（有机化学专业论文）孟鲁司特中间体的合成工艺研究.pdf

2 0 1 1 m a y 2 0 1 l 华东师范大学理学硕：i 二论文 华东师范大学学位论文原创性声明 郑重声明： 本人呈交的学位论文孟鲁司特中间体的合成工艺研究，是在华东师范大学攻读硕 士学位期间，在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除文中已经注明引用的内 容外，本论文不包含其他个人已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出重要贡献 的个人和集体，均已在文中作了明确说明并表示谢意。 作者签名：日期：2 0 1 1 年么月7 日 华东师范大学学位论文著作权使用声明 孟鲁司特中间体的合成工艺研究系本人在华东师范大学攻读学位期间在导师指 导下完成的硕士学位论文，本论文的研究成果归华东师范大学所有。本人同意华东师范大 学根据相关规定保留和使用此学位论文，并向主管部门和相关机构如国家图书馆、中信所 和“知网”送交学位论文的印刷版和电子版；允许学位论文进入华东师范大学图书馆及数 据库被查阅、借阅；同意学校将学位论文加入全国博士、硕士学位论文共建单位数据库进 行检索，将学位论文的标题和摘要汇编出版，采用影印、缩印或者其它方式合理复制学位 论文。 本学位论文属于( 请勾选) () 1 经华东师范大学相关部门审查核定的“内部”或“涉密 学位论文术， 于年月日解密，解密后适用上述授权。 ( ) 2 不保密，适用上述授权。 导师签名 本人签名沙多砂凇 木“涉密”学位论文应是已经华东师范大学学位评定委员会办公室或保密委员会审定过的学位论文 ( 需附获批的华东师范大学研究生申请学位论文“涉密”审批表方为有效) ，未经上述部门审定的 学位论文均为公开学位论文。此声明栏不填写的，默认为公开学位论文，均适用上述授权) 华东师范大学理学硕上论文 r | j 现林硕士学位论文答辩委员会成员名单 姓名职称单位备注 詹家荣高级工程师上海化学试剂研究所主席 华谊集团技术研究院 廖本仁高级工程师 委员 精细化工研究所 曹旭妮副教授华东理工大学委员 华东 摘要 a b s t 第一 第二 第三 三目标化合物的工艺合成路线选择3 0 华东师范大学硕士论文 目录 第四章合成工艺优化3 3 第一节卜( 巯甲基) 环丙基乙酸的合成工艺优化3 4 一卜( 巯甲基) 环丙基乙酸( i ) 的拟定工艺合成路线3 4 二1 ，卜环丙基二甲醇( i2 ) 的合成工艺优化3 4 三卜( 羟甲基) 环丙基乙腈( i4 ) 的合成工艺优化3 8 四卜( 巯甲基) 环丙基乙酸( i ) 的合成工艺优化4 4 五小结4 9 第二节手性醇中间体的合成工艺优化5 0 一手性醇中间体( i i ) 的拟定工艺合成路线5 0 二化合物i i1 的合成工艺优化5 0 三化合物i i2 的合成工艺优化5 4 四化合物i i3 的合成工艺优化5 8 五化合物i i 的合成工艺优化6 1 六小结6 6 第五章实验部分6 7 一实验原料、试剂和仪器设备6 7 二实验原理和操作6 7 第六章总结与展望7 3 参考文献7 4 附录一化合物性质和图谱7 9 附录二攻读硕士期间完成的论文8 0 致谢8 1 华东师范大学理学硕士论文摘要 摘要 孟鲁司特( m o n t e l u k a s t ) 是由美国m e r c k 公司开发的白三烯受体拮抗剂，主要用于哮喘 和过敏症的治疗，它于1 9 9 8 年上市。孟鲁司特是目前国际上广泛关注的三个白三烯受体 拮抗剂( l t r a s ) 之一。 本论文介绍了孟鲁司特的药理作用、临床用途、不良反应及其合成意义；研究了孟鲁 司特的关键中问体i 和i i 的合成工艺，其中中间体i 的化学名为 卜( 巯甲基) 环丙基 乙 酸；中间体i i 的化学名为2 一( 3 一( 3 一( ( e ) 一2 一( 7 一氯一2 一喹啉基) 乙烯基) 苯基) 一( 3 s ) 一3 一羟丙基) 苯甲酸甲酯。 根据目标化合物i 和i i 的分子结构和化学药物原料药合成工艺研究的技术指导原则， 综合考虑文献合成路线、逆合成分析和本实验室的实际条件，从经济效益、环境保护和操 作的可行性等方面进行了综合评价，最终择优选取了最经济、适合工业化生产的合成路线。 按照拟定的合成路线，在本论文主要研究了以下两个方面： 1 优化反应条件，包括溶剂选择、原料配比、加料方式、加料顺序、反应温度、反应 时间及催化剂等，找出最佳反应条件。 2 优化后处理，包括产品的分离和精制、未反应原料的循环套用，溶剂的回收及后处 理的安全性和简洁性等，找出一套适合工业化生产的后处理方法。 本论文从反应机理出发提出了更为合理的反应条件及反应后处理方法，而且合成路线 反应步骤少，操作简便，反应原料廉价易得。本研究优化了反应条件，简化了反应操作， 降低了生产成本，提高了收率，为本工艺的工业化做了有益的探索。目前国内尚未见对化 合物i 和i i 合成工艺的相关报道，因此本论文的研究具有一定的创新性。 关键词：孟鲁司特，哮喘，中间体，逆合成分析，合成路线，优化，机理，工业化 华东师范大学理学硕士论文 a b s t r a c t a b s t r a c t m o n t e l u k a s ti sal e u k o t r i e n er e c e p t o ra n t a g o n i s t( l t r a )d e v e l o p e db ym e r c k m a i n l vf o rt h et r e a t m e n to fa s t h m aa n da l l e r g i e s ，w h i c hw a sl a u n c h e di n1 9 9 8 i t i sn o wo n eo ft h et h r e el t r a st h a tr e c e i v e dw i d e i n t e r n a t i o n a la t t e n t i o n t h i st h e s i sd e s c r i b e st h ep h a r m a c o l o g i c a le f f e c t so fm o n t e l u k a s t ，i t sc l i n i c a l u s e s ， s i d ee f f e c t sa n ds y n t h e t i cs i g n i f i c a n c e t h ek e yi n t e r m e d i a t e sia n di ii n t h es v n t h e s i so fm o n t e l u k a s ta r es t u d i e d t h ec h e m i c a ln a m ef o rt h ei n t e r m e d i a t e ii s2 一( 1 一( m e r c a p t o m e t h y l ) c y c l o p r o p y l ) a c e t i ca c i d ，a n dt h a tf o rt h ei n t e r m e d i a t e i ii s2 一( 3 一( 3 一( ( e ) 一2 一( 7 一c h l o r o q u i n o l i n 一2 一y 1 ) e t h e n y l ) p h e n y l ) 一3 ( s ) 一h y d r o x y p r o p y l ) b e n z o i ca c i dm e t h y le s t e r t h eb e s ts e l e c t i o no ft h em o s te c o n o m i c a ls y n t h e t i cr o u t es u i t a b l ef o r i n d u s t r i a l p r o d u c t i o n h a sb e e nm a d ef i n a l l ya c c o r d i n gt ot h ef o l l o w i n g c o n s i d e r a t i o n s ： ( i ) t h em o l e c u l a rs t r u c t u r eo ft h et a r g e tc o m p o u n d sia n di ia n d t h et e c h n i c a lg u i d e l i n e sf o rs y n t h e s i z i n gp r o c e s so fc h e m i c a ld r u gs u b s t a n c e s ， ( ii ) a no v e r a l1a n a l y s i so ft h e1i t e r a t u r es y n t h e t i cr o u t e s ， t h er e t r o s y n t h e t i c a n a l y s i s a n dt h ea c t u a lc o n d i t i o n s o fo u rl a b o r a t o r y ， ( i i i )c o m p r e h e n s i v e e v a l u a t i o no ft h ee c o n o m i cb e n e f i t ，e n v i r o n m e n t a lp r o b l e m sa n df e a s i b i l i t yi nt h e e x p e r i m e n t ， e t c b a s eo nt h ep r o p o s e ds y n t h e t i cr o u t e ， t h i st h e s i sw i l lf o c u so n t h ef o ll o w in gt w oa s p e c t s ： 1 o p t i m i z a t i o no fr e a c t i o nc o n d i t i o n s t h r o u g has e r i e so fe x p e r i m e n t s ， w e h a v ei m p r o v e dt h ea s s o c i a t e de x p e r i m e n t a lc o n d i t i o n s ，i n c l u d i n gs o l v e n ts e l e c t i o n ， t h em o l a rr a t i oo f r e a c t i o nm a t e r i a l s ，f e e d i n gm e t h o d s ，f e e d i n gs e q u e n c e ，r e a c t i o n t e m p e r a t u r e ， r e a c t i o nt i m e ， c a t a l y s ta n ds oo n ， a n dt h u st h eo p t i m u mr e a c t i o n c o n d itio n sh a v eb e e nd e t e r m in e d 2 0 p t i m i z a t i o no fp o s t p r o c e s s i n g ap r a c t i c a b l ep o s t p r o c e s s i n gm e t h o df o r i n d u s t r i a lp r o d u c t i o nh a sb e e ne s t a b l i s h e da f t e ri m p r o v i n gp o s t p r o c e s s i n go ft h e r e a c t i o n ，i n c l u d i n gp r o d u c ts e p a r a t i o n a n dp u r i f i c a t i o n ，u n r e a c t e dr e a c t a n t r e c y c li n g ，s o l v e n tr e c o v e r y ， a n ds e c u r it ya n dc o n v e n i e n c ei nt h ea f t e r t r e a t m e n t ， e t c b ye x a m i n i n gr e a c t i o nm e c h a n i s m s ， w es u g g e s tam o r er e a s o n a b l er e a c t i o n c o n d i t i o n sa n dg a t h e r i n ga n dr e f i n i n gm e t h o d o ff i n a lp r o d u c t si nt h i st h e s i s ， a n di t ss y n t h e t i cr o u t eh a sm a n ya d v a n t a g e s ， s u c ha sb r i e fr e a c t i o ns t e p s ， c o n v e n i e n tm a n i p u l a t i o n ，a n dc h e a pa n dr e a d i l ya v a i l a b l er e a c t a n t s i nt h i st h e i s ， b ym e a n so fo p t i m i z i n gt h et e c h n 0 1 0 9 yc o n d i t i o n s ， t h er e a c t i o no p e r a t i o nh a sb e e n t h e r e f o r es i m p l i f i e d ，t h ep r o d u c t i o nc o s t sh a sb e e ng r e a t l yc u td o w n ， a n d t h e p r o d u c ty i e l dh a sb e e nr a i s e d a l lo ft h ea b o v ea r ec o n d u c i v et oi n d u s t r i a li z a t i o n i i 华东师范大学理学硕士论文 o ft h i sp r o c e s s s of a r ，t h e r e p r o c e s so fc o m p o u n d sia n di i i k e y w o r d s ：m o n t e l u k a s t ，a s t h m a ， r o u t e ，o p t i m i z a t i o n i i i 华东师范大学理学硕士论文 第一章绪论 第一章绪论 一研究背景 支气管哮喘( b r o n c h i a la s t h m a ，简称哮喘) 是一种常见的呼吸道疾病。世界卫 生组织( w o r l dh e a l t ho r g a n i z a t i o n ，w h o ) 和美国心肺血液病研究所( n a t i o n a l h e a r t 、l u n ga n db l o o di n s t i t u t e ，n h l b i ) 发表的全球支气管哮喘防治倡议( g l o b a l i n i t i a t i v ef o ra s t h m a ，g i n a ) 中将哮喘定义为一种由肥大细胞、嗜酸性粒细胞和t 淋巴细胞等多种细胞参与的慢性气道炎症；其主要病症为患者气管因发炎而肿胀，当 呼吸道肿胀加剧，呼吸道内壁就会变得非常敏感，围绕气管的细小肌肉开始紧缩，呼 吸管道从而变得狭窄，导致呼吸困难，这种炎症程度越重，空气吸入和呼出肺部就越 困难；临床常表现为突发的，反复发作的喘息、呼吸困难或胸闷及强烈的咳嗽，多在 夜间或凌晨发生，此类症状常伴有广泛而多变的呼吸气流受限，但可部分地自然缓解 或经治疗缓解心1 。哮喘如治疗不及时，会导致支气管阻塞或挛缩，随病程的延长可产 生气道不可逆性缩窄和气道重塑，甚至可能因呼吸困难而危及生命。 哮喘也是一种严重危害人民健康的常见疾病，是世界公认的医学难题，被w h 0 列为疾病中的四大顽症之一。根据第四届世界哮喘大会( w o r l da s t h m am e e t i n g ，w a m ) 公布的全球哮喘病负担报告，目前全世界约3 亿人患有哮喘病，到2 0 2 5 年，如果 全球人口的城市化比例从现有的4 5 升至5 9 ，哮喘病患者将有可能达到4 亿人， 每2 5 0 例死亡病例中有l 例由哮喘病导致口1 。哮喘己成为仅次于癌症的世界第二大致 死和致残疾病。例如：西欧，哮喘在十年间翻了一番。美国，8 0 年代以来，哮喘患 者的数字己经超过6 ，死亡人数增加了一倍，每年可达5 0 0 人，全球死于这种疾病 的人数每年己经超过2 5 万人。近1 0 多年来，美国、英国、澳大利亚等国家哮喘患病 率( 尤其是儿童) 及死亡率有所上升“3 。据2 0 1 0 年5 月4 日中国哮喘联盟( c h i n aa s t h m a a l l i a n c e ) 在“世界哮喘日新闻发布会上公布的信息，我国哮喘发病率接近1 ，个 别地区高达5 ，目前我国有近3 0 0 0 万哮喘患者，并且8 0 以上的患者未能有效控制 自己的疾病，这就意味着他们将面临哮喘严重发作及肺部长期损害的风险。 随着生活方式城市化和工业化进程的不断发展，人类的生活环境也在不断的恶 化，空气质量持续下降，哮喘病的发病率和哮喘患者的数量逐年增加，带来了巨大的 社会和经济负担，其中不仅包括住院、服药等直接的医疗成本，还包括间接的非医疗 成本，例如误工、青壮年死亡等，因此防治哮喘病的形势异常严峻。哮喘病严重危害 了人们身心健康，影响人们的生活质量，而且难以得到根治，且易反复发作，因此哮 喘病的防治刻不容缓。研究安全高效的抗哮喘药物已成了广大医药学工作者责无旁贷 的使命和责任。 二抗哮喘药物的研究进展 从人类出现疾病的那一刻起，药物就成了人类保护自己，战胜病魔的重要武器。 从神农尝百草到现代化的医药工业，在这漫漫的历史长河中，人类不断地追求战胜疾 病实现长寿的梦想。药的出现是人类战胜疾病的一大进步，它为人类在战胜病魔的路 1 华东师范大学理学硕士论文 第一章绪论 上点燃了一盏明亮的护航灯! 健康是人类共同关心的问题，现代医学已经为许多疾病提供了各种很有疗效的药 物。近2 0 年来，在药剂学基本理论和新技术的推动下，世界医药工业飞速发展。以 前，发现一种药物往往都是碰运气，而现在，人们可以越来越多地针对某种疾病有意 识地设计、研发新药。新药开发的第一步，是从研究人体的生理功能开始的。生理学 家研究人体在正常状态下的各种生理功能和变化规律，生物化学家研究生命过程中的 化学变化，分子生物学家则研究参与生命过程的各种分子的功能和相互作用。这样， 我们就能从分子、细胞、器官到人体不同的层次了解我们的身体在正常状态下都是如 何运行的，而病变又是由于哪一方面发生了异常。某种疾病的发生，是一系列非常复 杂的过程。如果我们能够在细胞、分子水平上破解这个过程，具体追踪到究竟是在哪 一个步骤出了问题，就能够给新药设计提供思路：如针对这一出现异常的步骤一靶点， 添加某种具有特殊结构或性质的化合物，会怎样改变分子、细胞的生理活动，是否会 纠正病变，达到治病的目的；然后，由有机化学家合成所需的那种具有特殊结构或性 质的化合物一药物；再经毒物学家研究药物的毒理，药理学家研究药物的药理，医生 对药物进行临床试验和疗效观察，统计学家统计治疗结果，最终才可以确定该药是否 是临床安全有效的药物h 1 。在众多不同学科、领域的专家的通力合作下，新的药物不 断被开发，病痛不断被战胜。 抗哮喘药物的研发同样不断重复着神话。随着对哮喘发病机制认识的日益深入， 医药学工作者针对哮喘的不同发病机制特点成功设计并研发了多种多样的药物。 随着全球范围的空气污染和环境恶化，哮喘的发病率和死亡率呈逐年上升态势， 哮喘的治疗日益受到重视。1 | h 0 和n h l b i 在1 9 9 3 年共同起草了g i n a ，即全球哮喘防 治指南，十几年来经过数次修订，最新指南为2 0 0 6 年版。中华医学会呼吸病学分会 哮喘学组参照g i n a 指南也相继出台并2 次修订了适合中国国情的“支气管哮喘防治 指南”。2 0 0 6 年g i n a 指南提出了以达到并维持哮喘临床控制为目标的治疗，以抗炎、 扩张支气管等为最基本的治疗方法。抗哮喘药物主要分为两大类：一类是抗炎药物， 包括糖皮质激素、抗白三烯药物和炎症介质阻释剂；另一类是支气管扩张药，包括 选择性b2 一受体激动剂、抗胆碱类药物和黄嘌呤类药物啼一1 ( 见表1 1 ) 。 抗白三烯类药物是近年来研究开发用于治疗支气管哮喘的一类新型药物。按作用 机制分为两种类型：( 1 ) 半胱氨酰白三烯受体拮抗剂，主要药物有扎鲁司特 ( z a f i r l 咄a s t ) 、普仑司特( p r a n l u k a s t ) 、孟鲁司特( m o n t e l u k a s t ) ；( 2 ) 5 一脂氧化酶 抑制剂：齐留通( z i l e u t o n ) 。 白三烯受体拮抗剂具有能直接抑制支气管收缩和抗炎 的作用，在理论上和实践中优于合成酶抑制剂。它们可以口服，耐受性较好。近年来， 美国哮喘治疗指南中，包括了抗白三烯类药物，如孟鲁司特和齐留通。同时在哮喘全 球性治疗指南的修正中，亦列入抗白三烯类药物扎鲁司特、孟鲁司特和齐留通。由于 白三烯仅是哮喘发病机理的一种致炎介质，目前应用的品种与抗炎药吸入激素相比， 作用弱，单独应用效果不太理想，所以定位于控制轻度哮喘、低剂量吸入激素的替代 2 每东师范大学理学硕士论文第一章绪论 芍，亦可用于吸入皮质激素治疗未能很好控制的中、重度哮喘患者中的联合治疗。抗 刍三烯类药物对于冷空气哮喘、阿司匹林哮喘、运动性哮喘等均有良好疗效。 表1 1 抗哮喘药物分类 分类代表性药物 丙酸倍氯米松 糖皮质激素吸入激素氟替卡松 布地奈德 扎鲁司特 受体拮抗剂 抗炎药抗白三烯药孟鲁司特 合成酶抑制剂齐留通 色甘酸钠 炎症介质阻释药色酮类 奈多罗米 炎症介质拮抗药抗组胺药物西替利嗪 沙丁胺醇 短效 选择性b ：一受体激 特布他林 动剂 沙美特罗 支气管扩张药长效 福莫特罗 黄嘌呤类茶碱类多索茶碱 抗胆碱药季胺类m 受体阻断药异丙阿托品 由于哮喘发病机制复杂，目前哮喘的治疗主要通过控制症状，防止病情恶化，尽 可能保持肺功能正常，防止不可逆气流阻塞，避免死亡。上述抗哮喘药中，选择性 b2 一受体激动剂虽能迅速抑制症状，但临床应用发现它与哮喘死亡率增加相关，且停 药后易出现反跳现象并有可能加重哮喘病情；黄嘌呤类制剂治疗窗窄且毒副作用较 大。抗炎治疗已成为慢性支气管哮喘的第一线治疗，主要包括糖皮质类固醇激素和炎 性介质拮抗剂两类药物。尽管糖皮质类固醇激素疗效确切，但鉴于长期吸入糖皮质类 固醇激素的安全性仍然有较大的争议，特别是近年发现长期吸入糖皮质类固醇激素仍 然不能降低支气管哮喘的发病率和死亡率以来，使抗炎性介质药物的研究逐渐成为哮 喘治疗的热点。致力于白三烯拮抗剂和抑制剂的研究是哮喘治疗的新途径。 三白三烯、哮喘的发病机制h ，踟和抗白三烯药物一1 2 0 世纪3 0 年代，有人用蛇毒处理鼠肺脏后，发现鼠肺中出现了一种能使平滑肌 收缩的物质，就将其命名为慢反应物质( s l o wr e a c t i n gs u b s t a n c e ，s r s ) 。由于技术 方面的原因，当时未能确定此物质的结构。2 0 世纪7 0 年代，s a m u e l s s o n 等研究揭 示s r s 是含有三个共轭双键和半胱氨酸的花生四烯酸( a r a c h i d o n i ca c i d ，a a ) 衍生物。 3 华东师范大学理学硕士论文第一章绪论 经进一步测定其为5 一羟基一6 一硫一7 一谷胱甘酰一7 ，9 ，1 1 ，1 4 二十碳四烯酸，并命名为半 胱氨酰白三烯( l t c 4 ) 。后来，又发现了除l t c 4 以外的l t a 4 、l t b 4 、l t d 4 、l t e 4 、l t f 4 至少6 种白三烯类物质，并确定了其相应的结构。2 0 世纪8 0 年代开始，白三烯在哮 喘发病机制中的作用日益受到重视。现已证明，以前发现的过敏性慢反应物质( s r s a ) 实际上是白三烯的混合物，见表1 2 。不同刺激和不同细胞可产生不同的白三烯，如 中性粒细胞主要产生l t b 4 ，而肥大细胞则以l t d 4 为主。另外，嗜碱性白细胞、中性 白细胞、肺巨噬细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞甚至红细胞中均有白三烯存在。 表1 2s r s a 的组成 物种s r s a 主要成分 人 l t c 4l t d 4 豚鼠l t b 4l t d 4 大鼠l t c 4l t d 4l t e 4 半胱氨酰白三烯( c y s t e i n y ll e u k o t r i e n e s ，c y s l t s ) ，简称白三烯，是白细胞代谢 产物中分离得到的一种从衍生物，具有共轭三烯结构的二十碳不饱和酸，包括l t a 4 、 l t b 4 、l t c 4 、l t d 4 和l t e 4 等类型。在人体中，白细胞是英勇的斗士，承担着保卫人 体、抵御来犯之敌的重大任务。它们在全身各处巡逻，遇到细菌这个入侵者，就会很 快奔赴战场，英勇杀敌。有人估计，一个白细胞能够消灭2 0 个细菌。当然，白细胞 自己也会牺牲的。当白细胞受到各种刺激时，包括受体激活及抗原一抗体反应等，可 激活磷脂酶a 2 ，分解细胞膜磷脂释放花生四烯酸，再经5 一脂氧酶( 5 一l o x ) 催化生成环 氧化物白三烯( l t a 4 ) ，l t a 4 可经l t a 4 水解酶转化为l t b 4 ，也可经l t c 4 合成酶生成 l t c 4 ，l t c 4 再经转肽酶生成l t d 4 ；最后l t d 4 经脱肽酶生成l t e 4 。l t e 4 以原形或代谢 中间体随尿液排出，检测尿液中l t e 4 可测定人体白三烯的产生。l t c 4 、l t d 4 、l t e 4 因其结构中具有半胱氨酸残基，统称为半胱氨酰白三烯。白三烯是支气管哮喘发病过 程中重要的炎症介质，它们和气道中相应的白三烯受体结合后产生效应，其可促进炎 性细胞在气道的聚集，引起气道平滑肌收缩、黏液分泌增加及血管通透性增加，促进 气道重塑，引起气道高反应性( b h r ) ，最终导致哮喘。可见，白三烯是引发哮喘的重 要物质，若能够抑制白三烯的生物合成，或者拮抗白三烯受体( 即阻断白三烯的生物 学作用) ，就可以可有效地预防和治疗哮喘。 基于对哮喘的发病机制的上述认识，研究人员从寻找5 一l o x 抑制剂和l t c 4 、l t d 4 、 l t e 4 等的拮抗剂入手开发抗白三烯药物。为了找到有效的白三烯受体拮抗剂和抑制 剂，早在2 0 世纪8 0 年代，研究人员就开始寻找并合成与白三烯结构类似的化合物， 以求在此基础之上发现其构效关系，并找到有效的白三烯受体拮抗剂和抑制剂，应用 于哮喘的治疗。通过对白三烯构效关系的研究发现，研究人员设计并合成具有与白三 烯的三烯链结构类似的分子可使该分子产生白三烯受体拮抗作用，而后经过适当的结 构修饰，可作为治疗支气管哮喘的药物。 4 受体拮抗剂，它们是5 一脂氧化酶抑制剂一齐留通( z i l e u t o n ) 和白三烯受体拈抗剂一 扎鲁司特( z a f i r l u k a s t ) 、普仑司特( p r a n l u k a s t ) 、孟鲁司特( m o n t e l u k a s t ) 。 5 华东师范大学理学硕士论文第一章绪论 | 盎细脆胺破坏i | ； 医丽丽贬 齐籍通 l 芍l 缀缘唼和其宅疚嬲l k 一j 图1 2 白三烯的衍生和哮喘的发病机制及白三烯拮抗机制n 们 孟鲁司特( m o n t e l u k a s t ) 是由美国m e r c k 公司开发的一种新型高选择性l t d 4 受体 拮抗剂，商品名为顺尔宁( s i n g u l a r ) ，1 9 9 8 年2 月首次在芬兰和墨西哥上市，同年4 月和l o 月分别在英国和美国上市，随后在加拿大、意大利、西班牙、瑞典、瑞士、 德国、法国等7 1 个国家上市国1 。该药作为选择性白三烯l t d 4 受体拮抗剂，可与气道 中的白三烯l t d 4 受体选择性地结合，阻断过敏介质的作用，改善呼吸道炎症，使气 道畅通，是一种高效、低毒、安全性好的平喘抗炎和抗过敏药，临床用于轻中度尤其 是儿童和由运动引发的哮喘的治疗，具有广阔的应用前景，近几年来在世界药品市场 的销售额均名列前茅。 c i 孟鲁司特 ， 基于对哮喘发病机制的研究进展，目前哮喘的治疗重心已由缓解气道平滑肌痉挛 转向预防和治疗气道炎症。随着人们对哮喘病理生理的深入研究和分子生物学及基因 工程的进一步发展，将会有更多新型高效并且安全的哮喘治疗药物得以不断开发和应 用。 四孟鲁司特的药理作用和临床应用及不良反应 1 孟鲁司特的药理作用m 花生四烯酸( a r a c h i d o n i ca c i d ，a a ) 是多种生物活性物质的前体，在人体内由油 酸转化而来。从在生物体内主要是以磷脂的形式存在于细胞膜上，在正常的生理状 态下水平很低，但当细胞膜受到各种刺激时，从便从细胞膜的磷脂池中释放出来， 并转变为具有生物活性的白三烯或前列腺素，这取决于参与催化反应的酶。白三烯是 6 掩特特弼霹斯镪鲁仑 霰扎警 -，。l 磊一挞| |一体一受 磊一 c 噬 华东师范人学理学硕士论文 第一章绪论 哮喘发病过程中的强效炎症介质，在哮喘发生发展过程中的多个环节起作用；包括 l t “、l t b 4 、l t c 4 、l t d 4 、l t e 4 、l t f 4 等类型，其中l t b 4 是重要的白细胞活化物质， 使白细胞趋化、聚集、脱颗粒、释放氧自由基及溶酶体酶，还可刺激支气管粘液分泌； l t c 4 及l t d 4 可收缩小动脉、支气管及胃肠道平滑肌，增加血管壁通透性，还是引起 支气管痉挛最强的介质；l t e 4 与l t d 4 作用相似。这些重要的哮喘前介质与半胱氨酰 白三烯( c y s l t ) 受体结合后会使人体产生病理性改变，引起血管通透性增加，气道嗜 酸粒细胞( e o s ) 浸润，支气管痉挛及气道高反应等，最终引发哮喘。 孟鲁司特是一种新型高选择性半胱氨酰白三烯( c y s l t ) 受体拮抗剂。生物化学和 药理学的生物测定显示，孟鲁司特对c y s l t 。受体有高度的亲和性和选择性，通过竞 争性地与c y s l t l 受体的结合能有效地抑制l t c 4 、l t d 4 和l t e 4 与c y s l t l 受体结合所 产生的生理效应而无任何受体激动活性，从而阻断白三烯的病理作用，达到有效地预 防和治疗哮喘。其药理作用如下图1 3 所示： 复廿用 图1 3 孟鲁司特的药理作用 2 孟鲁司特的临床应用n 妇 孟鲁司特( m o n t e l u k a s t ) 是由美国m e r c k 公司研发的c y s l t l 受体拮抗剂，临床上 使用其钠盐孟鲁司特钠( m o n t e l u k a s ts o d i u m ) ，化学结构式下图 孟鲁司特钠 最早它是作为一种新型的非甾体类抗哮喘药被应用的，临床主要用于轻中度哮 喘的预防和长期治疗及与其他药物联合治疗重度哮喘。临床治疗显示，它具有以下特 点： i 具有较强的抗炎效果，能有效控制哮喘的发作，并且依从性良好，服用方便， 一天一次。 i i 对于儿童哮喘市场具有一定针对性，孟鲁司特作为唯一一个可用于1 2 岁以下 7 华东师范大学理学硕士论文 第一章绪论 儿童的白三烯受体拮抗剂，疗效显著，副作用少，对儿童的身高发育没有显著影响。 i i i 特别适合特殊类型哮喘的治疗，是运动性哮喘、与阿司匹林过敏相关的哮喘的 首选治疗用药。 具有良好的安全性，不良反应轻微，适合长期用药，与其它常用的抗哮喘药物 联用时，无相互作用。 随着对白三烯及其受体拮抗剂的认识更加深入，人们发现孟鲁司特不仅可以改善 哮喘患者的肺功能，而且在抗炎、免疫等诸多方面也有重要的应用价值，如临床上可 以有效治疗过敏性鼻炎及哮喘合并过敏性鼻炎，应用范围不断扩大。从2 0 0 6 年开始， 孟鲁司特在国内全身用抗哮喘药里一直位居第一( 见表1 3 ) 。现在，孟鲁司特作为临 床哮喘控制药物具有突出的地位，是全身用抗哮喘药物使用的主要口服制剂药物。 表1 3 孟鲁司特占国内全身用抗哮喘药物的用药比例 t f - ，- ；-一 一 规o o 2 葺j l 瓴o a 麓 。三i 乡三兰。，： 地o a 飘0 0 芝i 。i 二_ 二： 零2 矗零；渤，攀；2 鑫笮 2 0 攀 m * “ ：- 一麓备弼辱謦， 2 2 。2 9 2 袋，6 弘，1 3 3 2 7 溉 3 1 2 霹 ；多袈荟璇 l ；i & l 溉貔4 j l2 3 s s 嚣2s _ 6 篱 ，。警氟壤缓，鞠2 巍6 l xll & 蝴；l 发s 撩 l5 9 携 ；汐了鹱薅2 2 ，4 9 ； 蕈觞l ；l 馥7 7 ；孰箍7 。s 6 ：一挎穗娩镑： l 疆s s 6 7 ； 氛2 l ；量童7 t 。2 巷 3 孟鲁司特的不良反应n 羽 孟鲁司特的一般耐受性良好，不良反应较轻微，通常不需中止治疗。最常见的不 良反应是头痛，偶有腹痛、咳嗽、流感样症状，儿童与成人的发生率相似。极少病例 发生以下一项或多项情况：嗜酸性粒细胞增多症、血管性皮疹、肺部症状恶化、心脏 并发症和神经病变，但目前尚未确定这些情况与孟鲁司特的因果关系。 五孟鲁司特的市场前景及研究意义瞄6 1 3 1 专家预测，平喘药物市场是未来1 0 年内最具有发展前途的十大药品市场之一。 2 0 0 0 年在国外1 3 个主要医药市场，呼吸系统药品市场份额为2 0 3 亿美元，其中平 8 华东师范大学理学硕士论文 第一章绪论 喘药品占2 0 ，为4 0 多亿美元。据m a r k e tl e t t e r 报道：全球平喘药品每年平均 增长率为7 8 ，据此推测，到2 0 1 5 年其销售额可达1 4 0 亿美元；考虑到全球哮喘 药市场将受到产品竞争加剧、非专利药和品牌非专利药品价格下滑、以及成本意识提 高的影响，实际销售额至少可达1 2 0 亿美元。国外平喘药主要是吸入型皮质激素和 82 受体激动剂，分别占市场总额的3 7 和2 7 ，占据主导市场。 表1 42 0 0 6 2 0 0 9 年哮喘治疗药物前四位市场份额变化 表1 52 0 0 6 2 0 0 9 年抗哮喘药物前四位销售增长变化表 市场份额分 排名药品名称 2 6 年2 0 0 7 年2 8 年2 0 0 9 年复合增长率 l布地奈德2 9 0 5 0 8 9 3 4 4 7 3 8 9 7 2 8 6 4 2 沙美特罗，氟替卡松 6 0 7 0 4 5 4 3 5 9 3 1 3 3 2 5 4 9 2 4 3多索茶碱3 4 8 9 3 8 1 4 6 9 4 9 6 i 9 l 7 2 3 l 4盂鲁司特7 1 8 3 9 0 7 9 3 8 7 l 2 5 8 6 5 4 6 7 在国际市场上，目前增长最快的平喘药为白三烯拮抗剂，其中m e r k 的顺尔宁( 孟 鲁司特) 增长最快，第一年上市就取得了1 9 4 亿美元的销售额。2 0 0 4 年全球销售高 达2 6 2 2 亿美元，同期增长3 0 ；2 0 0 5 2 0 0 7 年，年增长保持在双位数字。2 0 0 8 年， 顺尔宁增长速度放缓，同期增长率仅为1 6 6 ，2 0 0 9 年增长有所回升，全球销售额为 4 6 6 亿美元。干扰白三烯功能药市场份额从2 0 0 5 年的8 4 l 增长至2 0 0 9 年的1 3 4 0 ， 增幅为5 个百分点，这主要归因于孟鲁司特的贡献。 9 华东师范大学理学硕士论文 第一章绪论 表1 62 0 0 6 2 0 0 9 年孟鲁司特全球销售额 孟鲁司特2 0 0 6 年2 0 0 7 年2 0 0 8 年2 0 0 9 年 全球销售( 亿美元) 3 5 7 94 2 6 64 3 3 74 6 6 0 我国哮喘治疗药物市场也有很大的发展空间。1 9 9 9 年，我国哮喘药物市场就只有 1 7 亿元，2 0 0 9 年该类药物的销售已达到7 2 9 3 亿元，十年间增长4 3 倍。 表1 72 0 0 6 2 0 0 9 年中国抗哮喘药物市场销售状况 年 速 份 次 牡 药 料 研 以 o-c、，、 ! 删 - ，v v ，v 飞 瑟7 0 锄 一 m 2 & o o 翻 “l s o a 隧 s o 圈 * l o 。c 婚 一s 。 瑁翻 * o 3 0 2 0 l o o 2 6 筚2 7 笨2 0 0 8 年2 9 年 _ _ 镳辔疆( 亿元) 3 9 7 s4 8 s ss 9 0 4 7 2 。9 3 一笨增长率 l & s s 2 2 。1 4 2 l ，雠2 3 。s 3 临床用药数据显示，顺尔宁( 孟鲁司特) 从2 0 0 0 年开始在我国临床上使用。近五 保持较快的增长速度，年复合增长率超过7 0 ，远高于国内整体哮喘用药市场增长 变。自2 0 0 6 年起，顺尔宁在国内哮喘用药的市场份额排在第三名的位置，其市场 额呈逐年上升的趋势。2 0 0 9 年，顺尔宁在国内哮喘用药市场的份额为1 2 8 2 ，首 出现市场份额回落，但预计该产品市场份额在未来几年仍将继续增长。 表1 8 孟鲁司特占国内哮喘用药市场份额 孟鲁司特( 顺尔宁)2 0 0 6 年2 0 0 7 年2 0 0 8 年2 0 0 9 年 占国内哮喘用药市场的份额 1 1 5 6 1 3 4 4 1 3 5 6 1 2 8 2 由于合成的难度较大，目前孟鲁司特在国内主要有山东鲁南贝特制药有限公司和 丹江恒远药业有限公司两家原料公司和杭卅l 默沙东制药有限公司、山东鲁南贝特制 有限公司和四川大冢制药有限公司= 家制剂公司。牡丹江恒远药业孟鲁司特钠的原 直是四川大冢“白三平 制剂合法原料来源。国内9 0 以上的市场份额还在被原 发公司杭州默沙东制药有限公司所占据，品牌优势明显，因此药品仿制企业可 喟价格优势来瓜分原研发公司的市场，这也必将带动对原料药需求的猛增。孟鲁司 l o 华东师范大学理学硕士论文第一章绪论 特的国内仿制企业和原料企业现在还较少，但医院对其需求迅速增长，市场容量巨大， 具有极为广阔的市场前景。 哮喘是一种严重危害人民健康的疾病，素有治愈难、费用高的特点，而且有时是 致命的，哮喘患者的死亡机率将近0 4 ，我国每年有近6 2 万人死于哮喘病的发作， 且近年来仍呈上升趋势。据卫生部有关资料统计，年均每个哮喘病患者年医疗费用高 达3 0 0 0 元以上，以全国2 0 0 0 2 5 0 0 万人次计算，如能达到1 0 的治疗率或以上， 我国每年的哮喘病医疗费用即超过7 0 亿元。因此，该市场上升空间巨大。 华东师范大学理学硕士论文第二章文献综述 第二章文献综述 一孟鲁司特简介 中文名：孟鲁司特英文名：m o n t e l u k a s t c a s 号：1 5 8 9 6 6 9 2 8分子式：c 3 5 h 3 6 c l n 0 3 s分子量：5 8 6 1 8 中文化学名为：( r ( e ) ) 1 ( ( ( 1 ( 3 ( 2 ( 7 氯2 喹啉基) 乙烯基) 苯基) 3 ( 2 ( 1 羟基1 甲基乙基) 苯基) 丙基) 硫) 甲基) 环丙基乙酸 英文化学名为：( r ( e ) ) 1 ( ( ( 1 ( 3 ( 2 ( 7 c h l o r o 2 q u i n o l i n y l ) e t h e n y l ) p h e n y l ) 3 ( 2 ( 1 h y d r o x y 1 m e t h y l e t h y l ) p h e n y l ) p r o p y l ) t h i o ) m e t h y l ) c y c l o p r o p a n e a c e t i ca c i d 其结构式见图2 1 ： 其主要理化性质见表2 1 图2 1 孟鲁司特结构式 表2 1 孟鲁司特主要理化性质