反应构建c 环从而得到目标产物。 此条路线以2 氯6 甲氧基吡啶( 9 6 ) 和2 一氯一喹啉( 1 0 4 ) 为起始原料，共经历1 0 步反 应，总收率为1 2 。 1 9 9 4 年，c o m m s 又报道了一条改进的9 步反应不对称全合成路线7 4 a o 此条 路线从2 一氯一6 一羟基吡啶( 1 0 4 ) , q 4 , 发，对手性d e 环1 0 3 的合成进行了改进。 熔j j _ a ，砖入t 幻 1 1 01 l l 1 1 3 d r o h f 9 7 1 c 1 0 o 1 1 2 0 2 0 ( s ) 一c p t 1 1 4 1 0 31 0 9 c o n d i t i o n s ：a ) n - b u l l ，( c h 3 ) 2 n c h i c h 2 n c h 3 c h o ，t h e nn - b u l l ，1 2 ，n a b h 4 ，h 2 0 ( o n e p o t ) ；b ) b f 3 o e t 2 ；c ) n b u l l ，r 0 2 c c o c 2 h 5 ( r = ( ) t c c ) ；d ) 1 0 h c i ；e ) h 2 ，p d c ；0d e a d ，p p h 】， t h f , r t ；g ) b u 3 s n h ，a i b n ，t o l u e n e s c h e m e1 5 复旦大学博士后研究工作报告 相比于前一路线( s c h e m e1 4 ) ，合成片断1 0 3 的总收率从2 4 降到了6 ， 但此合成路线却具备下列优势： 1 避免了昂贵的试剂叔丁基锂的使用： 2 将1 0 2 通过简单的酸水解即可获得手性片断1 0 3 ； 3 手性辅助剂( 卜反2 ，( 2 异丙苯基) 环己醇 ( 一) 一t c c 可以通过正己烷萃取高效 回收( y i e l d9 7 ) ： 4 另外，片断1 1 4 和1 0 3 通过m i t s u n o b u 反应7 4 6 连接代替了前一路线中的n 一 烷基化，简化了反应条件。同时，c o m i n s 又改用了自由基反应来构建c 环， 在三丁基锡烷的作用下，少量偶氮二异丁氰催化，以甲苯为溶剂，化合物 1 0 9 成功的转化为2 0 ( s ) c p t ，收率为5 5 ，这也是首次利用自由基反应对 2 取代吡啶酮化合物进行芳基化的成功实例。 为进一步提高喜树碱的不对称全合成产率，c o m i n s 对其手性中间体d e 环 1 0 3 的合成进行了新的探索7 5 o 1 1 51 1 6 1 1 7 1 1 8 o 1 1 91 2 0 1 0 3 c o n d i t i o n s ：a ) l d a ，1 2 ；b ) l d a ，h c 0 2 e t ，n a b h a ( o n e p o t ) ；c ) m o m c i ，i - p r 2 n e t ，c h 2 c 1 2 d m a p , r t ；d ) n b u l i ，t h f , 7 8 。c ；e ) n b u l i ，r 0 2 c c o c 2 h 5 ( r = ( - ) - t c o ；o 3 nh c i s c h e m e1 6 以2 - - 氟吡啶1 1 5 为起始原料，仍以( ) t c c 为手性辅助诱导剂，经过六步 反应，以全新的方法合成1 0 3 。但是，8 的低总收率，保护基团m o m 的空间 位阻导致的低光学纯度( 7 7 d e ) ，以及手性辅助诱导剂回收率低等不足使得此 路线不具有参考价值。 改用甲基替代m o m 基团，采取相似的路线，上述问题得以很好的解决( s e e 1i_ 墨兰垄兰竖主生堡整兰苎! 墅生一 s c h e m e1 。以2 一氟3 碘毗碇( 1 2 1 ) 为原料，五步反应的总收率达到3 0 ，核磁 氢谱显示1 0 3 光学纯度达9 4 e e 。 g ：一挺。 1 2 1 1 2 21 2 3 1 2 4 o o a c + 1 2 5 1 0 3 c o n d i t i o n s ：a 1l d a ，m e i ；b ) n b u l i ，r 0 2 c c o c 2 h 5 ( r 2 ( 。) t c c ) ；c ) n b s ，d b p , c c l 4 ；d ) k o a c m e k ( m e t h y le t h y lk e t o n e ) ；e ) n a o h ，t h e n 3 nh c i s c h e m e 1 7 2 0 0 1 年，c o m i n s 报道t 一条迄今为止关于2 0 ( s 3 一c p t 最短的不对称全合 成路线7 6 。2 甲氧基毗啶( 1 2 6 ) 为初始原料，经过三步反应，以2 4 的总收率合 成手性d e 环片断1 0 3 ( 9 3 e e ) ：由2 一氯喹啉醛( 1 2 9 ) 经一步转化而来的1 3 0 ，通 过与片断1 0 3 在前面相同的反应条件下( s e e s c h e i n e1 4 ) 的- 烷基化和h e c k 反应， 以9 | 8 的总收率，6 步不对称全合成出2 0 c p t 。 q 。产 1 2 6 挺n 二幻 1 2 7