结核性脑膜炎进展无首页版本.ppt

历史及现状,结核病可能原来存在于牛群中，在人类驯养牛（公元前8000年至公元前4000年）之后，开始侵袭人类。在公元前1000年之后，人类肺结核开始广泛出现。一些科学家认为，人类身上的结核分支杆菌（Mycobacteriumtuberculosis）可能源自牛分支杆菌，它在饮用牛奶的古印欧人中首先进化出来，然后传播到全世界。,结核病,直到十九世纪中叶，人们才开始明白结核病是会传染的。在此之前，许多医生认为结核病是遗传所致（因为经常有全家发病的情况），并与积劳成疾和感情纤弱有关。1868年，法国军医维尔曼证实结核病可由人传染给牛、由牛传染给兔子，并提出结核病源于某种特定微生物。,结核病,历史及现状,历史及现状,1882年，罗伯特科赫发现了这种“特定微生物”：结核分支杆菌，一种直径半微米、长约几微米，形状像小杆子的细菌。,结核病,历史及现状,1921年，卡尔梅特和介朗研发了一种能增强儿童肺结核抵抗力的疫苗，并首次用于欧洲学校儿童。卡介苗（BCG）用于预防结核杆菌感染的牛型结核杆菌的减毒活疫苗,结核病,1944年链霉素抗结核杆菌特效作用的发现，及随后异烟肼、利福平等更多抗痨药物出现，使得结核病的治疗发生了革命性变化。,历史及现状,结核病,随着人类社会的进步与发展，数十年来，结核病的发生呈下降趋势，但自九十年代以来，发病率却呈逐渐上升之势。全球处于结核病紧急状态中。回升的原因是：1、与人类免疫缺陷病毒感染。2、多种耐药菌株的出现。3、各种社会经济因素。中国是全球22个结核病高负担国家之一。是当今所有传染病中的最大死亡原因。,历史及现状,结核病,现在全世界有1/3的人被结核杆菌感染。每年新增的结核病患者数量约800万-1000万，死亡人数约200万-300万。艾滋病病毒感染者中有1/3同时感染结核杆菌；结核病是艾滋病患者死亡的最大原因。结核病患者有80%是青壮年，疾病不仅损耗人的健康和财产，也损耗社会生产力。贫穷导致疾病，疾病带来贫穷，死于结核病的人，90%以上在中低收入国家。,历史及现状,结核病,据卫生部调查，我国目前有近半数人口感染过结核菌，目前现有肺结核病人约450万，其中传染性肺结核病人约150万，结核病人数居全球第二位。每年约有145万新发病例，而每年因结核病死亡人数达23万，大大超过其它传染病死亡人数的总和。,历史及现状,结核病,WHO全球结核规划(GTB)主任kochi博士认为，若再无及时有效的抗痨措施，从现在起到2020年，将有10亿人成为结核病新感染者，其中2亿人病情严重，7000万人丧生。世界防治结核病日：3月24日,历史及现状,结核病,全世界结核发病率,历史及现状,结核病,黑色区域代表肺结核高发的监测点，散布于中西部地区,历史及现状,结核病,分枝杆菌属Mycobacterium,分枝杆菌属(Mycobacterium)是一类细长略弯曲的微生物，有时有分枝或出现丝状体。目前在分类学上已将分枝杆菌属归纳于放线菌中。对人致病的放线菌可分含和不含分枝菌酸两类。分枝杆菌属于含分枝菌酸类。本属细菌的主要特点是细胞壁含有大量脂质，主要是分枝菌酸。这和其染色性、生长特性、致病性、抵抗力等密切相关。一般不易着色，若经加温或延长染色时间而着色后能抵抗强脱色剂盐酸乙醇的脱色，故又称抗酸杆菌(acid-fastbacilli)。该菌属无鞭毛、无芽胞、不产生内、外毒素，其致病性和菌体成分有关。引起的疾病都是慢性，并伴有肉芽肿。分枝杆菌种类较多，可分为结核分枝杆菌复合群、非结核分枝杆菌和麻风分枝杆菌三类。1882年Koch发现结核菌以来,已报道了100余种分枝杆菌。,结核分枝杆菌,结核分枝杆菌主要菌体成分,（1）类脂质：含量高，含大量分枝菌酸，不易着色（2）蛋白质：结核蛋白是变态反应的反应原，结核菌素的主要成分是结核蛋白（3）糖类：如阿拉伯甘露聚糖、甘露聚糖等，一般认为多糖是免疫反应的抗原物质,结核分枝杆菌,形态与染色,结核分枝杆菌,培养特性,专性需氧生长缓慢营养要求高：罗氏培养基固体培基粗糙、花菜状液体培基表面生长成菌膜,结核分枝杆菌,抵抗力,三抗：抗干燥、抗酸碱、抗碱性染料三敏感：湿热、紫外线、70-75%酒精,结核分枝杆菌,致病性,结核分枝杆菌不产生内毒素和外毒素，引起组织损害的机制主要由结核杆菌诱发的细胞免疫反应所产生的炎症反应和迟发性超敏反应所致。,结核分枝杆菌,所致疾病,肺部感染肺外感染（约15%的肺结核合并肺外结核）脑结核、肾结核、肠结核、结核性腹膜炎、淋巴结核、皮肤结核等结核性脑膜炎约占肺外结核病的5-15%,结核分枝杆菌,概念,结核性脑膜炎,结核性脑膜炎（tuberculousmeningitis,TBM）是结核杆菌侵入蛛网膜下腔所引起的脑膜结核性炎症改变，病变除累及软脑膜外，蛛网膜、脑实质、脑血管也常常受累，是最常见的中枢神经系统慢性感染类型。TBM是一种重要的肺外结核，它在结核杆菌感染疾病中表现形式最严重，超过半数的患者死亡或致残，病死率20-30%，是结核病死亡最主要原因。,空气飞沫,肺泡,肺泡腔、巨噬细胞,肺、肝、脾、骨髓、脑、脑膜,结核结节,完全清除,增殖、液化、扩展,潜伏病灶,疾病发生,结核性脑膜炎,发病机制,结核性脑膜炎,结核性脑膜炎,肺、骨、肾等结核,脑表面的结核瘤或微小结核节（Richfocus）,全身栗粒性结核,血行播散,直接蔓延,一部分,发病机制,结核性脑膜炎,发病机制,起始感染灶部位与疾病发展相关脑表面/室管膜结核性脑膜炎脑/脊髓深部实质结核瘤/结核性脓肿,结核性脑膜炎,病理生理,结脑的炎症变化主要见于脑底，在早期，未经抗结核治疗的脑膜以渗出性炎症为主。如治疗不规范，病变呈慢性经过，则以增殖性病变为主，颅底渗出物粘连，脑膜增厚，随着病程迁延，纤维组织及肉芽组织的增生更为明显。,结核性脑膜炎,病理生理,脑膜的炎症可沿软脑膜的血管蔓延侵及脑实质而引起脑膜脑炎，此外脑实质还有结核结节及结核瘤形成。TBM早期即有脑血管改变，当炎症侵及脑动脉内膜，因炎性渗出，内皮细胞增生，使管腔狭窄甚至闭塞，从而导致脑缺血，脑实质软化等。基底池的炎症渗出粘连可引起第四脑室和导水管的阻塞，发生梗阻性脑积水(约80病人可出现)。TBM的病理改变不仅限于脑膜，也可见于脑、脊髓、脉络丛、室管膜和血管。TBM病变广泛，从病理生理角度可以将其理解为全脑结核或全脑脊髓结核。,结核性脑膜炎,结核性脑膜炎：脑底视交叉有灰白色斑块状渗出物。,结核性脑膜炎,病理生理,病理生理,结核性脑膜炎：脚间池脑膜混浊，脑血管扩张。,结核性脑膜炎,病理生理,结核性脑膜炎：蛛网膜下腔充满炎性渗出液，蛛网膜小血管坏死，表层脑实质水肿，巨噬细胞和淋巴细胞浸润，呈表浅性脑炎改变。,结核性脑膜炎,病理生理,结核性脑膜炎：蛛网膜下腔有大量炎细胞渗出，结节状坏死，血管壁坏死周围有炎细胞浸润。,结核性脑膜炎,病理生理,结核性脑膜炎：ziehl-neelsen染色见大量结核杆菌。,结核性脑膜炎,病理生理,结核性脑膜炎：蛛网膜下腔大脑小动脉炎，内膜增厚，血管壁淋巴细胞、上皮样细胞及巨细胞浸润，管腔缩小。,结核性脑膜炎,病理生理,结核瘤：右小脑半球内可见直径2cm大的结核球，中心有干酪样坏死。,结核性脑膜炎,病理生理,结核瘤：右前叶见包膜完整团块，呈干酪样坏死。,结核性脑膜炎,诊断,确诊：找到结核杆菌临床诊断：1、临床资料2、影像学3、脑脊液检查4、其它5、试验性治疗,结核性脑膜炎,临床资料,临床表现儿童成人头痛20-50%50-60%恶心/呕吐50-70%8-40%情感/行为改变30-70%30-70%癫痫10-20%0-13%结核感染史55%8-12%,结核性脑膜炎,临床资料,临床表现儿童成人发热50-100%60-100%脑膜刺激征70-100%60-70%脑神经麻痹15-30%15-40%昏迷30-45%20-30%PPD85-90%40-65%,结核性脑膜炎,临床分期,1期（早期）无神经系统特异性症状和体征2期（中期）脑膜刺激征、脑神经麻痹无神经功能缺损症状和意识障碍3期（晚期）神经功能缺损症状意识障碍,结核性脑膜炎,结核性脑膜炎,影像学,脑膜强化梗阻性脑积水脑梗死结核瘤,结核性脑膜炎,neuroimagingabnormalities,hydrocephalusmeningealenhancementinfarctionenhancinglesiontuberculomaabcessedemacalcification,结核性脑膜炎,结核性脑膜炎,结核性脑膜炎颅底信号强化,结核性脑膜炎,左侧小脑半球结核瘤。MRI示T1加权（左图）为略高信号，T2加权（右图）为低信号，周围为水肿带包绕。,结核性脑膜炎,颅内结核瘤,结核性脑膜炎,颅内结核瘤,颅内结核瘤,图1-4：脑干结核瘤图5、6：多发结核瘤,结核性脑膜炎,图10-12：粟粒性结核瘤,图7、8：脑膜结核瘤图9：双肺粟粒性肺结核,结核性脑膜炎,颅内结核瘤,脑脊液检查项目,1、常规脑脊液2、细菌学检查3、免疫学方法4、生化方法5、分子生物学,结核性脑膜炎,1、常规脑脊液检查,脑脊液压力通常明显升高。脑脊液改变很不典型，常见表现为脑脊液澄清、淡黄色至黄色，静置后标本表面可以形成蜘蛛网样的膜，被认为是结核性脑膜炎最具特征性的表现。脑脊液中葡萄糖含量可中度降低，而且在不治疗的情况下葡萄糖含量呈进行性下降。大多数患者的脑脊液蛋白质含量明显升高。氯化物的改变不如葡萄糖降低的诊断价值大。,结核性脑膜炎,临床上有些患者脑脊液中葡萄糖、氯化物和蛋白质仅轻度异常，甚至在正常范围内，但正常项目不应超过1项，若2项或以上生化指标均正常者则不支持结核性脑膜炎的诊断。,结核性脑膜炎,细胞学特点,脑脊液细胞总数少有1000/mm3以上者。早期亦可有中性粒细胞的少量增多。其细胞学特点为整个病程中的中性粒细胞、激活淋巴细胞和浆细胞的并存。经有效治疗后，中性粒细胞下降较细菌性感染为快，较病毒性感染为慢。如有中性粒细胞的增多或再现，提示病情加重或复发。,结核性脑膜炎,结核性脑膜炎,细胞学（渗出期）,嗜中性粒细胞反应为主，核分叶增多，并见少量单核细胞及淋巴细胞。图正中为一大淋巴样细胞。,结核性脑膜炎,细胞学（增殖期）,嗜中性粒细胞减少，单核样细胞增多，伴有淋巴细胞和浆细胞。,结核性脑膜炎,细胞学（慢性期）,以淋巴细胞反应为主，伴有嗜中性粒细胞和单核样细胞，中下方见一泡沫细胞。,结核性脑膜炎,细胞学（修复期）,嗜中性粒细胞消失，以淋巴细胞反应为主，伴有少量单核细胞，右上方见一双核浆细胞。,结核性脑膜炎,化脓性脑膜炎增殖期,除嗜中性粒细胞和激活单核细胞。,结核性脑膜炎,病毒性脑膜炎增殖期,呈典型的淋巴细胞反应。,结核性脑膜炎,隐球菌脑膜炎,图中隐球菌呈大小不等的球体，散在和成堆出现，可见有芽胞。,结核性脑膜炎,急性粟粒性脉络膜结核,为双侧性，多见于青少年。为全身粟粒结核的一部分。常并发于结核性脑膜炎。,结核性脑膜炎,2、细菌学检查,直接图片染色抗酸杆菌罗氏培养基花菜状菌落,结核性脑膜炎,直接涂片镜检：阳性率1014%（1）优点：简便、快速；缺点：不能鉴别死菌和活菌,不能鉴别结核菌复合群(MTC)和莫托菌（2）提高阳性率方法：增加标本量、离心沉淀、多标本镜检、荧光染色培养：阳性率20%左右分枝杆菌培养的作用在于提高阳性率,进一步进行药敏试验及鉴别MTC和非结核分枝杆菌。,结核性脑膜炎,结核性脑膜炎,镜检阳性率,结核性脑膜炎,培养阳性率,结核性脑膜炎,3、免疫学方法,抗体（IgG，IgM)（1）方法主要有:酶联免疫吸附试验（ELISA）、斑点免疫金渗滤法以及免疫印迹法。（2）结核抗原的选择至关重要。目前常用的抗原性物质有3种:a结核菌蛋白;b结核菌胞壁脂多糖;c结核菌体。如A-60，阿拉伯糖甘露糖脂（LAM）（3）不同的抗原对结脑诊断的敏感性和特异性不同。（4）在结核杆菌未能使机体产生足够高的抗抗分支杆菌-60抗原IgG和IgM抗体、免疫力低下患者或使用免疫抑制剂等情况下，此抗体可能会出现假阴性结果。,结核性脑膜炎,抗原（1）采用ELISA、RIA或LPA法检测CSF中的结核抗原。不同方法敏感性和特异性不同。（2）可成功用于TBM的早期诊断,是诊断TBM的一种快速、敏感和特异性试验。（3）在治疗过程中动态检测结核抗原含量，还可考核化疗疗效。,结核性脑膜炎,细胞因子：-干扰素、肿瘤坏死因子(TNF)、可溶性白介素2受体(sIL-2R)、基质金属蛋白酶谱(MMPs)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)淋巴细胞亚群,结核性脑膜炎,4、生化方法,溴化物分布试验（bromidepartitiontest）（1）口服或静注溴剂后24-48小时，测定血清/脑脊液溴化物比例，观察血脑屏障通透性。（2）若血清/CSF溴化铵比值1.6则支持对结脑的诊断,敏感性和特异性约为90%。腺苷脱氨酶（ADA）（1）ADA是与机体细胞免疫有关的核酸代谢酶,与淋巴细胞增殖和分化密切相关。（2）在结核性脑膜炎时，活化淋巴细胞增加，此酶释放增多。（3）正常值：6-8U/L，大于15U/L强烈支持结脑诊断。,结核性脑膜炎,溶菌酶(LZM)、乳酸脱氢酶（LDH）、结核分支杆菌硬脂酸(tuberculostearicacid，TBSA）,结核性脑膜炎,5、分子生物学方法,聚合酶链反应(PCR)（1）美国Getus公司1985年创建该技术。（2）PCR技术可检测到低至10100fg的结核菌DNA，相当于120个结核菌，具有高敏感性，是诊断结核性脑膜炎最有前途的方法。然而Meta分析显示:核酸扩增诊断结核性脑膜炎特异性为98%，敏感性仅为56%。（3）CSF中结核菌的数量与PCR阳性率呈正比,送检标本量少是PCR假阴性的主要原因。外界因素也可引起PCR假阳性，所以使用PCR诊断有一定局限性。,结核性脑膜炎,Diagnosticaccuracyofnucleicacidamplificationtests,asystematicreviewandmeta-analysis49studiesmetourinclusioncriteria14studieswithcommercialNAAtestswere:sensitivity0.56(95%CI0.46,0.66),specificity0.98(0.97,0.99)commercialNAAtestsshowapotentialroleinconfirmingtuberculousmeningitisdiagnosis,althoughtheiroveralllowsensitivityprecludestheuseoftheseteststoruleouttuberculousmeningitiswithcertainty.LancetInfectDis.2003Oct;3(10):633-43,特异性引物的PCR、DNA探针杂交技术,PCR限制性片段长度分析(RFLP)和单链构象多态性分析(SSCP)等技术。DNA测序(PCR产物测序)是目前最有前途的分枝杆菌鉴定和检测耐药基因突变的方法。,结核性脑膜炎,几种诊断方法的敏感性和特异性,TestSensitivitySpecificityTimerequiredBromidepartitionratio90-94%88-96%48hoursCSFadenosinedeaminaselevel73-100%71-99%24hoursCSFtuberculostearicacidlevel95%99%24hoursCSFmycobacterialantigen79-94%95-100%24hoursCSFmycobacterialantibody27-100%94-100%3/时,为防止进一步蛛网膜粘连,可经腰穿释放CSF510,后缓慢注入生理盐水510,如此反复排出与注入,35次作为一次治疗,每周可行34次治疗。最后一次放出脑脊液后注入等体积药物(生理盐水、异烟肼50100、地塞米松5),注入时反复抽取脑脊液稀释药物并缓慢地注入鞘内(10以上)。根据病情,每周置换注药23次。,结核性脑膜炎,王仲琴等对60例结脑患者采用CSF置换经鞘内给药(氧氟沙星810,地塞米松2)，治愈率为100%。脑脊液置换配合鞘内注药为治疗结脑提供一种安全、有效而又简单的新途径。但其远期疗效须进一步观察探讨。应注意低颅压产生和避免人为感染。对脑