（有机化学专业论文）手性氮氧化物催化的酮亚胺strecker反应研究.pdf

手性氪一氧化物僵化的酮亚胺s t r e a k e r 反应研究 手性氮一氧化物催化酮亚胺的s t r e c k e r 反应研究 有机化学专业 研究生：黄啸指导教师：冯小明教授 亚胺的腈化反应，即s t r e c k e r 反应自1 8 5 0 年发现以来，一直倍受有机化学 家关注。光学活性的舡氨基酸具有重要的生物活性和生理作用。它是抗生素等 药物、农业化学药品及食物配合剂的重要前体，还可以作为手性诱导剂应用于 不对称合成中。a 氨基酸可以通过酰胺键结合形成多肽，这类物质在生物体内 的氧化、还原、水解以及c c 键形成的反应过程中起重要作用，a 氨基酸作为 它们的构成单元决定着它们的性质。酮亚胺的腈化产物是a 位双烷基化a 氨基 酸( a ，一d a a s ) 的重要中间体。a ，小d a a s 在生物化学、制药及有机合成方面 都具有重要意义。而s t r e c k e r 反应是合成手性a 氨基酸的最经济、最方便的方 法之一。近十年来，催化不对称s t r e c k e r 反应取得了许多突破性进展，酮亚胺 s t r e c k e r 反应研究较少，涉及到催化不对称方面的就更少了，目前仅有三个课 题组报道过。本研究即是在这个领域取得了一系列原创性的研究成果。 首先合成了一系列不同类的酮亚胺，从中选出具有比较优势的- 对甲苯磺 酰基保护酮亚胺作系统的催化研究。并且找到了高效、快捷、经济的消旋体制 备方法。结果表明，简单的有机强碱( 如三乙胺，四甲基胍) 或者简单的氮 氧化物是优秀的催化剂，各类产物都能够获得 9 5 的分离收率。 然后合成了一系列不同种类的手性胍、手性胺、手性二胺以及手性单氮氧 和双氮氧化物。催化剂的筛选表明，手性胍的催化活性非常高，但对映选择性 较差( 1 7 ) ；手性胺可以获得相对好一点的对映选择性( 9 5 i s o l a t e dy i e l d ) al a r g el i b r a r yo fc h i r a lg u a n i d i n e s ，c h i r a la m i n e s ，c h i r a ld i a m i n e s ，c h i l a l n - o x i d ea n d n - d i o x i d ew e r eb u i l du pt h e r e a f t e ri nt h ec a t a l y s ts c r e e n i n g ，w e f o u n dt h a tc h i r a lg u a n i d i n e sh a df a n t a s t i cc a t a l y t i cr e a c t i v i t yw i t l lb a da s y m m e t r i c i n d u c t i v i t y ( 1 7 e e ) ；c h i r a la m i n e ss h o w e di n f e r i o rc a t a l y t i cr e a c t i v i t y 、v i ml o w a s y m m e t r i ci n d u c t i v i t y ( 9 9 e e o 9 o 警f 3 c 八? f 3 c 八一一蟛 扩“哎叫卧c ” o f 3 c 八d “ n c c n 翁悠 8 0 四川大掌博士论文 ( s ) 4 v e 8 6 y i e l d 8 9 e e ( s ) 一w e 9 4 y i e l d 8 7 0 f 茹火群“矽 ，e r 渊 ( s h v f 9 6 y i e l d 8 9 e e o o f 3 c 儿h “f 3 c 贝d “矽 朕”盯洲 s ) 4 v h 8 8 y i e l d 9 0 ( s 卜i v i 9 5 y i e l d 7 9 b 、 。毁 务扣 书努 第一章：s t r e c k e r 反应的研究进展瘦手性氟氰化物的值化应用 而在2 0 0 5 年m a r u o k a 课题组报道了手性相转移催化剂7 2 催化的s t r e c k e r 反应，对脂肪族亚胺获得了非常好的结果。这个体系的优点是能够在有水的情 况下完成反应，催化剂用量更低至1 m o l 。此外，他们还通过x - r a y 衍射测 出了7 b p f 6 的空间结构，加深了对催化剂的理解( s c h e m e1 2 1 6 ) r i x s c h e m e1 2 1 7 ，1 m o m f 1、 n h s om 2maesqk c n5e q 2 ( 1 ) ： 。 i 瓦石了- 刚：渊 _ n h s 0 2 m e e 、 c n l ( s ) - x a 8 5 y i e l d 9 3 7 b 一= 舻2 昨f 3 - c 6 h 4 7 a - p f 8a r l ：p h 舻：h 矿n h c s n 0 2 p 汗_ n h $ 0 2 c n 5 麟c s n 刚“犷洲p 犷炒 ( s ) - x b 8 5 y i e l d 9 3 e e ( s ) - x c 8 5 y i e l d 9 3 e e ( s 卜x d 8 5 y i e l d 9 3 e e _ n h s 0 2 t e $_ n h s 0 2 m e s _ n h s 0 2 m e s p o x e n l s ) - x c n fs c n ) - x g( s ) (一( 8 5 y i e l d8 5 y i e l d8 5 y i e l d 9 3 e e9 3 e e 9 3 e e 1 2 2 金属络合催化 四川大学博士论立 第一章：5 t r e c k e r 反应的研究进展及手性氰氧化物的催化应用 金属络合催化方面的工作同样有着辉煌的成绩，许多课题组在这方面作出了 不懈的努力。 同样在1 9 9 8 年，j a c o b s e n 课题组他们开发了在s a l e n - a l 配合物催化剂催化 下的一系列亚胺与h c n 的加成。脂肪醛亚胺选择性较低。值得注意的是，s a l e n 是一类应用非常广泛的配体，并且很容易合成与修饰。( s c h e m e1 2 2 1 ) 85 m 0 1 。形篙芸业业 o f j l h 旷“ ( r ) - i v a o f 3 c 贝目“ 。厄r “ ( 雕m 9 2 y i e l d 8 1 e e o 叩火8 “ c n ( s ) 4 v i 5 9 y i e l d 3 7 o f 3 c a u - - r j - c n i v 冒 ， 口 ， f 3 c _ 7 矿f 再 _ 7 、矿 r “。，c ” o f 3 c 儿_ “ 仄“ k j 。( r 。) 。- i v ，m 。 ( , q ) - n e ( 尺) - i v g 9 9 y i e l d 9 3 y i e l d 9 4 e q7 9 e e o f 3 c 火h “ 够“ ( 尺卜i v n 9 3 y i e l d f 3 c 火_ “ f 3 c - j j , h “ 旷洲c r c ” 研 v j ( s ) - i v e 5 7 7 7 y l d ”餮鼍掣 锆催化剂9 在m a n n i c h 型反应3 、a z a - d i e l s a l d e r 反应4 中的不对称催化被 证明是有效的。鉴于此，它也被k o b a y a s h i 等人引入不对称s t r e c k e r 反应知。在 1 0t 0 0 1 z r 催化剂9 的体系中，亚胺n i 于_ 4 5 在c h 2 c 1 2 中以b u 3 s n c n 处理， 生成相应o 氨基腈i v ，产率是7 0 ，但为中等( 5 5 ) 。经过反应条件优 化，使用混合催化剂9 在甲苯：苯= l ：1 的混合溶剂中，获得了最好的结果( 9 2 产率，9 1 e e ) 。混合催化剂由l 当量z r ( o t b u ) 4 ，1 当量c 足) 6 b r - b i n o l ，1 当 量( 哟- 3 b r - b i n o l 和3 当量n m i 制备生成。这里，亚胺i i i 的酚羟基存在对获 得高产率和高选择性是必要的。若用从苯胺或2 甲氧基苯胺衍生的亚胺于同一 四川大学博士论文10董啸 努黔 叼 第一章：$ t r e e k e r 反应的研究进展及手性氟氲化物的僵化应用 条件下反应，只能得到低得多的产率和对映选择性( 苯胺，2 9 产率，1 e e ： 2 甲氧基苯胺，4 5 产率，5 e e ) 。有趣的是，使用( 尺) 6 一b r - b i n o l 和 僻) 一3 - b r - b i n o l 给出最好的结果。该催化剂的结构已为k o b a y a s h i 等提出( 如 图) 。他们认为这个结构不仅稳定，而且可靠，因为即便体系中存在不同摩尔比 的z r ( o - t b u ) 4 ，( 固- 6 - b r - b i n o l ，( r ) - 3 一b r - b i n o l 和n m i ，依然形成催化剂9 。脂 肪醛亚胺与芳香醛亚胺均得到了满意的结果。在2 0 0 0 年的另一篇报道中， k o b a y a s h i 对手性配体进行结构修饰，与锆配位后能提高脂肪醛亚胺的反应结 果：并且，他发展了催化不对称s t r e c k e r 反应的“一锅”反应5 ，是操作更为方 便快捷。( s c h e m e1 2 2 2 ) v 哥器蟋叶秒d i 瞄粉 ! ! ! 苎! 垡 b u 3 s n c n n m i n 幽n - 6 5 0 c 0 0 c 1 2 h ： 矿洲、。c n 9 2 ( 同- w ，a j e 。量潍” 9 1 7 6 e o n、1 1 “￥氐夕n “! 。y 制r 州 然88 u 然- o e e a _ l 誊篷豪3 嚣搬u 溉u 9 2 柏8 3 o o ( r ) - 、n h 5 5 y i e h 8 3 e e 1 9 9 9 年，s n a p p e r 和h o v e y d a 等人用三肽甄配合物催化不对称s t r e c k e r 反 应，得出了好的结果2 f o 尽管所用配体是用组合技术对环氧化合物腈化反应结 果筛选得到6 ，但仍适于s t r e c k e r 反应。无论是脂肪醛亚胺还是芳香醛亚胺都 得到了较高的c c 。 四川大学博士论文 第一章：s t r e c k e r 反应的研究进展盈手性氟氧化物的僵化应用 令人感兴趣的是，在通常的反应条件下( 不加入醇) ，反应有好的立体选择性， 但转化率很低( 1 5 3 9 ) ，若在体系中加入1 5 当量的i - p r o h ，反应性则大为 提高。值得注意的是，1 5 当量的i - p r o h 必须缓慢滴加( 2 0 h ) ，否则若一开始 就全部加入，2 0 h 后仅能得到7 0 转化率和2 0 e e 的产物。作者认为可能因异 丙醇过量导致：1 ) h c n 大量生成，4 对即能在非催化条件下对亚胺加成；2 ) 在金属配合物上将手性配体取代出来。i - p r o h 加入对反应结果的改进可能是因 为h c n 的形成，若将h c n 的甲苯溶液缓慢加入同样的反应体系底物 p m e 0 p h c = n c h p l l 2 ，配体1 0 m 0 1 ，t i ( o i p r ) 4 ，l o m 0 1 得到1 0 0 产率和8 5 e e 。 s n a p e r 和h o v e y d a 还发现，该体系也能有效用于，8 不饱和醛亚胺 ( 6 1 9 5 收率，7 6 9 7 e e ) 7 。( s c h e m e1 2 2 3 ) n 人p h p h o a d1 5 。0 1 t 。( 。1 5 。h n 人p h p h r 1 岁h 兰t m = s c nr 型o had筹ditlve s o l v e n tr c c n 舶 1 7 、 p h h n 人p h p h h n p h 旷? 、洲 ( s ) - i l a 9 9 c o n v 9 7 e e r e c r v s t 8 2 y i e l d 9 9 e e s 卜m 9 4 c o n y 一7 8 r e c z y s l 6 1 y i e l d 9 7 ( s 卜x 9 8 n v 。9 5 e e r e c r y s t 8 0 y i e l d 9 5 四川太掌博士论文 ( 固一i i c 1 0 0 c o n y 9 4 e e r e c r y s t 9 9 y i e l d 9 4 p h h n p h ph 口 p h “p o t - 口b u u 0 、 ：路建；：器急，：船建j 景器 眨洲 j i r 9 6 c o r t v 9 3 e e r e c r y s t 8 5 y i e l d 9 9 e e 蛾嚣。9 0 。 器材：缸9 7 。 ( 3 2 一i i 1 0 0 c o n v 8 5 n b c r y s t 9 7 y i e l d 8 5 e e p h h n 人p h 旷渊 蛾嚣。科。 蛋露染9 7 。 p h h n 人p h 、c n s ) 一i f y 9 5 y i e l d 8 9 e e p h h n 人p l 弋、c n 蛾嚣。艏。 嬲。蹴。 p h h n 人p h - 7 7 、c n l 著；。 嬲巍，9 4 书卜# 第一章：$ t r e c k e r 反应的研究进展及手性氟氧化物的僵化应用 s h i b a s a k i 在“双官能基不对称引入”思想指导下，设计合成了手性催化剂 l l “，同时用醛亚胺v l l b 筛选了大量的添加剂，发现苯酚有助于提高反应的产 率及对映选择性。这个催化体系对芳香族，脂肪族和a , 1 3 不饱和醛亚胺都有好 的催化活性( 6 6 9 5 收率，7 0 9 5 e e ) 。而1l a 的同系物1 1 b 则给出较差的结 果，可能是由于“手臂”加长了，导致刚性下降，从而弱化了不对称诱导能力。 2 0 0 1 年，s h i b a s a k i 又进一步将催化剂固载，但催化活性有所下降8 0 ( s c h e m e 1 2 2 4 ) s c h e m e l22 4 1 1 a ( 9m o p , ) t m s c n a d d i t j v e ( 1 1e q ) c h 2 c b - 4 0 0 c t l ah 嘧h f y e 币洲 c a t a l y s t 。 i ；：强i i p 一 ll -，u t一 “aa -拍 l“i -“ pr i ，i u ) i 一一一 1 i i1 0 m o m c t m h 2 s c c b n ，4 p o h o 。c h 2 2 0 4 6 m 0 8 h 1 扩h n 洲f l u 哜扩洲”砖一协一 鼎，鼎 9 5 9 3 e e ( r ) - v l l f 9 3 v e 柑 7 9 h n ，m v 工n ( r m m 8 4 y i e l d 7 0 四川大学饵士论文 h n - f l u q 人一 ( r ) - v i i i o 9 2 y i e l d h n 用u w ( r ) - v i i i m 8 0 y i e l d ( 爵v l m 9 2 v i “ 9 5 h n m 旷c 一 r v l l l h 9 0 y i e l d 8 9 c a t a l y s t ( r ) - v i n e j 三油h n f l u、，一、c n ， r ，、洲 鼎瓶9 ( r 7 - ”i m 7 2 砷 7 8 h n ，n u 、飞 、c k n r m 叫 n 上 h ， k 7 0 旷、 一 辫廿 第一章：s t r e c k e r 反应的研究进展殛手性氰氲化物的值化应用 2 0 0 年v a l i s e 课题组报道了联萘酚与三价钪及锂离子形成催化剂1 2 应用于 s t r e c k e r 反应9 。反应时间和氰源对活性及e e 值都有影响：延长时间产率增加 而值下降，三甲基硅腈比氢氰酸好。然而底物适应性较差。( s c h e m e1 2 2 5 ) s c h e m e1 2 2 5 s c h e m e1 2 2 6 。u 摇 2 0 0 3 年v i l a i v a n 等用氢化希夫碱1 3 2 。催化醛亚胺的硅腈化反应，对 亚胺获得了不错的对映选择性( 3 9 - 8 6 e e ) 。( s c h e m e1 2 2 6 ) - p h 一色“ = m e 跨香族 2 0 0 4 年，t o r u 课题组2 1 用e t 2 a 1 c n 作氰源，筛选了不同配体和不同保护 基，发现用1 2 当量的联萘酚作化学计量催化能获得中等的结果( 6 4 - - 7 0 e e ) 。 1 3 酮亚胺的催化不对称腈化( s t r e c k e r ) 反应 酮亚胺的腈化产物是值位双烷基化a 一氨基酸( a ，a d a a s ) 的重要中间体。 a ，a d a a s 在生物化学、制药及有机合成方面都具有重要意义。尽管醛亚胺的 s t r e c k e r 反应取得了骄人的成绩，酮亚胺的s t r e c k e r 反应研究较少，涉及到催化 不对称方面的研究就更少了。目前仅有三个课题组报道过。 1 3 1j a c o b s e n 小组的尿素类催化剂 基于在醛亚胺上的巨大成功，j a c o b s e n 小组在随后的工作中把其拳头催化剂 应用于酮亚胺，在2 0 0 0 年首次报道了高对映选择性的酮亚胺的s t r e c k e r 反应1 0 a , 虽然树脂负载的催化剂5 b 能够催化酮亚胺的s t r e c k e r 反应获得较为理想的 对映选择性( 8 5 e e ) ，但是反应时间太长( 18 0 小时) 。当用尿素类催化剂6 a 代替硫尿类5 后，反应活性大大提高( 3 0 小时) ，而且底物适应性相当好。 ( s c h e m ei 3 1 1 ) n - 、p h 相r 2t 0 0 1 ) - 一 r i r 2 h c n 1 0 i n e 7 5 。c 四川大学博士论文 。一疗 r 器“。翻 q o 第一章：s t r e c k e r 反应的研究进展及手性氟氧化物的催化应用 t h s u b s t r l t er a n l l o h n “p hh n p hh n p h h n p h 0 督屹。筘d 静n 睇d 静 ( r p 3 0 a 0 7 y e ( r p 3 0 b 9 8 油 8 8 曲 t r 卜3 0 c 柏冀m h 9 1 * ( r ) - 3 0 d q u a n t c a b v ey i e 9 5 h n 7 - p hh n p h h n 、- p hh n “p h 刚d 墙鸭。d 心莎c g t 一c 心 湃3 0 e q u a l i t a t i v ey l e i c l 9 3 c r ) - 3 0 t q u a n t d a t e ”d h 9 3 舶 ( r ) - 3 m v * i d 7 0 甜f r f 3 0 9 口7 y l e l d 9 1 特 r f 3 0 b 4 5 ”e 日 4 2 值得注意的是，这类催化剂不仅能够回收再用，而且其回收产率高达9 7 。 此外，产物手性氨基腈能够方便的转化为光学纯的手性氨基酸。( s c h e m e 1 3 1 2 ) ( 雕 憎a g 圳t 酣 9 “ 6 5 ( w v ) h 2 s o 4 5 c2 0 h 。，m 嚆1 l 雕p 2 a j 抽址- 州h 7 5 a r e r s t r e c k e r 博湘a n d 鼍器凝 n 叱h a 9 憾 四川大学博士论文 ( r ) - q u a n t d a t h ey n i k ， t o v e r a l ly m t d f r o m ( 雕 ，9 9 s c h e m e1 3 i 2 ( r ) - 删 h c o z h ， c 2 0 1 5 1h a7 0 c1 2 h 2 h z p d c m e o h q 。法。删 “鼍鼍黜，。p n 。炙。a r 酽黔 l r 坤埘 1 譬 l h n ，氛扩。 cch3 f r ) - 帅h 了 l h邺睇 第一章：s t r e c k e r 反应的研究进展及手性氮氧化物的催化应用 紧接着在2 0 0 2 年j a c o b s e n 小组发表了他们在催化剂结构优化及机理方面的 研究成果l o b 。通过n o e 核磁共振数据证实，催化剂6 a 在溶液中有着确定的二 级结构。根据m i c h a e l i s m e n t e n 的动力学模型，对于6 a 和h c n 表现出一级反 应常数。通过理论计算，他们发现，尿单元上的两个氮氢同时对亚胺上的氮原 子形成氢键优势于单个氮氢分别形成氢键。又通过对机理的推测与合理分析以 及相关的试验数据，再反过来对催化剂进行优化，他们提出并证实了5 b 是更优 秀的催化剂。酮亚胺以最优取向靠近并被催化剂识别，使得氰根离子只能从s i 面进攻，从而得到矗构型的产物。( s c h e m e1 3 1 3 ) 刚y 。a 儿 6 ar z n = b n h n x = o 5 br 2 n = m e 2 nx=s r ，歹c n 8 , 1 、n 人r 。n 砩( o ) c ：霉x ：印n = c a ，5 落氟 o c o 旧u “。v 1 3 2s h i b a s a k i 小组的钆络合物催化剂 在j a c o b s e n 小组之后，s h i b a s a k i 课题组也利用他们发展的由d 葡萄糖衍生 的双功能配体与三价钆的络合物作为催化剂酮亚胺高对映选择性的s 仃e c k e r 反 应1 1 ( 产率5 8 9 9 ，选择性5 1 9 4 e e ) 。与之前不同的是，s h i b a s a k i 小组采 用了二苯基磷酰酮亚胺作为反应底物，它能与中心金属很好的配位。这个体系 的特点是底物适应范围很广，尤其是a ，b 不饱和酮亚胺，之前是没有报道过 的。通过类比酮的腈化反应1 2 ，他们还提出了高活性催化剂配合物的比例是 g a ：l - 2 ：3 ，酮亚胺上的磷氧于氮同时参与配位，得到一个合理的过度态。 ( s c h e m e1 3 2 1 ) 倥5 1 0 m 0 1 j 鸵 四川大学博士论文 t m s c n c i - 1 3 c h 2 c n ，4 0 c o m ，p p h 2 r 岔 c n ( s 3 - p 2 - 1 6 。r 第一章：s t r e c k e r 反应的研究进展及手性氟氧化物的催化应用 四川大学博士论文 n - p ( o ) p h 2 n ，p ( o ) p h 2 、一、火 np ( o ) p h 2 v n ，p o ) p k p h ，、火 n 一9 i o ) 啦 5 尉i n - p i o ) p | 1 2 m 。 n ，p o i p h 2 ，v 足v u - 1 7 - 2 2 4 1 3 0 7 6 7 3 8 o 7 5 2 6 7 3 5 7 2 j i ， - j 4 9 2 - 9 尹 9 p r 9 ， 9 7 8 9 r 8 铲 吁 s 6 9 8 9 4 r 9 5 * 9 3 b 8 5 。r ”噼册 咿晰 孵研胁卅 妒时研时妒哪 町卯噼 贮舛加 朔酊 ”钙乃引m ”为舛舛钾 钟钙据 舛舛贴曲贴” 辨孵酊 町卯记 一 5 2 丝o m 艟嘟 部2 ：2 土勰 璐m 硝o ：鸵 。 ：卯 5 5 5 5 ； 。”肼 ”即 。，瞪”， 。， ”陋 ，”瞰：3。” 。” ，：3 ，2 3 4 5 6 7 0 9 m 让b h ”：宝 埔悖 烈趋拼嚣拍”笛 挣撕弘 匏站珥 第一章：s t r o c k e r 反应的研究进展及手性氪氧化物的催化应用 炽众 li h c n g d ( o _ p r ) 3 + 1 4 + t m s c n o h。o t m s 游嚣鼬 h c n2 t m s c n 随后，s h i b a s a k i 小组对此体系进行了优化和深入研究。他们发现含羟基类 的添加剂对反应活性及对映选择性都有较大改善l l bp 尤其是2 ，6 二甲基苯酚。 底物的广普性也有所改善，杂环的酮亚胺底物首次高对映选择性的完成了 s t r e e k e r 反应。另一方面，他们还通过e s i m s 的数据，找到了中心金属钝于配 体以2 ：3 形成高活性催化剂的证据，并且提出了活性催化中间体的产生过程 ( f i g u r e1 3 2 1 ) 。与此同时，s h i b a 韶k i 小组还研究了用催化量的三甲基硅腈加 化学计量的氢氰酸代替化学计量的三甲基硅腈，在添加剂2 ，6 二甲基苯酚存 在下，获得了非常漂亮的结果，催化剂用量可低至0 1 t o o l ，大大提高了这一 催化反应的应用前景。此外，他们还利用这一反应完成了对糖尿病慢性并发症 四川大掌博士论立 第一章：$ t r e c k e r 反应的研究进展及手性氟氧化物的催化应用 药物- - s o r b i n i l 的全合成，这条路线的优点是每一步都不需要层析分离。( s c h e m e 1 3 2 2 ) s c h e m e1 3 2 2 o 咖a l p r h 门t o o l 哟 i j 幢m d 吲 t m s c n 1 1 柏嘲 d p ( e q u i v i 黔黔嚣) 獬：勰。 1 h c f f m 带i ) k c n o 谤。 6 7 ( 3 t 删 s b i i 1 3 3v a l l 6 e 小组的金属络合物催化剂 与j a c o b s e n 和s h i b a s i k i 小组相比，v a l l 6 e 小组的结果较差，而且仅作了一 个底物，但是反应活性还是不错的。( s c h e m e1 3 3 1 ) n 1 , p h s c h e m e1 3 j 1 t m s c n , c h 2 c 1 2 4 0 。c 3 h h n “p h 1 4 手性助剂在s t r e c k e r 反应中的应用 1 4 1 苯乙胺类手性助剂 由于苯乙胺两种构型的对映体都很易得，因此成为不对称s t r c c k e r 反应中 应用较广的手性助剂，可以用来合成光学活性的支链氨基酸、糖衍生的氨基酸 以及碳环类氨基酸。 a 支链氨基酸的合成 1 9 8 9 年，s p e e l m a n 等人用苯乙胺与特戊醛缩合得到亚胺，经氰化钠加 成后得到单一的中间体氨基腈，然后经水解，并脱除手性助剂后，得到光学纯 的非天然氨基酸( 固( + ) 2 氨基- 3 ，3 二甲基丁酸3 l ay 总产率为4 6 。( s c h e m e 1 4 1 1 ) 四川大学博士论文 划 第一章：$ t r e c k e r 反应的研究进展及手性氟氯化物的催化应用 佾 + 弋。r ，c “， n h 2 h c i c 之。一慨账 “k “ 22 b 糖类氨基酸的合成 w o n g 等利用2 甲基2 羟基丙腈作为氰基的给体进行不对称s t r e c k e r 反应， 然后将手性助剂脱去合成了糖肽类化合物。此类化合物不仅在细胞识别过程中 起到了重要作用，还可作为蛋白质功能的调节器3 1 b 。在实验过程中，他们使用 了孓苯乙胺作为此反应的手性助剂，用海藻糖、半乳糖、葡萄糖和甘露糖作为 反应底物，四氢呋喃为溶剂，得到产物的非对映体选择性分别为5 2 ：l ；3 5 ：1 ； 1 8 ：l 和1 1 ：l 。产物经硅胶柱分离得到单一的非对映异构体，脱去手性助剂后 得到手性糖肽类化合物。( s c h e m e1 4 1 2 ) ”义“2 6 7 - 8 9 6 1 y i e l d h 2 ，p 叫c 9 2 b o c ) 2 0 8 1 ! ! 坐! ! ：竺：竺 2 ) u o h m e o h 9 3 w o n g 等探讨了反应条件对于立体选择性的影响，发现当用二氯甲烷为溶剂 的时候，所得到的非对映选择性与四氢呋喃作溶剂时相反，对此，作者用了两 种过渡态理论来解释。如下图，经过f e l k i n - a l m 模型”。和c r a m - t y p e 立体诱 导3 1 4 两种反应过程，新产生的手性中心分别为s 和胄型。这样就可以通过利 用( 两苯乙胺为手性助剂，通过变换反应溶剂选择性地合成出预期构型的手性氨 基酸及其衍生物。( s c h e m e1 4 1 3 ) 四川大掌i i ! t - 士论文2 0 鲁一章：s t r e c k e r 反应的研究进展及手性氟氧化物的催化应用 一t h f 9 v 飞，r + f g 、l1 1 5 吼骂i 丫“鼍r ， f e l k i n - a h n1 。3 顺式立体选择性 c r a m1 孓反式立体选择性 c 碳环氨基酸的合成 f r a h m 等较早报道了一系列碳环氨基酸衍生物的合成3 1 c , f 。如下图所示，他 们从消旋的2 取代环戊酮出发，利用僻) 苯乙胺为手性助剂，进行l e w i s 酸催 化下t m s c n 对图示亚胺的加成反应，合成了2 烷基化1 氨基环戊基羧酸系列 衍生物。实验过程中他们发现此反应的立体选择性不高，得到了四种可能的立 体异构体混合物，且产物的比例受反应溶剂、温度以及2 位取代基的影响而变 化3 1 9 。( s e h e m e1 4 1 4 ) r c h 3 c 2 h s c h ( c h 3 ) 2 c ( c h a ) 3 p h x r c h 3 专轲一r h 毯2 nc 。只塔删 u “ 一 f a d e l 等也进行了这方面的工作，他们以消旋的取代环丁酮为原料，用氰化 钠对所衍生的亚胺进行不对称加成，反应的产率为4 2 5 7 。虽然同样得到四种 异构体的混合物，但是其立体选择性得到了改进，反应所得顺式产物与反式产 物的非对映选择性d r 9 6 ：4 ，并且，经过多次柱层析可以将单一的顺式非对映 异构体分出，脱去手性助剂后得到目标产物。这是利用不对称s t r e c k c r 反应首 次合成( 冠2 r ) 1 氨基2 异丙基环丁羧酸( a c b c ) 3 1 “的报道。如下图( s c h e m e 】4 】5 ) 。 四l i i 大学博士论文 葛卧 h z 诺 鼍 眇占 坚 。爸 第一章：s t r e c k e r 反应的研究进展及手性氟氧化物的催化应用 砖豢二 喀一簪“ 苏 可见，苯乙胺作为不对称s t r e c k e r 反应的手性助剂在合成支链氨基酸、糖衍 生的氨基酸时选择性较高，并可以通过选择手性助剂苯乙胺的构型或反应的溶 剂来获得不同构型的手性氨基酸产物。在合成碳环氨基酸的过程中苯乙胺诱导 的立体选择性较差。 1 4 2 氨基醇手性助剂 通常氨基醇手性助剂是由氨基酸衍生而来的，具有原料易得，制备方法简单 的优点，此类手性助剂可用于a 芳基氨基酸及其衍生物的合成，应用较多的氨 基醇为苯甘氨醇。 a a 芳基氨基酸的合成 h o s a n g a d i 以2 氨基苯乙醇为手性助剂，通过不对称s t r e c k e r 反应高选择性 地合成了a 氨基腈”1 ，产率8 2 8 8 ，d e6 0 6 8 。产物通过重结晶即可分离， 得到单一的非对映异构体，在p b ( o a c ) 4 条件下氧化除去氨基醇手性助剂得到目 标产物a 萘基氨基酸。以氨基醇为手性助剂诱导此反应立体选择性的机理，即 氨基醇在反应过程中形成环状的过渡态，使空间位阻增大，从而诱导了反应的 不对称选择性。( s c h e m e1 4 2 1 ) s c h e m e1 4 2 i y ”。孑“ 尹n”囊， 一 憎 ! ! 甜 一 一 第一章：s t r e c k e r 反应的研究进展及手性氟氧化物的催化应用 b a 芳基烷基氨基酸的合成 z o u 等人从a 芳基酮出发，以僻) 2 氨基苯乙醇为手性助剂进行不对称 s t r e c k e r 反应得到a 氨基腈产物3 i j ，反应的产率6 1 7 7 ，非对映体选择性达到 2 ：1 7 ：l ，作者将氨基用苄氧羰基( c b z ) 保护，产物通过柱层析分离得到单一的非 对映体，将保护基和手性助剂脱去，所得的目标产物可作为谷氨酸酯受体的拮 抗剂。作者指出利用不对称s t r e c k e r 反应来合成此类化合物比以前文献中报道 的方法更加高效3 1 k 。( s c h e m e1 4 2 2 ) h o - h o 扩o 。立h o 沪n 4 】- 0 p 蒂嘤吏- c h 人= h h o h ，c 0 2 盱哕一l p h 。扩+ 4 4 x c o o h ( s ) 划4 c p g xip ( o ) ( o h ) 2 ( s ) 一m p p g h o h 3 c 。：c 拶人p h 厂叶“c 嘞 。划 2 1 y h 2 n c c 。o h x 。 w a r m u t h 等在合成苯并二烷基氨基酸的过程中发现，与苯乙胺作手性助剂相 似，苯甘氨醇手性助剂诱导的不对称s t r e c k e r 反应也强烈地依赖于所用的反应 溶剂3 ”，所得的非对映体选择性从1 ：2 9 到l ：2 5 ，产物的非对映选择性按照以 下次序递增：甲醇 甲醇二氯甲烷( 1 ：2 5 ) t h f 甲苯 耳洲2 j ” f r 。l n 9 h n “ c o n h 2 c 嗣n lp c 侧r e f e t e n t n d m ( r s ) 1 4 4 手性亚磺酰胺作助剂 d a v i s 小组在这个方面作出了突出贡献3 1 ”。其中值得注意的是，他们用手 性的亚磺酰酮亚胺与二乙基氰化铝反应，在异丙醇存在下，就能获得高非对映 选择性的亚磺酰胺基腈和中等的收率。他们发现酮亚胺的e z 构型在很大程度 上决定了产物的非对应选择性。重结晶后的非对映纯亚磺酰胺基腈经过水解后 能以中等产率的到具有季碳手性中心的氨基酸。( s c h e m e1 4 4 1 ) 四川大学博士论文 洲 9器黝 蠢 一 p 洲 p书 第一章：s t r e c k e r 反应的研究进展及手性氟氧化物的催化应用 删黑。竺生掣。而 e u u ( o 而- p d c n 1 1 ( o b ) 4 竺l i 拳r i ：= 嚣m e , 蓦r 2 ：= p 紫m e