（有机化学专业论文）11二酯基环丙烯与13偶极子环加成反应研究.pdf

摘要 摘要 高效构筑复杂分子骨架是当代有机合成很重要的一个研究课题。发展多官 能团合成子的环加成和串联反应，是高效构筑分子骨架的有力策略。具有三元 碳环骨架的有机分子在有机合成中有着非常广泛的应用，由它们奇特的结构和 电性产生出了一系列特别的反应。其中，环丙烯类分子有着很大的环张力，具 有很高的反应能量和反应活性。环丙烯中的高活性双键是环加成反应中很好的 反应位点。环丙烯的环加成反应能够快速地构筑多官能团的分子结构，而且具 有很好的原子经济性，因此非常有研究意义。目前，参加1 ，3 偶极环加成反应 的环丙烯的c 3 位取代基大多是烷基或者芳基等给电子基团，双酯基活化的环 丙烯在这类反应中却鲜有应用。 本论文就c 1 位有酯基取代的环丙烯的偶极环加成进行了研究。结果表明， 1 一酯基环丙烯能够与腈氧化物发生1 ，3 偶极环加成反应，最后重排生成异嗯唑 衍生物。这一结果与之前的类似反应有很大的不同。本论文提出了一种快速制 备多取代异嗯唑的方法，该方法对芳基腈氧化物底物有很好的适用性，但对烷 基底物适用性较差。我们用此方法制备了2 3 个异嗯唑衍生物，通过对个别化合 物的单晶衍射测试，确定了产物的结构，并且所有产物都经过1 hn m r ，1 3 c n m r ，i r ，h r m s 等手段进行了确证。异嗯唑衍生物是一类重要的杂环化合物， 它不仅是有机合成中的重要合成子和中间体，同时还是具有广谱药理活性和生 物活性的化合物。其主要的药理活性有止痛、消炎、抗痨、抗惊厥、抗菌、兴 奋神经和治疗阿尔茨海默病等，同时对钙质调节也有很好的疗效；异嗯唑类化 合物也是含氮杂环化合物生物活性研究的热点，已被开发成杀菌剂、除草剂、 杀虫剂等多种农用化学品。 关键词：环丙烯、偶极环加成、重排、异嗯唑类化合物 a b s t r a c t a b s t r a c t h e c c s ( h i g h l ye f f i c i e n tc o n s t r u c t i o no fc o m p l e xs k e l e t o n ) i so n eo ft h em o s t i m p o r t a n tt h e m e si nc o n t e m p o r a r yo r g a n i cs y n t h e s i s d e v e l o p i n gn e wc y c l o a d d i f i o n a n dt a n d e mr e a c t i o n sw i t hp o l y f u n c t i o n a l i z e ds y n t h o n si so n eo ft h em o s tp o w e r f u l s t r a t e g i e s f o rh e c c s c y c l o p r o p e n e s ，t h er e a d i l ya c c e s s i b l ea n dt h es m a l l e s t u n s a t u r a t e dc a r b o c y c l e s ，a r ea ni m p o r t a n tc l a s so fs y n t h o n sf o ro r g a n i cs y n t h e s i s t h e i ru n i q u es t r u c t u r a la n de l e c t r o n i cp r o p e r t i e sg i v er i s et oa l la r r a yo fv e r y i n t e r e s t i n g ，c h a r a c t e r i s t i ct r a n s f o r m a t i o n s n o ts u r p r i s i n g l y ，t h eh i g m yr e a c t i v ed o u b l e b o n di nc y c l o p r o p e n e si sa ne x c e l l e n tr e a c t i o ns i t ei nv a r i o u sc y c l o a d d i t i o nr e a c t i o n s c y c l o a d d i t i o nr e a c t i o n so fc y c l o p r o p e n e sc o u l de f f i c i e n t l y w i t he x c e l l e n ta t o m i c e c o n o m yc o n s t r u c tc o m p l e xs k e l e t o n ，a n dd e s e r v ef u r t h e rs t u d i e s t od a t em o s to f t h e c y c l o p r o p e n e sa p p l i e di n1 , 3 一d i p o l a rc y c l o a d d i t i o n ( 1 , 3 - d c ) r e a c t i o n sa r eu n a c t i v a t e d o ra c t i v a t e db yo n ee l e c t r o n - w i t h d r a w i n gg r o u p ( e w g ) ，b u tf e we x a m p l e so f c y c l o p r o p e n e sa c t i v a t e db yt w og e m i n a le w g s a r er e p o r t e d o u ra t t e n t i o nh a sb e e nd r a w nt ot h e1 , 3 - d cr e a c t i o n so fc y c l o p r o p e n e sa c t i v a t e d b yt w og e m i n a le w g s w ef o u n dt h a tn i t r i l eo x i d e sc o u l d r e a c tw i t hc y c l o p r o p e n e1 ， 1 - d i e s t e r sa n dp r o v i d ei s o x a z o l ed e r i v a t i v e sv i ar e a r r a n g e m e n tp r o c e s s ，d i f f e r e n tf r o m t l l er e s u l tr e p o r t e db yb a i r de ta 1 t h i sr e a c t i o np e r f o r m sw e l lw i t ha r o m a t i cs u b s t r a t e s ， a l t h o u g hp o o r l yw i t ha l p h a t i co n e s ，a n dt h e r e f o r es u p p l i e san e wm e t h o df o rt h e f o r m a t i o no fd e n s e l yf u n c t i o n a l i z e di s o x a z o l ed e r i v a t i v e s u s i n gt h i sm e t h o d ，w e p r e p a r e d2 3i s o x a z o l ed e r i v a t i v e s t h e s t r u c t u r e so fa l ln e wc o m p o u n d so b t a i n e d w e r ec o n f i r m e db y 1h n m r , 1 3 cn m r , i ra n dh r m s ，a n dt w oo ft h e s ew e r ef u r t h e r c o n f i r m e db y s i n g l e c r y s t a lx r a ya n a l y s i s a c t u a l l y , i s o x a z o l e d e r i v a t i v e sa r e i m p o r t a n th e t e r o c y c l e sd u et ot h e i ra p p l i c a t i o n si no r g a n i cs y n t h e s i s ，a sw e l la st h e i r b i o l o g i c a l a c t i v i t i e s i s o x a z o l e sp o s s e s sp h a r m a c o l o g i c a la c t i v i t yo fp a i nr e l i e f , a n t i i n f l a m m a t o r y ，a n t i t u b e r c u l o s i s ，a n t i c o n v u l s i o n s ，a n t i b i o t i c s ，a n dc o u l db eu s e d t ot r e a tn e r v o u se x c i t e m e n t ，a n da l z h e i m e r sd i s e a s e t h e ya l s oh a v eag o o de f f e c to n c a l c i u mr e g u l a t i o n i s o x a z o l ed e r i v a t i v e sb e c o m eah o t s p o to fb i o a c t i v i t ys t u d yi 1 1 n h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d sa n dh a v eb e e nd e v e l o p e d a sf u n g i c i d e s ，h e r b i c i d e s ， i i a b s t i d c t p e s t i c i d e sa n do t h e ra g r o c h e m i c a l s k e yw o r d s ：c y c l o p r o p e n e ，d i p o l a rc y c l o a d d i t i o n ，r e a r r a n g e m e n t ，i s o x a z o l e s 南开大学学位论文版权使用授权书 本人完全了解南开大学关于收集、保存、使用学位论文的规定， 同意如下各项内容：按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版 本；学校有权保存学位论文的印刷本和电子版，并采用影印、缩印、 扫描、数字化或其它手段保存论文；学校有权提供目录检索以及提供 本学位论文全文或者部分的阅览服务；学校有权按有关规定向国家有 关部门或者机构送交论文的复印件和电子版；在不以赢利为目的的前 提下，学校可以适当复制论文的部分或全部内容用于学术活动。 学位论文作者签名：节每钣多香 年5 月；7 日 经指导教师同意，本学位论文属于保密，在年解密后适用 本授权书。 指导教师签名：学位论文作者签名： 解密时间：年 月日 各密级的最长保密年限及书写格式规定如下： 南开大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，进行 研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文 的研究成果不包含任何他人创作的、已公开发表或者没有公开发表的 作品的内容。对本论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集 体，均已在文中以明确方式标明。本学位论文原创性声明的法律责任 由本人承担。 学位论文作者签名：吁厅t 召首 z 唧年岁月；1 日 第一章前言 第一章前言 1 1 引言 高效构筑复杂分子骨架是当代有机合成很重要的一个研究课题。发展多官 能团合成子的环加成和串联反应，是高效构筑分子骨架的有力策略。具有三元 碳环骨架的有机分子在有机合成中有着非常广泛的应用，由它们奇特的结构和 电性产生出了一系列特别的反应。这类有机分子中，最具有代表性的是环丙烯 类、亚甲基环丙烷类、乙烯基环丙烷类和普通环丙烷类分子。其中，环丙烯类 分子有着很大的环张力，具有很高的反应能量和反应活性【1 1 。通过巧妙的设计利 用这种能量，能够得到很多新颖的反应，这些反应在通常的烯烃、丙二烯和炔 烃化学中是没有的。环丙烯的化学十分广泛，因此出现了不少以它为主题的优 秀的综述类文章【2 】。目前为止，已有多种涉及环丙烯的反应类型，它们在有机合 成方面都有着很实际的应用( s c h e m e1 1 ) 。例如：开环换位反应p 1 ( a ) 、三元环开 环【4 】( b ) 或者保酬5 1 ( c ) 的环加成反应、烯反应【6 1 ( d ) 、不同类型的取代、偶联和官能 化反应【7 1 ( e ) 、三元环保留口。1 ( f ) 和开环【8 】( g ) 的加成反应、各种扩环反应【9 1 ( h ) 以及双 键迁移反应【l 叫( i ) 。下面就环丙烯的环加成反应做一些概述。 c y c l o a d d i t i o nr e a c t i o n s s c h e m e1 1 a d d i t i o nr e a c t i o n s - s 吐 蕊 硼 伽岫 一吨叁 p三一；黜乒必卜 1，、彳 o弋-q 乒 一 帅噶 ：节 一 粼 黜 咖 第一章前言 1 2 环丙烯环加成反应概述 环丙烯中的高活性双键是环加成反应中很好的反应位点。环丙烯的环加成 反应大多都保留了三元碳环结构，也有很多伴随发生了开环反应。这些反应能 够快速地增加分子的复杂性，因此非常有吸引力。 1 2 1 2 + 1 环加成反应 多种卡宾和卡宾类似物与环丙烯进行分子内或者分子间的【2 + 1 】环加成得到 双环丁烷的反应多有报道【1 1 】。这类反应提供了一种制备烷基【1 2 】和硅型1 3 】取代的 四面体烷的方法，因此很受关注。重氮环丙烯1 1 在过渡金属存在并加热的情况 下分解得到卡宾类似物1 2 ( s c h e m e1 2 ) 。但是，产物并不是预想的 2 + 1 】环加成产 物四面体烷1 - 4 ，而是得到了热力学稳定的重排产物环丁二烯1 3 。在低温下，通 过光照，这个中间体会转变成期望的产物四面体烷l - 4 。另一个关于环丙烯的分 子内【2 + 1 】环加成反应的例子是由m e h t a 和s a s t 巧报道的1 1 4 j 。在铑催化下，重氮化 合物1 5 分解得到具有环张力的化合物三环戊酮1 6 ，产率中等( s c h e m e1 3 ) 。后 者做为一种机理检测分子，能应用于羰基亲核加成的面选择性的研究中【1 5 1 。 n 2 r 、嚣r 1 r 2 1 - 1 欧，r 1 息 h v - _ _ _ _ _ _ _ _ - _ _ _ _ _ 。 1 0 0 0 c 1 - 3 1 _ 4 1 _ 4 a r 1 , r 2 = t - b u 。q u a n t n m ry i e l d 1 _ 4 b r 1 = t - b u ，r 2 = s i m 0 3 q u a n t n m ry i e l d 1 4 c ，r 1 , r 2 = s i m e 3 5 0 s c h e m e1 2 2 暑 r 2 1 - 1 1 r n 患l n = n h v 1 - 1 3 1 - 1 2 r 2 似；：+ p h s c h e m e1 6 各种二氮杂二环 3 1 0 己烷在光照下生成双烯和二环 1 1 0 】丁烷的混合物。 双烯的生成可以通过以下几步解释：反应物重排生成重氮化合物，然后失去一 分子氮气生成卡宾，最后1 ，2 氢迁移得到双烯( s c h e m e1 6 ) 。二环 1 1 o 】丁烷可 以认为是由1 1 3 失去氮气生成双自由基1 1 4 ，然后环化【1 7 】得到。很有意思的是， 不但重氮化合物1 1 2 能以高产率转化为二环【1 1 0 】丁烷，而且有报道表明吡唑啉 的热分解也能高产率地得到二环丁烷【1 8 】。在铑试剂催化下，二环丁烷( 如：1 1 5 ) 能重排得到甘菊环系化合物 1 9 ( s c h e m e1 7 ) 。 m e 叔： 1 - 1 5 【r h ( c o ) 2 c 1 2 s c h e m e1 7 重氮甲烷与3 ，3 一二甲基环丙烯加成得到吡唑啉1 1 6 ( r = h ) ，但是重氮乙酸 甲酯却得到了1 1 7 和1 - 1 8 ( s c h e m e1 8 ) 。前者很明显是由碱促进的吡唑啉重排得 4 汐卧舶 ln 1 p 第一章前言 到的；后者可以认为是由重排得到的重氮化合物1 1 9 与环丙烯偶极环加成得到的 产物2 0 1 。 n = n 1 - 1 6 r i h o z m e c 0 2 m e n 1 - 1 7 1 - 1 8 1 1 9 c 0 2 m e s c h e m e1 8 以芳基取代的吡唑啉1 2 0 为例，它在4 0 7 0 0 c 或光照下会分解生成复杂的产 物( s c h e m e1 9 ) 。这些反应的机理要么用形成双自由基中间体解释，要么用重排 得到的重氮化合物失去氮气生成卡宾来解释。在加热n 8 0 0 c 或者在5 0 0 c 进行光 解，吡唑啉转化成了黄色的重氮化合物1 2 1 ，它在2 0 0 c 时仅能稳定几个小时。重 氮化合物能从1 2 0 的低温光解反应产物中分离出来，并能得到与加热反应相同的 产物。这一事实说明它更可能是较高温度下该反应的中间体【2 1 1 。 酽k r 2 k ：0 ，r ， 1 - 2 0 s t h e m e1 9 h v m 叫e m 誉叫m e 0 2 铲e 一 s c h e m e1 1 0 在其他例子里，重氮化合物却单一的转化成为二环丁烷2 3 ( s c h e m e1 11 ) 。 箝俐 第一章前言 m a m e m e 阮m e 一2 c 种e m e a c 。批：| 8 啦u 玎矿一痧2 m e s c h e m e1 1 1 三甲基硅基环丙烯也能与重氮甲烷发生具有立体选择性的环加成【2 3 】【2 4 1 ，然 后重排生成重氮化合物2 3 1 。( s c h e m e1 1 2 ) 后者经催化降解能够生成二环丁烯或者 有异构体的硅基二烯。1 ，2 双三甲基硅基环丙烯3 ，3 二羧酸酯的吡唑啉衍生 物发生光解反应能很有效地得到二环丁烷嘲。 s i 粤吼m e 3 s i j 昭l t b u 8 3 3 i n 旧u ：烈i i ” r h 2 ( o a c 刚m e 出劂2 岬j t b um e s 引飞彳 t b u t b u 移+ 化4 1 2 2 2 腈氧化物 环丙烯与腈氧化物的偶极环加成反应也有很多例子2 6 1 。 2 氧杂3 氮杂- - 环 3 1 0 】己3 烯1 2 7 ( 和诺卡菌二烯n o r c a r d i e n e 等电子) 能很 方便地由1 ，3 ，3 - - - 甲基环丙烯1 2 5 和苯基腈氧化物1 2 6 环加成得到2 7 ( s c h e m e 1 1 3 ) 。 巫m 8 m 户 1 - 2 5 + 矿一一 h 5 1 - 2 7 s c h e m e1 1 3 环丙烯和3 ，3 二甲基环丙烯与芳基腈氧化物反应能够当量地得到2 氧杂3 氮杂二环 3 1 0 】己3 烯1 2 8 7 f 【1 1 2 9 2 8 ( s c h e m e1 1 4 ) 。苯基环丙烯与苯基和均三甲 6 第一章前言 苯基腈氧化物分别反应，能中等收率地得蛩l j j n 成产物伫9 1 。苯基环丙烯和苯基腈 氧化物在温和的条件下，经过长时间的反应后能形成1 ：2 的加成产物( 收率 5 3 t 2 9 8 】) 。 r 酉r + a r _ c 三鬲一6 一 s c h e m e1 1 4 p 6 h 5 硒 1 - 2 8r = h 1 - 2 9r = c h 3 环张力越大，环烷烯与苯基腈氧化物反应的活性就越高。环戊烯与苯基腈 氧化物的反应几乎是当量完成的，而环己烯只有在无溶剂体系里才能发生反应 1 3 0 。降冰片二烯同腈氧化物和h c n o t 3 1 】进行反应的活性要高于环戊烯。已有很 多不同的反应用于制备与1 2 7 相似的分子【3 引，它们的大体策略是在异嗯唑的双键 上引入第二个环。产物2 氧杂3 氮杂二环 3 1 0 】己3 烯环上的取代基会影响制备 方法的选择。 化合物1 2 7 有很好的热稳定性。当温度在1 6 0 1 8 0 0 c ，压力达到7 1 0 托时， 1 2 7 中的n o 键断裂，生成3 一甲基3 一 3 ( 2 苯基3 氢丫啶烯基) 】丁一2 酮1 3 0 、苯 乙腈和4 甲基戊一3 烯2 酮1 3 1 i 】。( s c h e m e1 1 5 ) 1 - 2 7 5 1 6 0 - 1 8 0 0 c ，7 - 1 0t o r r c 6 h 5 “一n + 步 1 3 01 3 1 s c h e m e1 1 5 环丙烯和腈氧化物的环加成反应能够以高度的反应面控制和很好的区位选 择性生成异嗯唑啉1 - 3 2 ( s c h e m e1 1 6 ) 。b a i r d 应用这类反应有效地制备了氨基甲 基环丙醇1 - 3 3 2 钏。 7 第一章前言 亨3 亨j 管景砭6 8 - 8 1 m e 。耐m e 。蟛m e 。肇e m e o 尹m e b u 悯 h k 了l = = ”，6 e n d o - m eo n l y p h e t 0 2 c 丫e夕e 沁o e l o ：c 匕= n r 1 r 2 1 3 7 r 1 - c 6 h 5 ， r 2 = h 4 5 h 3 c h 3 c 1 - 3 8 ，r 1 1 2 2 4 羰基叶立德 第一个羰基叶立德与环丙烯的1 ，3 偶极环加成的反应是由k o s t i k o v 报道的 【3 6 1 。重氮二酮1 3 9 在铑催化下原位生成羰基叶立德1 - 4 0 ，继而同双苯基环丙烯 1 - 4 l 反应生成氧杂三环壬酮1 - 4 2 ( s c h e m e1 1 9 ) 。 o 卧丫儿n 2 o 1 - 3 9 r h 2 ( o a c ) 4 r 厶 p h 卢p h 1 4 1 6 6 8 1 1 - 4 0 r 2 h m e v i n y l ，c i s - c i n n a m y l ，p h s c h e m e1 1 9 2 0 0 6 年，m o l c h a n o v 报道了环丙烯1 - 4 5 和1 4 6 同羰基叶立德1 4 4 的环加成反 应。这类叶立德是由重氮化合物1 - 4 3 在r h 2 ( o a c ) 4 的催化下原位生成的( s c h e m e 1 2 0 ) 【37 1 。这个反应立体选择性地生成了e x o 构型的加成产物1 4 7 和1 - 4 8 。这一结 果可以归因于反应中的位阻因素。通过此反应，发现c 3 位取代基的电性对环丙 烯的环加成反应活性有重要的影响。当环丙烯c 3 位被h ，a l k y l 或者心取代时， 环加成反应容易进行且产率很好；当被拉电子基团( 如：c 0 2 m e 或者c n ) 取代 时，反应结果就很不理想。 9 。今卧 第一章前言 n z r 4 一 - 风，r 4 7 庐x d 夕r 2 丕r 1 携言 p h 公娥：i r 3 1 - 4 6 r 4 1 - 4 8 二芳基甲亚胺亚胺叶立德3 8 1 或c 6 h 5 c + = n - n 。心和环丙烯或二甲基环丙烯 能以较好的收率反应生成2 ，3 二氮杂二环 3 1 0 】己3 烯2 引。此反应类似于同样 的环丙烯与腈氧化物发生的反应。这类二环二氮杂化合物中的跨环键断开后会 四氯环丙烯与二苯基甲亚胺亚胺叶立德1 - 4 9 反应得到1 ，3 二苯基5 ，6 ， 7 三氯1 氢1 ，2 ，4 三氮丫庚因1 - 5 0 ( s c h e m e1 2 1 ) 。【3 9 1 这个结果是出乎预料到 c c i国ed y f 姚 兰：河一刚s 鸟导叫5 一c i p 9 3 该反应可能的反应机理如下图( s c h e m e1 2 2 ) 。首先生成1 ：1 的环加成产物 1 5 l ，这一结果在先前的文献中已有报道【2 引。化合物1 5 1 重排，然后氯迁移生 成单环异构体1 5 2 。1 ：1 环加成产物( 如：1 - 5 1 ) 有转化成异构体和电荷分离体( 如： 1 5 2 ) 的倾向。另一分子二苯基甲亚胺亚胺叶立德1 - 4 9 与中间体1 5 2 反应得到 1 5 3 。因为氮原子的存在，1 5 3 分子中的跨环键断裂，进而重排得到1 - 5 4 。经 过逆【2 + 2 环加成反应，伴随着1 ，2 二氮杂丁烷中n n 键的断裂，1 - 5 4 转化为 1 0 第一章前言 1 - 5 0 。 s c h e m e1 2 2 1 2 2 6 甲亚胺叶立德 c 6 h 5 l ，2 ，3 一三苯基环丙烯与各种n 一二腈基甲基吡啶叶立德1 5 5 反应生成中氮 茚和喹嗪类衍生物。( s c h e m e1 2 3 ) p h q 油k 1 - 5 5 s c h e m e1 2 3 p h+ p h c n p h p h 第一章前言 生成的两类化合物被认为是由最初的加成产物1 5 6 衍生而来的，但是详细 的机理不是很清楚。类似的产物也可由哒嗪、2 ，3 二氮杂苯以及n 二腈基甲基 吡嗪叶立德反应得到。 4 0 1 虽然有些吡啶叶立德和哒嗪氮氧化物没有和四氯环丙烯反应得到加成产 物，化合物l - 5 7 ( z = n c o r ，n c 0 2 r ，c ( c n ) 2 ) 却能够以中等到较低的产率生成加成 产物1 5 8 。该化合物在加热的情况下能消除一分子乙酰氯，在质子转移后，a b 键断裂得到1 5 9 。 4 1 1 ( s c h e m e1 2 4 ) 拐- 1 - 5 7 s c h e m e1 2 4 1 2 2 7 硝酮类化合物 a c 1 - 5 8 p h 人p h - 邑0 r 1 一霹p h 恨一r 郜广r 女p h 2 0 0 8 年，m o l c h a n o v 报道了c 芳基，n 芳基( 或n 甲基) 硝酮与1 ，2 二 苯基环丙烯的1 ，3 偶极环加成反应( s c h e m e1 2 5 ) 。1 4 2 】反应得到了正常的加成 产物，以及加成产物继续转化形成的其他产物，如：a 羰基苯基丫啶类化合物和 四( 或五) 芳基毗咯类化合物。丫啶和正常的加成产物在加热下都能转化成芳基吡 咯，产率由一般到较好不等。环丙烯的三位上连有的拉电子取代基会降低环丙 烯的反应活性。 1 2 3p a u s o n - k h a n d 反应 d em e i j e r e 报道了一个环丙烯的分子内p a u s o n - k h a n d 反应。三取代环丙烯 1 6 0 以很低的收率生成了三环骨架分子1 - 6 1 ( s c h e m e1 2 6 ) 。【4 3 1 1 2 吲 洲玲懈 r n 第一章前言 e 1 - 6 0 e 1 ) c 0 2 ( c o ) 8 ，c h 2 c 1 2 2 ) n m o ，0 2 e = c 0 2 m e o 1 6 1 e e s t h e m e1 2 6 随后，w i t u l s l d 报道了n 炔基氨基化合物参与的分子间p a u s o n - k h a n d 反 应。其他烯烃需要常温或者更高温度的条件，而3 ，3 二乙基环丙烯1 6 2 在3 0 0 c 就能反应。此反应的缺点是只能以不超过中等的产率得到环加成产物 1 - 6 3 ( s c h e m e1 2 7 ) 1 4 引。 e t e t 1 - 6 2 b n n 三 聪 1 ) c 0 2 ( c o ) 8 。t h f 2 ) n m o椿舭 s c h e m e1 2 7 与上一反应类似，端基炔烃与无取代基的环丙烯也能在3 5 0 c 左右发生反应 ( s c h e m e1 2 8 ) t 4 5 1 。使用位阻大的叔丁基或三苯基硅基乙炔能够有效地抑制另一分 子高活性环丙烯的插入反应，使其不影响c o 的插入。因此，能以很高的产率得 到环加成产物1 6 4 。 r 三 1 ) c 0 2 ( c o ) s ，c h 2 c 1 2 2 ) n m o ，c h 2 c 1 2 r = t - b u ( 9 3 ) ；p h 3 s i ( 8 2 ) s c h e m e1 2 8 f o x 详尽地研究了一系列三取代环丙烯的p a u s o n - k h a n d 反应，其中包括一 些有手性的底物( s c h e m e1 2 9 ) 。该反应在硫化物和氮氧化物的存在下，具有很高 的非对映立体选择性，生成单一异构体环戊烯酮1 6 5 。与此前n e f e d o v l 4 6 】报道的 e n d o 型选择性不同，此反应形成了e x o 型加成产物，并由单晶衍射确证。h 刀 b 懈 r 第一章前言 h , y c o x r 1 卢、r 2 e t 0 2 e t 0 2 e c o ) 3 c o ) 3 垄l x o c n m o o r b u s m e 7 3 m 言 t m s e t 0 2 t m s 6 4 e t o s c h e m e1 2 9 m e 0 2 t m s m 言 6 4 e m 言 5 8 p 1 2 4d i e l s - a i d e r 反应 5 8 c 6 p h e t 0 2 c 4 h 9 p 乒0 渺0 叫9p m c 4 h 9 dc 6 毛q 5 7 2 2 c 6 h 1 3 到目前为止，在环丙烯的各类环加成反应中，d i e l s a l d e r 反应被研究得最为 深入。【4 8 】环丙烯被誉为“终极亲双烯体，因为他们能够进行简单的 4 + 2 环加 成，甚至在温度低至7 8 0 c 时也能反应。这类化学反应已成为合成研究一j 、机理 研究【5 0 1 以及理论研究【5 1 1 领域的一个研究课题。下面就环丙烯参与的d i e l s a l d e r 反应举几个典型的例子。 四卤素取代的环丙烯1 6 6 可与各类环二烯反应生成三环产物1 - 6 7 ( s c h e m e 1 4 第一章前言 1 3 0 ) 【5 2 】。该产物在0 。c 时很稳定，然而在苯溶剂中加热会导致开环。【5 2 a 】 z = c h 2 0 ，c = c r 2 s c h e m e1 3 0 x1 - 6 6 x = f c i ，b r 等呶詈戴 x 1 - 6 7 3 8 8 4 q u a n t b a i r d 利用环丙烯l 一6 8 进行d i e l s a l d e r 反应合成了p r o p e l l a n e l 7 1 。【5 3 1 环加成产 物1 7 0 由1 6 8 和异苯并呋喃1 6 9 反应制得，【5 4 1 然后在正丁基锂作用下发生1 ，3 消除，以很好的收率得到1 - 7 1 ( s e h e m e1 3 1 ) 。 1 - 7 2 + n = n + r 3 弋沪r 3 n n r n i i n r 3 1 - 7 5 引r1 i l c o p e i l r 2 1 - 7 4 b 【4 + 2 】 1 - 7 0 7 0 n b u l i 鼠2 一n ：ir ， 1 5 1 - 7 4 a 1 _ 7 1 7 6 叫 第一章前言 据s a u e r 报道，缺电子的四氮杂苯【5 5 】能够与各种富电子且张力较大的亲双烯 体( 如：环丙烯1 7 2 ) 发生【4 + 2 】环加成反应( s c h e m e1 3 2 ) 。1 5 6 j 加成产物1 - 7 3 会 快速地释放一分子氮气生成二氮杂n o r c a r a d i e n e l 一7 4 a ，后者在加热下，经过c o p e 重排，转变为异构体1 - 7 4 b 。尽管这一立体异构转化的中间体是二氮杂环庚三烯 1 7 5 ，但是它远不如二氮杂n o r c a r a d i e n e l 7 4 稳定，也就没能被检测出来。【5 叫 二氮杂n o r c a r a d i e n e l 7 4 可以继续和另一倍量的环丙烯1 7 2 反应生成四环产 物1 7 6 。反应具有很高的e x o ，e x o 型选择性( s c h e m e1 3 3 ) 。1 5 6 】 r 1 r 1 国iii + 撼土n 丫n + 寸勘二i s c h e m e1 3 4 n r r a n t i 1 - 7 8 r s y n - 1 - 7 8 r = a i k a r h e t - a r ，c 0 2 r c n ，c f a s a u e r 进一步指出，二环丙烯1 7 7 可与四氮杂苯反应直接生成s e m i b u l v a l e n e s 1 6 掣 n - 伯i 1 第一章前言 1 - 8 0 ( s c h e m e1 3 4 ) 。【5 刀这个一锅反应最初由分子间 4 + 2 】环加成生成了反式1 7 8 ， 然后异构化为顺式- 1 - 7 8 。后者再进行分子内的 4 + 2 】环加成生成有戊环结构的分 子1 - 7 9 ，最后失去氮气分子重排为s e m i b u l v a l e n e s1 - 8 0 。1 5 7 一般说来，烯烃与烯酮的杂d i e l s a l d e r 反应需要较高的温度或者引入路易 斯酸做催化剂。酬与此不同的是，据b a i r d 报道，无催化剂条件下丙烯醛和甲基 乙烯基酮与环丙烯在室温能够顺利地反应，高效地生成二环烯醇醚1 - 8 1 ( s c h e m e 1 3 5 ) 1 5 9 1 。 r ，弋罗+ 妒鱼里虬r 冷昭 乏 一 几 r 尸例 r ：= p h 。o e t y l r 3 = h m e 8 6 - 9 2 s c h e m e1 3 5 手性环丙烯1 8 2 与环戊二烯和二甲基丁二烯发生d i e l s a l d e r 反应，并以较高的 产率生成分别生成1 8 3 和1 - 8 4 ( s c h e m e1 3 6 ) 。1 6 0 1 s c h e m e1 3 6 8 0o c c 5 h ”嚣9 1 3 选题依据 环丙烯化学有着很久的历史，现在仍然吸引着世界上众多研究者的目光。 它的环加成反应，不但能够快速地构筑多官能团的分子结构，而且具有很好的 原子经济性。环丙烯的偶极环加成反应能够方便快捷地制得具有生物活性的杂 1 7 鼍 第一章前言 环分子骨架，如：吡咯类和异嗯唑类化合物，具有非常现实的意义。 由以上概述可以看出，在1 ，3 偶极环加成中，3 烷基( 或苯基) 取代的环 丙烯的应用非常广泛，而c 1 带有活化基团( 如：c o o r ) 的环丙烯很少被使用。 在环丙烯的1 位上引入酯基，可以改变环丙烯原有结构的电荷分布，也能够增 加偶极加成反应产物的多样性。在传统的环丙烯上引入酯基出于以下设想：一、 通过串联l ，3 偶极环加成 3 + n 】环加成，高效地构筑复杂的并环产物；二、可 以改变环丙烯的原来的加成反应方式，得到新颖的反应产物。我们希望：对1 ， 1 二酯基环丙烯反应活性研究，能够带来高效构筑复杂分子骨架的新方法。 筝! 一 k r z i 竿 m e 芝， r x , , y z o ro t h e rp r o d u c t s m e m e s t h e m e1 3 7 本论文将在前人的工作基础上，通过在环丙烯上引入活化基团，对环丙烯 的1 ，3 偶极环加成反应做进一步的探索。 第二章卜酯基环丙烯与腈氧化物的环加成反应研究 第二章卜酯基环丙烯与腈氧化物的环加成反应研究 2 1 引言 环丙烯是最小的不饱和碳环化合物，在有机合成中有着重要的应用。 6 1 l 环 丙烯中的双键是进行环加成反应的很好的反应位点。 6 i , 6 2 环丙烯能与多种偶极 子进行环加成反应，如：重氮化合物【6 3 1 、叠氮化合物【2 0 】、腈氧化物【2 6 扪、甲亚胺 亚胺叶立德【2 8 1 和甲亚胺叶立德【4 0 , 4 1 1 。最近，m o l e h a n o v 报道了羰基叶立刹3 7 1 和硝 酮1 4 2 j 与一系列c 3 取代的1 ，2 二苯基环丙烯的1 ，3 偶极环加成反应。很多环丙 烯的环加成反应都伴随着三元环的开环【2 0 ，4 0 ，4 1 1 ，也有很多反应保留了环的结构。 就目前所知，参加 2 + 3 】环加成反应的环丙烯在c 3 位的取代基大多是烷基或者芳 基等给电子基团，取代基是拉电子基团的相关研究比较少。 活化的环丙烯的偶极环加成引起了我们的研究兴趣。经过初步的探索，我 们发现环丙烯1 ，1 二羧酸二甲酯能够与腈氧化物发生1 ，3 偶极环加成反应， 然后重排生成异嗯唑衍生物。这与之前b a i r d 等人报道的结果不一样。 2 6 a 1 异嗯唑及异嗯唑衍生物是一类重要的杂环化合物，它不仅是有机合成中的 重要合成子和中间体，同时还是具有广谱药理活性和生物活性畔1 的化合物。其 主要的药理活性有止痛、消炎、抗痨、抗惊厥、抗菌【6 5 1 、兴奋神经【6 6 】和治疗阿 尔茨海默病 6 7 1 等，同时对钙质调节也有很好的疗效【6 8 1 ；异嗯唑类化合物也是含 氮杂环化合物生物活性研究的热点，已被开发成杀菌剂、除草剂、杀虫剂等多 种农用化学品【鲫1 。在八十年代前后已有相当一批异嗯唑衍生物被研制成为除草 剂，进入商品化阶段。1 9 7 0 年，由日本三共株式会社开发的嗯霉灵，是具有代 表性的异嗯唑类杀菌剂，也是一种土壤消毒剂，对腐霉病、镰刀菌所引起的猝 倒病有预防效果。1 9 8 0 年，日本盐野义公司开发的草剂异嗯隆，属脲类除草剂， 是一种光合作用电子传递抑制剂。异嗯唑草酮( 百农思) 是罗纳普朗克公司开发 的对羟基苯基丙酮酸酯的双氧化酶抑制剂，是一种色素抑制类除草剂，在植物 体内抑制叶绿素及叶绿素保护色素的产生，使植物在短期内死亡【7 0 ，7 1 1 。除了上 述具有杀菌、除草活性的异嗯唑衍生物以外，某些异嗯唑衍生物显示了优异的 杀虫活性，其中代表性的化合物如嗯唑磷，是一种广谱的触杀杀虫剂。此外， 含杂环取代基的异嗯唑还是一些生物活性天然产物分子的基本骨架。因此受到 1 9 第二章卜酯基环丙烯与腈氧化物的环加成反应研究 化学家和药物学家的广泛关注【7 2 ，7 3 1 。 2 2 实验与讨论 我们发现碱在环丙烯2 1 a 和对氯苯基氯羟肟2 2 a 的环加成反应中起着很重 要的作用，所以我们首先对碱进行了筛选和比较。在咪唑为碱、二氯甲烷为溶 剂的条件下，环丙烯2 1 a 和对氯苯基氯羟肟2 2 a 进行环加成反应并以8 8 的产 率生成异嗯唑衍生物2 - 3 a a ( t a b l e2 1 ，e n t r y3 ) 。以叔丁醇钾为碱，反应的产率能 达到8 3 ( t a b l e2 1 ，e m r y6 ，7 ，8 ) 。虽然e t 3 n 和d m a p 在腈氧化物和烯烃的反 应中都有应用，但是在此反应中，用它们做碱时产率并不高( t a b l e2 1 ，e n t r yl ， 2 ) 。随后，我们又对溶剂进行了筛选，发现用二氯甲烷作溶剂产率最高。为了简 便试验步骤，我们又做了一次性投料的实验( t a b l e2 1 ，e n t r y8 ) 。从试验结果来 看，还是分批加料的产率高一些( t a b l e2 - l ，e n t r y7 ) 。 t a b l e2 1c o n d i t i o no p t i m i z a t i o nf o rt h er e a c t i o no f 2 一l aa n d2 2 a 口 2 2 a 2 - 3 a a e n t r y 2 - l a ：2 2 a ( e q u i v )b a s e ( e q u i v ) s o l v e n t t i m e ( h )y i e l d ( ) 。 1 ：2 8 l ：2 1 l ：2 l ：1 4 l ：1 4 1 ：1 4 l ：1 4 1 ：2 l ：2 1 1 ：2 7 l ：2 5 l ：2 4 l ：2 1 l ：2 5 e t 3 n ( 2 ) d m a p ( 1 5 ) i