药理学抗恶性肿瘤及免疫药物电子.ppt

抗恶性肿瘤药合理应用,广州医学院药理学教研室DepartmentofPharmacologyGuangzhouMedicalCollege,张根水,概述,恶性肿瘤：常见病，多发病。病因、发病机制、临床表现尚未阐明。防治效果不理想，以综合治疗为主。抗肿瘤药对绒毛膜上皮癌、急性淋巴细胞白血病、睾丸肿瘤和恶性淋巴瘤等已取得较高疗效。,抗恶性肿瘤药作用部位示意图:,嘌呤合成,嘧啶合成,核苷酸,脱氧核苷酸,DNA,RNA,蛋白质,酶等,微管,6-巯嘌呤,5-FU,甲氨蝶呤,阿糖胞苷,博来霉素,烷化剂,顺铂,丝裂霉素,长春新碱,三尖杉酯碱L-门冬酰胺酶,放线菌素D,柔红霉素,依托泊,安吖啶,作用机制及分类,影响核酸（DNA、RNA）生物合成的药物（抗代谢药）(1)阻止二氢叶酸还原酶甲氨蝶呤(2)阻止嘧啶核苷酸形成5-FU(3)阻止嘌呤核苷酸形成巯嘌呤(4)阻止核苷酸还原酶羟基脲(5)阻止DNA多聚酶阿糖胞苷直接破坏DNA结构和功能：烷化剂、博来霉素、丝裂霉素,作用机制及分类,干扰转录过程，阻止RNA合成：放线菌素D、柔红霉素影响蛋白质合成(1)影响纺锤丝形成和功能紫杉醇(2)干扰核蛋白体功能三尖杉酯碱(3)干扰氨基酸供应L门冬酰胺酶影响激素平衡：肾上腺皮质激素等,细胞增殖周期动力学,药物按对细胞周期作用不同，分二类周期非特异性药：主要杀灭增殖各期细胞烷化剂（氮芥）抗癌抗生素（丝裂霉素）周期特异性药：仅杀灭某一期增殖细胞S期甲氨蝶呤、巯嘌呤、阿糖胞苷M期长春碱类G2期和M期紫杉醇,细胞增殖周期及药物作用示意图,周期非特异性药物,非增殖细胞群肿瘤复发根源对药物不敏感,G2,M,G1,无增殖能力细胞,死亡,静止期G0,S,增殖细胞群使肿瘤增大对药物敏感,周期特异性药物,烷化剂抗癌抗生素,抗代谢药,长春新碱类,抗肿瘤药不良反应,胃肠道反应：消化道上皮细胞增殖较快。骨髓抑制：敏感性决定于血细胞半衰期长短。脱发：毛囊增殖活跃。过敏反应：多肽类或蛋白质类。局部刺激性。,共有不良反应,抗肿瘤药不良反应,神经系统：长春新碱肺部毒性：甲氨喋呤、博来霉素心脏毒性：蒽环类抗生素肝毒性：鬼臼毒素类泌尿系统毒性：环磷酰胺皮肤反应：博来霉素眼部毒性：烷化剂、铂类、抗代谢药。,特殊不良反应,第一节干扰核酸生物合成药物,抗代谢药化学结构与叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似。主要作用于S期细胞,甲氨喋呤methotrexateMTX,机制：二氢叶酸还原酶抑制剂，使四氢叶酸不足，脱氧胸苷酸(dTMP)合成障碍，DNA合成受阻。抑制肿瘤细胞增殖。应用：主要用于急性白血病。,氟尿嘧啶fluorouracil5-FU,机制：胸苷酸合成酶抑制剂，阻止脱氧尿苷酸（dUMP）变成脱氧胸苷酸（dTMP），使DNA合成受阻。或在体内转换成5-氟尿嘧啶核苷，以伪代谢物掺入RNA中，阻碍RNA和蛋白质合成。,应用：消化道癌，乳腺癌等。,尿嘧啶,氟尿嘧啶,巯嘌呤mercaptopurine6-MP,机制：嘌呤核苷酸合成抑制剂，在体内转变为硫化肌苷酸，竞争性抑制肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢。应用：儿童急性淋巴白血病等。,腺嘌呤,巯嘌呤,羟基脲hydroxyureaHU,机制：核苷酸还原酶抑制剂，阻止胞苷酸还原为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA合成，选择性作用S期。应用：慢性粒细胞白血病和黑色素瘤。,羟基脲,阿糖胞苷cytarabineAra-C,机制：DNA多聚酶抑制剂，阻止DNA合成，也可掺入DNA，干扰复制，此外还阻断胞嘧啶核苷酸还原成脱氧胞嘧啶核苷酸。应用：急性粒细胞白血病或单核细胞白血病等。,胞嘧啶核苷,阿糖胞苷,第二节破坏DNA结构和功能药物,烷化剂alkylatingagents:抗生素类：金属化合物：喜树碱碱：,环磷酰胺cyclophosphamideCTX,机制：代谢产物磷酰胺氮芥与DNA发生烷化。非周期特异性药物。本药还有免疫抑制作用。应用：恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤等。,磷酰胺氮芥,环磷酰胺,烷化剂,塞替派thiotepaTEPA,机制：三乙烯硫代磷酰胺与细胞内DNA组成的碱基结合，抑制瘤细胞分裂。特点与作用：刺激性小，对肿瘤选择性高，对多种癌瘤有效。,烷化剂,白消安busulfanBUS,机制：此药属甲烷磺酸酯类，体内解离后起烷化作用。抑制粒细胞生成。应用：慢性粒细胞白血病。,烷化剂,亚硝脲类nitrosoureas,本类药物以亚硝脲为基础：N连接1或2个氯乙基。有：卡莫司汀BCNU；洛莫司汀CCNU；司莫司汀；甲环亚硝脲。特点与应用：易透过血脑屏障。用于治疗脑瘤、黑色素瘤及胃肠道瘤等。,烷化剂,博来霉素bleomycinBLM,机制：作用于G2期和M期，主要在腺嘌呤-胸腺嘧啶（A-T）配对处与DNA结合，引起DNA单链或双链断裂。应用：鳞状上皮癌。,抗生素,结构包括几种稀有氨基酸、糖、1个嘧啶环及1个平面结构的双噻唑。第二代匹来霉素肺毒性小。利博霉素的肺毒性更小。,丝裂霉素mitomycinCMMC,机制：有烷化作用，能与DNA双链交叉联结，抑制DNA复制，也能使部分DNA断裂，周期非特异性药物。应用：抗瘤谱广，子宫颈癌，胃胰腺癌，肺癌，白血病，淋巴瘤。,抗生素,顺铂卡铂,机制：Cisplatin中二价铂与DNA上的碱基鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成交叉联结，破坏DNA的结构与功能。应用：广谱，对多种实体肿瘤有效。Carboplatin为第二代铂类抗肿瘤药，作用相似，消化道、肾及耳毒性比顺铂低。,金属化合物,卡铂,顺铂,喜树碱羟喜树碱,机制：两药能干扰DNA拓扑异构酶，破坏DNA结构，并抑制DNA的合成，为周期特异性药物，主要作用于S期，延缓G2期向M期转变。与常用抗肿瘤药均无交叉耐药性。应用：喜树碱用于胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、慢性粒细胞白血病。羟喜树碱用于原发性肝癌、头颈部癌和白血病。,喜树碱类,喜树碱类,第三节干扰转录RNA的药物,影响转录过程的药物，主要是指一些能嵌入DNA中，干扰模板功能的药物，它们包括放线菌素D、柔红霉素、阿霉素，光辉霉素等。,放线菌素DactinomycinD,机制：能嵌入到DNA双螺旋链中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶（G-C）碱基对之间，与DNA结合成复合体，阻碍RNA多聚酶（转录酶）的功能，抑制RNA合成。周期非特异性药物。应用：窄谱，肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、霍奇金病等。,肌氨酸,L脯氨酸,D缬氨酸,L苏氨酸,L甲基缬氨酸,色素环,肽链,柔红霉素多柔比星,机制：均为蒽环类抗生素，与DNA碱基对结合，破坏DNA模板功能，阻止转录。应用：急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病。阿霉素还用于实体瘤,多柔比星,柔红霉素,普卡霉素plicamycin,光辉霉素,mithramycin机制：同柔红霉素，还能阻断甲状旁腺激素对骨钙的代谢，降低血钙。,应用：睾丸胚胎瘤,第四节干扰蛋白质合成药物,影响微管蛋白的药物：秋水仙碱类、长春新碱类（阻止微管蛋白聚合）；紫杉醇、紫杉特尔（阻止微管解聚药）。通过影响核糖体功能：三尖杉酯碱类。通过影响原料供应：L-门冬酰胺酶,长春碱类,长春碱VLB长春新碱VCR机制：有丝分裂停止于M期，干扰纺缍丝微管蛋白的合成。,应用：VLB用于急性白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌；VCR用于儿童急性淋巴细胞白血病。,鬼臼毒素类,依托泊苷etoposide,VP-16替尼泊苷teniposide,VH-26机制：抑制DNA拓扑酶应用：VP-16用睾丸癌及肺小细胞癌，VH-26用于儿童白血病,紫杉醇,Paclitaxel机制：促进微管蛋白聚合并抑制其解聚，从而影响纺锤体的功能。应用：转移性卵巢癌和乳腺癌。,三尖杉酯碱,机制：使核蛋白体分解，抑制蛋白质合成起始阶段。抑制有丝分裂。周期非特异性药。应用：急性粒细胞白血病。,三尖杉酯碱高三尖杉酯碱,homoharringtonine,harringtonine,门冬酰胺酶,L-asparaginaseL-asp机制：水解门冬酰胺，使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，抑制其生长。应用：急性淋巴细胞白血病。,第五节激素类,激素与肿瘤关系早已为人们所注意。在动物身上，用激素可诱发某些肿瘤。当应用另一些激素或抗激素时，体内的激素平衡受影响，使肿瘤生长所依赖的条件发生变化，肿瘤生长可因子受抑制。,糖皮质激素,抑制淋巴组织，使淋巴细胞溶解，用于急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤。,抑制下丘脑及垂体，减少促间质细胞激素分泌，从而雄激素分泌，尚可直接雄激素。用于前列腺癌等。,已烯雌酚,强的松,雌激素,雄激素,抑制垂