（有机化学专业论文）卤代喹唑啉（酮）衍生物的合成及生物活性研究.pdf

夤州太季2 0 0 6 届磺士拳位论文 卤代喹唑啉( 酮) 衍生物的合成及生物活性研究 摘要 本论文以邻氨基苯甲酸和卤代邻氨基苯甲酸为原料，设计合成了6 - 氟- 4 - ( n - 芳 基) 氨基喹唑啉衍生物、3 烃基喹唑啉4 酮衍生物、喹唑啉硫醚衍生物共3 5 个。通 过元素分析、i r 、h n m r 和1 3 c n m r 对其结构进行了表征。采用微波辐射的方法 对目标化合物6 氟“芳基) 氨基喹唑啉衍生物进行了合成，该方法和传统方法相 比，缩短了反应时间且提高了产率。采用相转移催化的合成方法合成了目标化合物 3 烃基喹唑啉4 阑衍生物，并通过对其反应条件的优化提高了产率。对目标化合物 的生物活性测试表明，6 个6 - 氟- 4 ( n - 芳基) 氨基喹唑啉类新化合物经体外抑瘤试验 证明其对人前列腺癌细胞口c 3 ) 、人胃癌细胞g c 8 2 3 ) 、人乳腺癌细胞( b c a p - 3 7 ) 均 无抑制活性。经抑制e r k 的磷酸化活性免疫印记试验证明化合物对小鼠成纤维细胞 ( n i i - 1 3 t 3 ) 的e r k 磷酸化无抑制活性。1 2 个3 烃基喹唑啉- 4 酮衍生物的初步抑菌活 性测试表明，化合物均具有一定的抑菌活性，其中化合物5 c 在5 0 峙r i l l 浓度下对 小麦赤霉病菌的抑制率为5 5 o ，好于同浓度下对照药剂恶霉灵( 5 0 4 坳的抑制效果。 1 7 个喹唑啉硫醚衍生物的抑菌活性测试表明，在5 0p g m l 浓度下，4 - 烃硫基喹唑 啉衍生物对六种植物病菌均表现出较高的离体抑菌活性。 关键词：喹唑啉，喹唑啉酮，合成，微波辐射，抑菌活性 图书分类号：0 6 2 6 416 3 青州大学2 0 0 6 届磺士学位论文 s y n t h e s i sa n db i o a c t i v i t yo f h a l o g e n - s u b s t i t u t e d q u i n a z o l i n e ( q u i n a z o l i n o n e ) d e r i v a t i v e s a b s t r a c t s t a r t i n gf r o m2 - a m i n o b e n z o i ca c i d ( h a l o g e n - s u b s t i t u t e d2 - a m i n o b e n z o i ca c i d ) ，w e d e s i g n e d a n d s y n t h e s i z e d 3 5 q u i n a z o l i n ec o m p o u n d s ，i n c l u d i n g 6 - f l u o r o - 4 ( n - a t y l ) a m i n o q u i n a z o l i n ed e r i v a t i v e s ，3 - a l k y l q u i n a z o l i n - 4 - o n e d e r i v a t i v e s a n dq u i n a z o l i n et h i o e t h e rd e r i v a t i v e s 。t h es u u c t u r e so ft h e c o m p o u n d sw e r e c h a r a c t e r i z e db ye l e m e n t a la n a l y s e s ，i r , 1 hn m ka n d1 3 cn m r s p e c t r a t h es y n t h e s i so f 6 - f l u o r o - 4 - ( n - a r y l ) a m i n o q u i n a z o l i n ed e r i v a t i v e sw a sc a r r i e d o u tu n d e rm i c r o w a v e i r r a d i a t i o nw h i c ho f f e r st w oa d v a n t a g e s ：f a s t e rr e a c t i o nr a t e sa n dh i 【g hy i e l d s 3 - a l k y l q u i n a z o l i n 4 - o n ed e r i v a t i v e sw g r es y n t h e s i z e du n d e rp t cc o n d i t i o n s ，a n dt h e y i e l dw a si n c r e a s e db yt h eo p t i m i z a t i o no f t h er e a c t i o nc o n d i t i o n s b i o a c t i v i t i e so f t h e3 5 c o m p o u n d sw e r e t e s t e d t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h e s i x6 - f l u o r o - 4 - ( a i y l ) a m i n o q u i n a z o l i n ec o m p o u n d sh a dw e a ka n t i c a n c e ra c t i v i t yt op c 3 ，b g c 8 2 3 ，b c a p - 3 7 a n de r k p h o s p h o r y l a t i o ni nn i h 3 t 3c e l li n d u c e db yp d g f t h ep r e l i m i n a r yb i o a s s a y t e s t ss h o w e dt h a t3 - a l k y l q u i n a z o l i n - 4 - o n ed e r i v a t i v e sd i s p l a y e dc e r t a i na n t i f u n g a la c t i v i t y o nt h r e ef u n g u s 加v i t r o ，h o w e v e rw i t had e g r e eo f v a r i a t i o n a t5 0p g m l ，c o m p o u n d5 c s h o w e da c t i v i t ya g a i n s tg i b b e r e l l az e a ea t5 5 o w h i c hi sh i g h e rt h a nh y m e x o z o l e ( 5 0 4 ，t h er e s u l t so fb i o a s s a ya l s os h o w e dt h a t4 - a l l , y l t h i o q u i n a z o l i n ed e r i v a t i v e s p o s s e s sb r o a ds p e c t r u ma n dh i g hf u n g i c i d a la c t i v i t y n v i t r o k e yw o r d s ：q u i n a z o t i n e , q u i n a z o l i n o n e ，s y n t h e s i s ，m i c r o w a v ei n - a d i a t i o n , f u n g i c i d a la c t i v i t y 4 青州大学2 0 0 6 届硕士学位论文 前言 近年来，喹唑啉类化合物因其具有广泛的生物活性和多变的结构类型而倍受人 们的关注。尤其是4 - 氨基喹唑啉衍生物具有对e g f 受体的抑制作用( w i s s n e r , a ，c ta 1 2 0 0 0 ) ，具体表现出具有抗肺癌、胃癌和胆癌等的作用。此外，喹唑啉类化合物还具 有抗烟草花叶病毒( t m v ) 活性( 刘听等，1 9 9 9 ) 、抗疟( 蒙小英等，1 9 8 9 ) 、抗菌( 刘进前 等，1 9 9 1 ) 活性；同时，在中草药板兰根的提取物中也发现有喹唑啉酮类化合物( 刘云 海等，2 0 0 2 ) 。因此，喹唑啉类化合物已成为药物创制的研究热点之一，其在长期的 研究发展中已成为广泛、高效的医药和农药。 本课题组曾报道( 刘刚等，2 0 0 4 ) 采用p d1 5 3 0 3 5 为先导化合物，用邻氨基苯甲酸 经闭环、氯化反应、取代反应设计并合成了三个全新的取代苯环或杂环4 氨基喹 唑啉类化合物，并对中间体合成做了优化筛选试验。三个合成的新化合物经玉米大 斑病菌抑菌试验，其中化合物4 ( 2 ，6 二氯4 三氟甲基苯胺基) 喹唑啉在药剂浓度为 5 0 0m g m 下，其校正抑制率达5 6 0 7 。初步的体外活性试验表明化合物4 - ( 4 - 三氟 甲基苯胺基) 喹唑啉在2 0m g m l 浓度下对p c 3 细胞的酪氨酸磷酸化抑制活性达到 1 0 0 。 对现有的文献资料进行认真分析和总结，我们认为在喹唑啉类化合物中引入活 性基团，如芳环胺、硫醚基团以及在喹唑啉环上引入氟原子，设计合成新结构化合 物并对其进行抗癌活性和抑菌活性的筛选，有可能得到具有较高活性的化合物。因 此，本论文以邻氨基苯甲酸和卤代的邻氨基苯甲酸为原料，利用活性基团拼接法把 芳环胺、氟原子、硫醚结构引入喹唑啉的结构中，经三条合成路线合成了6 一氟- 4 - ( n - 芳基) 氨基喹唑啉衍生物、3 烃基喹唑啉- 4 - 酮衍生物、喹唑啉硫醚衍生物共3 5 个。 通过对其进行抗癌活性和抑菌活性的筛选，发现了一些具有较高抑制植物病菌活性 的喹唑啉硫醚类化合物，这为进一步的农药创制奠定了基础。 贵州大学2 0 0 6 届曩士学位论文 一文献综述 近年来，喹唑啉类化合物因其具有广泛的生物活性和多变的结构类型而倍受人 们的关注，喹唑啉类化合物的新的合成方法及其生物活性的研究也不断报道。在本 文中，我们分两部分对喹唑啉类化合物的新的合成方法和喹唑啉类化合物的抑菌活 性进行了综述。 1 1 喹唑啉( 酮) 类化合物合成方法研究进展 喹唑啉类化合物具有多变的结构类型，有很多关于构建喹唑啉( 酮) 结构的新的 或改进的合成方法，其中还包括新的催化剂和微波方法在合成喹唑啉类化合物中的 应用。下面根据引入喹唑啉结构的取代基位置的不同，将其分为五类，分别论述。 1 1 12 - 取代喹唑啉( 翮的合成方法 1 1 1 1 通过邻氨基苯甲酸衍生物的酰胺化和环化反应制备 合成喹唑啉( 酮) 2 位衍生物最通用的方法是通过2 氨基苯甲腈、2 - 氨基苯甲酸、2 - 氨基苯甲酰胺的酰胺化来实现。例如( t a y l o r , e c ，e t a l 1 9 6 0 ) ，2 - 氨基苯甲腈o ( = 目 和3 - 苯基丙烯酰氯在常温下氧化闭环，得到2 - 苯乙烯基喹唑啉一4 - 酮( 1 ) ( ) ( = 壬d ，产率 2 9 。这种合成方法对于苯环上有其它取代基时同样适用。反应中间体酰胺常常可 以分离出来，且产率较高。合成路线见s c h e m e1 - 1 。 x q o 掣g i 揣。婶 图1 - 1 化合物1 的合成 s c h e m e1 - 1s y n t h e s i so f c o m p o u n d1 s h o w e l l 报道了( s h o w e l l ，e t a l 1 9 8 0 ) 在酸性条件下一系列2 一取代喹唑啉- 4 酮衍 生物的合成，该方法的优点是反应时间短、产率高。合成路线见s c h e m e1 - 2 。 8 o r - m e r 1 1 5 n 0 2 r - m e ，r 1 - 5 n h 2 r p h r t h r - c f 3r - h 图1 - 22 - 取代喹唑啉4 酮衍生物的合成 s c h e m e1 - 2s y n t h e s i so f 2 s u b s t i t u t e dq u i n a z o l i n 一4 - o n ed e r i v a t i v e s 6 青州太学2 0 0 6 启礓士串位奄文 j i a n g 等报道t ( j i a n g ，j b e ta 1 9 9 0 ) 以2 一氨基- 5 氯苯甲酸和醋酸酐反应生成 ( 2 ) ，产率7 6 ，然后2 在较高温度下和醋酸铵作用生成2 一甲基6 壕c 喹唑啉- 4 - 酮( 3 ) ， 产率5 4 。合成路线见s c h e m e1 - 3 。 谈o ；“誓a 嗽o 器a 曰文0 图l o 化台物3 的合成 s c h e m e1 - 3s y n t h e s i so f c o m p o u n d3 l 渊蛳o g h 鲥a m 和m o h s e n i 最近报道了( 弛d m o g h a d a m ，k ，e ta 2 0 0 3 ) 一条在微 波条件下合成2 - 取代睦唑啉4 酮的路线。这条路线以邻氪基苯甲酸、醋酸铵和原甲 酸乙酯为原料发生缩合反应，生成2 - 取代喹唑啉4 酮( 4 ) 。其特点是无溶剂、反应时 间短( 5m i n ) 、产率高( 7 7 8 3 ) 。这个缩合反应也可以在传统的乙醇溶液中回流进行， 且产率较高，但反应时间更长。合成路线见s c h e m e1 - 4 。 oo l l o h + a 咯+ i 2 1 0 w 吣r 扩e l l p r ，8 u r 凰l - 4 化会物4 的合成 s c h e m e1 - 4s y n t h e s i so f c o m p o u n d s4 r e d d y 和n a g a 蛹u 报道了a 沁d d 乳p ，s n ，e t a l1 9 9 1 ) 用多聚磷酸乙酯( p p e ) 来合 成2 氯甲基喹唑琳4 酮圆的方法，产率7 1 。这个化合物可以继续衍生合成2 一劳基 2 h - p 嗪并【2 ，1 b 】喹唑啉- 3 ，6 ( i h ，4 r 0 一- - - - 酮( 6 ) 。合成路线见s c h e m e1 - 5 以f a 一啦a 僦m p h , 4 - 糍m e c e h 4 , ： 3 o “ 5 6 图1 5 化台物6 的合成 s c h e m e1 - 5s y n t h e s i so f c o m p o u n d s6 1 1 1 2 从硫氰酸盐制备2 烷硫基喹唑啉酮 g r u n e r 等( g r t m e r , m ，e ta 1 2 0 0 0 ) 撇m 腈中加热氯乙酰基苯甲酸乙酯和硫 7 青州大学2 0 0 6 届项士学位论支 氰酸钾的混合物，提出了一条合成2 一烷硫基喹唑啉酮衍生物的新路线。作者还发现 作为溶剂的醇或胺和中间体噻唑并【3 ，2 - a 】喹唑啉- l ，5 - - - 酮( 7 ) 反应，生成相应的2 - 取 代4 氧代3 ，4 二氢喹唑啉衍生物( 8 ) ，产率4 3 8 0 。合成路线见s c h 舢1 - 6 。 器隅肾；甏 r 器黜害：i ；嚣 7 图1 - 6 化合物8 的合成 s c h e m e1 - 6s y n t h e s i so f c o m p o u n d s8 1 1 1 3 通过杂环d i e l s a l d e r 反应制各2 取代喹唑啉酮 c r o c e 等报道t ( c r o e c ，p d ，e t a l 1 9 9 7 ) 以1 一芳基4 二甲氨基2 苯基1 ，3 - 二氮一1 ， 3 丁二烯( 9 ) 和1 0 发生环化反应，生成2 取代喹唑啉酮( 1 1 ) 。这个反应需要在氮气保护 下，在甲苯中回流得到目标化合物，产率较高。合成路线见s c h e m e1 - 7 。 o n 少n 过w 3 0 0 c ( 文献值： n a p ， 3 0 0 ) ；i r ( k b 0v ：1 6 2 0 2 ，1 5 9 7 1 ，1 5 1 8 0 ( a t 骨架振动) c r n 1 。 3 2 5 36 - 氯喹唑啉4 硫酚( 6 c ) 的合成( r a d l se ta 1 2 0 0 0 ) 在1 0 0m l 三口瓶内依次加入6 - 氯喹唑啉- 4 酮1 0g ( 5 5m m 0 1 ) ，五硫化二磷2 4 g ( 1 l m m 0 1 ) ，吡啶2 0m l 。在9 0 1 0 0 c 下加热搅拌5h 。冷却至室温，向体系内加入 夤州夫学2 0 0 6 届硕士学位论文 3 0m l 水，搅拌3 0m i n ，这时有黄色沉淀生成。抽滤，得到黄色固体，此为粗产物。 将此粗产物溶解于1 0m lk o h ( 1 0 ) 溶液中，用冰醋酸酸化至p h = 8 ，这时析出 大量黄色固体，过滤，干燥，得到6 - 氯喹唑啉4 硫酚。产率8 1 4 ，m p ， 3 0 0 c ( 文 献值： 3 0 0 c ) ：i r ( k b r ) v ：1 6 1 8 3 ，1 5 7 0 1 ，1 4 8 7 5 ( a r 骨架振动) c m 1 。 3 2 5 46 - 溴喹唑啉4 硫酚( 6 d ) 的合成( a l c x a n d r e fe ta l2 0 0 3 ) 在5 0m l 三口瓶内依次加入6 溴喹唑啉4 酮2 2 5g ( 1 0m m 0 1 ) ，五硫化二磷4 4 4 g ( 2 0m m 0 1 ) ，吡啶2 5m l 。在9 0 1 0 0 下加热搅拌5h 。冷却至室温后，向体系内加 入3 0m l 水，搅拌3 0m i n ，这时有黄色沉淀生成。抽滤，得到黄色固体，此为粗产 物。将此粗产物溶解于1 0m lk o h ( 1 0 ) 溶液中，用冰醋酸酸化至p h = 8 ，这时析 出大量黄色固体，过滤，干燥，得到6 溴喹唑啉4 硫酚。产率7 5 2 ，m p ， 3 0 0 c ( 文 献值： 3 0 0 c ) ：i r ( k b r ) v ：1 6 2 0 2 ，1 5 9 1 3 ，1 4 9 7 9 ( a t 骨架振动) c m l 。 3 3 目标化合物的合成方法 3 3 1 目标化合物6 氟4 ( 芳基) 氨基喹唑啉类化合物的微波合成( 4 a - - 4 0 在5 0m l 三口瓶内依次加入5 3m g ( 0 2 9m m 0 1 ) 6 - 氟4 氯喹唑啉( 3 b ) ，0 2 9m m o l 取代苯胺( 或杂环胺) 以及溶剂无水乙醇1 0m l 。在7 5 - 7 8 c 微波辐射下搅拌回流1 0 m i n ( 功率为4 0 0 w ) ，冷却至室温得到乳白色悬浊体系。向该体系内加入0 2m l 乙醇 钠的乙醇溶液( 2t o o l l 1 ) ，搅拌1 5m i n 后，将该混合体系在减压下蒸去溶剂，得到 浅黄色固体。向该固体中加入1 0m l 乙酸乙酯和t 0m l 水，在分液漏斗内静置分层。 分离有机相，水相用乙酸乙酯( 1 0m l x 2 ) 萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，在 减压下脱去溶剂，用乙醇重结晶得到产物6 氟4 ( u - 芳基) 氨基喹唑啉类化合物 ( 4 a - - 4 t ) 。 3 3 2 目标化合物3 烃基喹唑啉4 酮衍生物的合成( 5 a 5 1 ) 在5 0m l 三口瓶内依次加入取代喹唑啉酮1 0 m m o l ，卤代烃1 0m m o l ，四丁 基溴化铵2 6m g ( 0 0 8m m 0 1 ) ，甲苯1 0m l ，k o h 溶液( 3 5 ) 1 0m l 。在回流下搅拌lh ， 这时原料反应完全。在分液漏斗中分离水相和有机相，有机相用1 0m l 水洗后，旋 干，得粗产物。将该粗产物用制备薄层层析板分离( 乙酸乙酯石油醚v v = 2 ：1 ) ，刮下 相应的带。乙酸乙酯淋洗，旋干，得到白色晶体。 3 3 3 目标化合物和图；l 【_ 基喹唑啉衍生物的合成( 7 a 7 1 ) 在5 0 m l 三口瓶内加入1 0 m m o l 取代喹唑啉4 - 硫酚，卤代烃1 0 m m o l ，k 2 c 0 3 青州大学2 0 0 6 届项士学位论文 固体1 3 8g ( 1 0 0m m 0 1 ) ，丙酮1 0m l 。室温下搅拌1h ，t l c 跟踪显示原料已经反应 完全，过滤，得到浅黄色液体。将此液体旋干，得到粗产物。将此粗产物用制备薄 层层析板分离( 乙酸乙酯- 石油醚v v - 一- 1 ：2 ) ，分离相应的带，乙酸乙酯淋洗，脱溶， 得到白色晶体。 注：当卤代物为溴乙烷时，则需加入二倍量，因为溴乙烷沸点很低，极易挥发。 3 3 4 目标化合物昏氟喹唑啉4 硫醚衍生物的合成( 7 m t q ) 在5 0 m l 三i = l 瓶内加入9 2m g ( 0 5 1m m 0 1 ) 6 - 氟喹唑啉4 硫酚，o 5 1m m o l 相应的 卤代物，甲苯1 0m l ，k o h ( 1 0 ) 1 0 m l ，四丁基溴化铵1 6 4m g ( 0 0 5 1m m 0 1 ) 。加热 回流，t l c 跟踪至反应完成。冷却至室温，将反应液置于分液漏斗内静置分层。分 离有机相，并用1 0m l 水洗。将有机相在旋转蒸发仪上旋干，得到粗产物。将此粗 产物用制备薄层层析板分离( 乙酸乙酯石油醚v v = 1 ：2 ) ，分离相应