CD分子研究生.ppt

第六章白细胞分化抗原,免疫应答过程有赖于免疫细胞间的相互作用（通过直接接触和释放CKs或其它介质）。免疫细胞间相互识别或细胞与介质识别的基础是免疫细胞膜分子细胞表面标记（cellsurfacemarker），包括多种抗原、受体等。免疫细胞膜分子的种类相当繁多，主要有TCR、BCR、MHC分子、CD分子、AM分子、Ig-FcRs、CK受体、补体受体等。,第一节概述,一、白细胞分化抗原的概念白细胞分化抗原（leukocytedifferentiationantigen，LDA）指血细胞在分化成熟为不同谱系（lineage）、分化的不同阶段及细胞活化过程中，出现或消失的细胞膜分子。它们大都为跨膜分子，由胞外区、跨膜区和胞浆区组成；有些以糖基磷脂酰肌醇（GPI）“锚”在细胞膜上；它们大都是蛋白或糖蛋白，少数为碳水化合物。,二、CD的概念,用以单克隆抗体鉴定为主的聚类分析法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一分化抗原归为一个分化群（Clusterofdifferentiation，CD）。并以此代替分化抗原以往的命名。在许多情况下，单克隆抗体及其识别的相应抗原都用同一个CD序号。三、人CD的分组,人CD分子的序号已从CD1命名至CD339多个，可大致划分为14个组。,第二节参与T细胞识别抗原与活化的主要CD分子,一、TCR-CD3复合体,（一）T细胞受体（Tcellreceptor，TCR）TCR与CD3通过盐桥形成TCR-CD3复合体，TCR-CD3复合体是成熟T细胞的特征性标志。TCR有两种类型：TCR（TCR1）和TCR（TCR2）。TCR分布于所有成熟T细胞和部分胸腺细胞表面。参与T细胞的抗原识别。,结构：CD3分子由、和四种链或、和五种链组成，80%90%T细胞是以TCR/CD3形式存在，还有10%20%T细胞则以TCR/CD3形式表达。,（二）CD3,CD3、和链均以单链存在，有高度同源性，均属于IgSF。其跨膜区带负电的氨基酸与TCR跨膜区带正电氨基酸形成盐桥，成为稳定TCR-CD3复合体。、和链胞浆区各有一个免疫受体酪氨酸活化基序（immunoreceptortyrosine-basedactivationmotif，ITAM）。ITAM由18个氨基酸残基组成，其中含有2个YxxL/V保守序列。,CD3和链结构相似，胞膜外区很短，以-（约占90%）和-（10%）形式存在。链和链胞浆区分别有3个和2个ITAM基序。分布：所有成熟T细胞和部分胸腺细胞表面。功能：（1）稳定TCR的结构（2）转导T细胞活化信号,二、CD2,结构也称绵羊红细胞受体、淋巴细胞功能相关抗原2（LFA-2），是T细胞特征性标志，为单链跨膜糖蛋白，属于IgSF。分布所有外周血T细胞，95%以上人胸腺细胞、多数NK细胞。配体CD58（LFA-3）为单链跨膜糖蛋白，属于IgSF。广泛分布于红细胞（人和绵羊）、T、B、单核细胞、上皮细胞和内皮细胞等。,功能（1）细胞间黏附作用：CD2与CD58的结合可加强T细胞与其他细胞间的黏附，促进T细胞的活化。（2）介导T细胞的旁路活化：缺乏TCR-CD3信号时，能活化T细胞，使其增殖并分泌细胞因子。（3）参与胸腺细胞的分化成熟：CD2+胸腺细胞可与CD58+胸腺上皮细胞结合，可促进胸腺细胞的分化成熟。,三、CD4结构单链跨膜糖蛋白。胞外区具有4个Ig折叠样结构域（D1D4），属于IgSF。分布部分T细胞、胸腺细胞、单核-吞噬细胞等。配体近N端的2个结构域与MHC类分子的2结构域结合,功能（1）Th细胞激活的共受体（co-receptor）:CD4/MHC类分子是一对重要的辅助分子。（2）参与信号转导：CD4的胞浆内与PTKp56lck相连接。（3）HIV的主要受体：CD4分子胞外第1个结构域是HIV壳膜蛋白gp120的识别部位。,四、CD8结构:由、链组成的异源二聚体。每条链胞外区各含1个V样区，属于IgSF。分布:部分T细胞和胸腺细胞。NK细胞表面的CD8分子为同源二聚体。配体:能与MHC类分子的3区结合。,功能（1）CTL激活的共受体：CD8/MHC类分子是一对重要的辅助分子。（2）参与信号转导：CD8胞浆区与PTKp56lck相连,五、CD28和CD152（一）CD28结构CD28分子为同源二聚体，胞外区含1个V样区，属于IgSF。分布主要分布于外周血T细胞（90%CD4+T，50%CD8+T）、浆细胞和部分活化B细胞等。配体B7家族，包括B7-1（CD80）和B7-2（CD86），B7家族分子主要表达于B细胞和APC细胞。,（二）CD152（CTLA-4）结构又称细胞毒T细胞抗原-4（cytotoxicTlymphocyteantigen4，CTLA-4），为同源二聚体，与CD28的同源性达31%。胞浆区有免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM），ITIM胞浆部有I/VxYxxL基序。分布主要表达于活化T细胞、CTL细胞。配体B7-1（CD80）和B7-2（CD86），并且其与配体结合的亲和力显著高于CD28。,（三）CD28和CD152分子的功能1、CD28与/CD80/CD86结合的协同刺激作用,2、CD152与CD80/CD86结合的负调节作用,六、CD40L（CD154）结构CD40配体（CD40ligand，CD40L）属于TNF超家族成员，以三聚体形式结合配体。分布主要表达于活化的T细胞，NK细胞和单核细胞等。配体CD40，属TNF受体超家族成员，为三聚体。,功能1、为B细胞活化的最重要协同刺激信号，可促进B细胞的增殖、分化、抗体生成和抗体类别转换；2、诱导记忆性B细胞的分化，是再次免疫应答和淋巴结生发中心形成的重要条件。3、促进抗原提呈细胞活化，也促进T细胞的活化。,七、ICOS结构诱导性协同刺激分子（inducibleco-stimulator，ICOS）是新近发现的CD28家族中第三个成员。为同源二聚体，属IgSF。分布活化的T细胞（主要为Th2细胞）、单核和部分B细胞。配体ICOSL（ligandforICOS）或B7-H2（B7homologue2）,功能参与T细胞活化：主要上调T细胞表达CD40L，并促进活化的T细胞产生IL-4、IL-5、IL-10、IFN-、TNF-及GM-CSF等细胞因子；参与再次免疫应答：在再次免疫应答中，ICOS提供T细胞活化依赖的信号；促进B细胞分化为记忆细胞和浆细胞：通过诱导IL-10产生参与Ig类别转换：是初次和再次B细胞应答的类别转换所必需。,八、CD45,结构又称白细胞共同抗原（leukocytecommonantigen,LCA），属跨膜糖蛋白，为同源二聚体。其胞膜内段具有PTP活性。人类已鉴定出3种CD45变异体（isoform），即CD45RA、CD45RB和CD45RO。根据所表达CD45分子变异体，可将T细胞分为CD45RA+初始T细胞（naveTcell，Tn）和CD45RO+记忆性T细胞（memoryTcell，Tm）。,分布分布广泛，主要T细胞和B细胞功能（1）CD45与T细胞活化人淋巴细胞表面CD45与CD2相连，参与调节CD2和CD3途径诱导的T细胞增殖。（2）CD45与B细胞活化CD45可增强B细胞表面其他活化相关分子（BCR、CD19/CD21等）的功能，从而参与B细胞活化。,第三节参与B细胞识别抗原与活化的主要CD分子,一、BCR-CD79a（Ig）/CD79b（Ig）复合物,（一）BCRB细胞（抗原）受体（Bcellreceptor，BCR）即膜表面免疫球蛋白（mIg），为B细胞独特性标志，参与B细胞抗原识别、抗原处理和提呈。,（二）CD79a和CD79bCD79a和CD79b属于IgSF，胞浆区有ITAM。CD79a和CD79b组成异源二聚体。表达于除浆细胞外各分化阶段的B细胞表面，为B细胞特征性标志。CD79a/CD79b通过非共价键与mlg相连，组成BCR-CD79a/CD79b复合物。BCR中mIg主要为mIgM和mIgD。CD79a/CD79b的作用：1、转导B细胞活化信号。2、稳定BCR的结构。,二、辅助受体复合物（co-receptorcomplex）,辅助受体复合物又称共受体复合物，由CD19/CD21/CD81/CD225组成，可调节BCR活化的阈值而提高B细胞对抗原刺激的敏感性。当抗原与BCR结合后，附着了补体C3裂解片段的抗原也可与CD21（CR2）结合，使BCR与CD19/CD21/CD81/CD225交联，CD19胞浆区酪氨酸被磷酸化后募集含有SH2的信号分子参与B细胞内信号传递，从而加强了BCR的信号转导，促进B细胞活化。,（一）CD19结构：单链跨膜糖蛋白，属IgSF。胞浆区较长，内有多个酪氨酸残基，当抗原与BCR结合后可迅速磷酸化，转导信号。分布:分布于除浆细胞外不同发育阶段的B细胞和FDC表面，是鉴定B细胞的重要标志之一。功能：参与B细胞活化、信号转导及生长调节。（CD19介导信号转导有赖于辅助受体复合物）,（二）CD21（CR2）,结构：单链跨膜糖蛋白。胞外区由15个短同源重复序列（SCR）组成。SCR1和SCR2与其配体结合；SCR3和SCR4则有助于与EBV结合。分布：表达于成熟B细胞、FDC等，是B细胞重要表面标志之一。配体：某些C3裂解片段（iC3b、C3dg、C3d）、EB病毒、sCD23等。,功能：（1）参与信号转导和调节：与CD81和CD19组成辅助受体复合物，参与BCR介导的信号转导。（2）参与免疫记忆：带有C3d的抗原抗体复合物可与FDC表面的CD21结合，在诱导免疫记忆中起重要作用。（3）参与B细胞增殖分化：B细胞激活后，CD21可传递增生信号，介导B细胞进入细胞增殖周期。（4）参与调节IgE产生：sCD23（IgE-BF）与CD21结合可促使B细胞发生同种型转换而诱导IgE产生,（三）CD81,属于四次跨膜超家族（TM4-SF），胞浆区N端和C端均较短。广泛分布于B细胞、T细胞、巨噬细胞、DC、NK细胞和嗜酸性粒细胞等表面。CD81常与CD225连接在一起。CD81与CD19和CD21组成辅助受体复合物，参与BCR介导的信号转导。,三、CD40,结构：属TNF受体超家族，胞膜外区有四个富含半胱氨酸重复序列。分布：分布较广，主要表达于B、DC以及活化的单核细胞表面。配体：CD40L,功能：1、为B细胞活化的最重要协同刺激信号，可促进B细胞的增殖、分化、抗体生成和抗体类别转换；2、诱导记忆性B细胞的分化，是再次免疫应答和淋巴结生发中心形成的重要条件。3、促进抗原提呈细胞活化，也促进T细胞的活化。,四、CD80/CD86,结构：CD80（B7-1）和CD86（B7-2）。均为单链跨膜糖蛋白，两者胞外区有一定的同源性，均属于IgSF。分布：CD80主要表达于B、DC、激活的单核细胞和T细胞及NK细胞等表面。静止B细胞表面CD86表达水平极低，刺激后CD86表达迅速增加；而CD80表达水平在刺激几天后才达高峰。配体：CD28和CTLA-4,功能：与CD28结合为T细胞活化提供必需的协同刺激信号。与CTLA-4结合给予已活化的T细胞抑制信号。,五、CD22,结构：磷酸化糖蛋白，属IgSF。CD22有CD22和CD22两种异型，在人类CD22是主要的存在形式。胞浆区含有ITIM。分布：淋巴结皮质外带的B细胞，而生发中心和体外活化的B细胞不再表达CD22和mIgD。配体：CD45RO、CD75等功能：1、对B细胞的活化起负调节作用当BCR识别并特异性结合抗原后，导致BCR交联，CD22分子ITIM中的酪氨酸被快速磷酸化并募集含SH2的蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP），对B细胞活化起负调节作用。2、黏附作用CD22不仅可介导B-B细胞和T-B细胞间的相互作用，还可通过与表达在同一细胞表面的自身配体（CD45）结合，介导后者的胞内信号转导。,第四节属于CD的免疫球蛋白Fc受体,1、CD64即FcR为跨膜糖蛋白，属IgSF，是IgG高亲和力受体表达于单核/巨噬细胞，中性粒细胞，IFN-和G-CSF可刺激其表达。FcR可介导ADCC、调理吞噬和清除免疫复合物，并促进吞噬细胞释放IL-1、IL-6、TNF-等炎症介质。,2、CD32即FcR为单链跨膜糖蛋白，属IgSF，低亲和力受体广泛分布于单核-吞噬细胞、朗格汉斯细胞、粒细胞、B细胞、血小板和胎盘内皮细胞表面。可介导中性粒细胞和单核细胞吞噬和氧暴发；B细胞表达的CD32能转导抑制信号，下调体液免疫应答；,3、CD16即FcR为跨膜糖蛋白，属IgsF，是低亲和力IgGFc受体分布于NK细胞、中性粒细胞、吞噬细胞及激活的T细胞表面可促进吞噬和介导ADCC。,4、CD89即FcR为跨膜糖蛋白，属IgSF成员，为中亲和力受体主要表达于外周血和黏膜组织的单核-吞噬细胞、中性粒细胞等表面。介导吞噬细胞的吞噬作用、超氧阴离子产生、释放炎症介质及发挥ADCC效应。,5、FcR其尚无CD编号，为高亲和力IgEFc受体主要分布于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面，也表达于嗜酸性粒细胞、单核细胞以及皮肤朗格汉斯细胞表面。主要功能是介导型超敏反应。,6、CD23即FcR糖蛋白，属C型凝集素家族。为低亲和力IgEFc受体主要分布于B细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞等表面，活化B细胞表达水平明显增高。其功能为：促进吞噬，介导ADCC，参与抗原提呈，调节抗体表达。,第五节CD分子与临床,一、CD与病毒感染某些CD分子属病毒受体，与病毒感染靶细胞有关。如CD4、CD21、CD54、CD49b/CD29、CD81以及CD155分别为HIV、EBV、埃可病毒、鼻病毒和HCV等受体。,二、CD与免疫相关疾病的发生肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）的多个成员（如Fas、TNFR等）其胞浆区含死亡结构域（DD）。当FasL、TNF与相应受体结合后，通过受体胞浆区死亡结构域转导凋亡信号，最终导致细胞凋亡。由死亡结构域转导的凋亡信号既可能具有生理意义，也可能导致疾病过程。目前认为，Fa