慢性肾脏疾病治疗思考.ppt

慢性肾脏疾病治疗思考,中南大学湘雅二医院彭佑铭,医师应勤于思考,1887年卢比.华尔兹油画医生,遗传因素,环境因素,遗传性疾病,传染性疾病,环境因素与遗传因素的关系,肾脏疾病治疗的哲学问题,肾脏疾病,ESRD,缓解痊愈,临床表现,病理,病因,微生物肿瘤糖尿病高血压高血脂肾结石,轻微病变系膜增生膜性肾病毛内膜增肾炎新月体硬化性肾炎,浮肿蛋白尿血尿血压增高生化变化,未病之病,将病之病,已病之病,上医,中医,下医,CKD干预思考,肾脏疾病治疗的哲学问题,发展,认识,肾脏的解剖结构,肾脏的解剖结构,肾脏的解剖结构,肾脏的解剖结构,肾脏的解剖结构,肾脏的解剖结构,肾脏的解剖结构,肾脏的解剖结构,肾脏的解剖结构,肾脏的解剖结构,肾脏的解剖结构,慢性肾脏疾病定义分期及发病率,慢性肾脏疾病定义,标准1、肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）/=3个月,可以有或无GFR下降,可表现为下面任何一条:肾脏病理学检查异常肾脏损伤的指标：包括血、尿成分异常或影像学检查异常2、GFR/=3个月,有或无肾脏损伤证据,慢性肾脏疾病定义分期及发病率,慢性肾脏疾病分期,K/DOQI推荐计算GFR公式:Cockcroft-Gault公式:Ccr(ml/min)=(140年龄)(0.85女性)/(72Scr),慢性肾脏疾病定义分期及发病率,CKD,ESRD,1million,20million,慢性肾脏疾病定义分期及发病率,慢性肾脏疾病发病率：城市10%；农村11%；欧美稍低,湖南省1184例ESRD血液透析病人不同年份病因组成,湖南地区IgA肾病所占ESRD病因中的比重,IgA肾病,其他慢性肾炎,慢性肾炎,IgAN是我国最常见的原发性肾小球疾病，常以单纯血尿和/或蛋白尿为主要表现，肾活检是确诊IgA肾病的主要方法。IgAN是导致慢性肾衰竭的常见原因之一。,IgAN是我国最常见的原发性肾小球疾病,2019年新导入患者的原发病情况,病因层面干预,慢性肾脏疾病原发病因,原发性肾脏疾病IgA肾病继发性肾脏疾病糖尿病肾病原发性高血压肾损害梗阻性肾病其他,病因层面干预,原发性肾小球疾病,病因层面干预,IgA肾病占4050,26,概述IgA肾病的临床特点,血尿/血尿+蛋白尿大于95%,纯蛋白尿小于5%,尿检异常,起病隐匿（半数体检发现）相当部分或多或少存在上呼吸道感染尿检多为血尿/血尿+蛋白尿部分伴有高血压肾功能不全,27,概述IgA肾病病理表现特点,病理表现多样化,系膜增殖轻微病变新月体局灶节段硬化增生硬化,呼吸道感染消化道感染,血液中多聚IgA增多,血尿蛋白尿高血压肾损害,病因,病理生理,临床表现,我们的研究思路,病因层面干预-IgA肾病,29,扁桃体是粘膜免疫系统最大器官,我们在思考IgAN是否存在扁桃体粘膜免疫过度的免疫应答?,病因层面干预-IgA肾病,一些长期的临床病例随访研究的结果提示病情早期的扁桃体切除可以改善IgA肾病患者的尿检异常并维持稳定肾功能刘伏友，彭佑铭等.中华肾病杂志,1993,9(1).。自1988年开始，HottaO等以扁桃体切除激素，治疗超过500例的IgAN病人，发现早期治疗可使绝大部分病人进入临床缓解期，即尿检无异常期ActaOtolaryngolSuppl.2019Dec;(555):43-8。AkagiH等对肾活检证实为IgA肾病的71例患者,其中41例切除扁桃体。十年回顾性对照研究。发现即使扁桃体切除组肾小球损伤重于对照组，但手术组的临床缓解率、肾功能稳定率、肾脏生存率均高于对照组ActaOtolaryngolSuppl.2019,555:38-42。,扁桃体摘除与IgA肾病疗效观察,病因层面干预-IgA肾病,XieY等观察了1973至1980年间通过肾活检确诊118例（其中48例切除扁桃体）IgAN患者长期肾脏存活率。10年后，扁桃体切除组和对照组的肾脏存活率分别为89.6%和63.7%KidneyInt.2019,63(5):1861-7。KomatsuH等将IgAN患者分为扁桃体切除+激素组和单用激素组，发现扁桃体切除组蛋白尿与血尿的缓解率均高于对照组。重复肾活检，发现患者系膜增殖和IgA沉积明显减少，且联合治疗在消除蛋白尿的效果相当于对照组的6倍ClinJAmSocNephrol.2019,3(5):1301-7。我们近期研究也证实，在切除腭扁桃体后适时抗感染、适当给予雷公藤多甙和/或联用ACEI及ARB治疗等，可使病人血尿和/或蛋白尿获得较长期缓解刘虹彭佑铭刘伏友中华肾脏病杂志200925(1):64-65。,扁桃体摘除与IgA肾病疗效观察,病因层面干预-IgA肾病,位于呼吸道和消化道的入口处属于粘膜相关淋巴组织(MALT)在粘膜局部产生IgA发挥免疫效应,扁桃体隐窝易为细菌病毒存留繁殖，形成病灶血液供应十分丰富静脉血汇入颈内静脉,扁桃体结构与功能,Waldeyer环,病因层面干预-IgA肾病,腭扁桃体,咽扁桃体,腭扁桃体,舌根扁桃体,腭扁桃体,咽扁桃体,腭扁桃体,舌根扁桃体,未吞咽,吞咽,扁桃体环,安检门,扁桃体环是空气和食物进入人体的安检门,扁桃体的主要功能是作为抵抗病毒、细菌和食物抗原进入上呼吸道及消化道的第一道防线。免疫组化研究显示在8岁之前扁桃体比在8岁之后活跃。IgA免疫细胞总数在5-7岁达到高峰，此后随年龄增长减少。血清IgA与唾液分泌的IgA水平在11至13岁达到成人水平。学龄前儿童的扁桃体作为一个局部的粘膜免疫防御结构是重要的。,扁桃体结构与功能,病因层面干预-IgA肾病,扁桃体功能细胞有T,B淋巴细胞、树突状细胞等。扁桃体T淋巴细胞在网状上皮中约占细胞数量40%，在淋巴滤泡占5%-l0%。主要作用为接受抗原提呈细胞(APC)传递抗原信息后产生各种细胞因子，促进B淋巴成熟。滤泡间区可以产生IgG、IgA、IgM和IgD；生发中心可以产生少量IgM和IgD。树突状细胞为扁桃体中主要的APC。B细胞产生的分泌型IgA二聚体具有亲水特性，能够防止细菌或病毒粘附和侵入上呼吸道粘膜。扁桃体激活的T细胞可产生Th-1型和Th-2型细胞因子，充分显示了它们既能支持细胞免疫介导的应答又支持体液免疫介导应答的多样性AmJPathol157:20232035,2000。,扁桃体结构与功能,病因层面干预-IgA肾病,IgAN组生发中心CD21反应强于非肾炎组,在小结间区，IgAN组CD3反应强于非肾炎组,IgAN组生发中心CD68反应强于非肾炎组,非肾炎组,IgAN组,IgAN组IgA阳性细胞多,IgAN扁桃体过度免疫应答证据扁桃体免疫病理形态学改变与非肾炎组不同,刘莎，彭佑铭，刘虹,刘伏友IgA肾病与慢性扁桃体炎患者腭扁桃体病理形态学对比研究中华肾脏病杂志2019；23；11，,非肾炎组,IgAN组,非肾炎组,IgAN组,非肾炎组,IgAN组,病因层面干预-IgA肾病,IgAN扁桃体过度免疫应答证据CD5+CD19+B细胞在IgAN扁桃体表达增强,IgAN与no-IgAN扁桃体CD5+CD19+B细胞百分率的比较（P0.01）,中南大学湘雅二医院肾脏病研究所待发表资料2009,CD19+CD5+B细胞,IgAN,CD19,CD5,No-IgAN,病因层面干预-IgA肾病,IgA1阳性细胞在IgA肾病病人扁桃体中的表达,IgA1表达在扁桃体中浆细胞的胞浆，其阳性细胞弥漫分布在上皮内、上皮下交界区、小结帽。生发中心、弥漫淋巴组织表达较少,IgAN组与非肾炎组扁桃体IgA1阳性细胞百分率的比较（P0.01）,中南大学湘雅二医院肾脏病研究所资料2009,IgAN,No-IgAN,病因层面干预-IgA肾病,IgAN扁桃体过度免疫应答证据脂多糖和灭活甲型链球菌刺激IgAN病人扁桃体单个核细胞产生IgA1,甲型链球菌上调IgA肾病TMCs上清液IgA1/IgA比例(P0.05),甲型链球菌、脂多糖刺激后，IgA、IgA1产生明显增加。甲型链球菌刺激后IgA1/IgA比例上升,中南大学湘雅二医院肾脏病研究所资料2009,病因层面干预-IgA肾病,IgAN扁桃体过度免疫应答证据IgAN病人扁桃体单个核细胞IgA类别转换相关基因表达,IgA肾病扁桃体单个核细胞I-C胚系转录本mRNA表达上调,IgA肾病扁桃体单个核细胞胞嘧啶脱氨酶（AID）mRNA表达上调,中南大学湘雅二医院肾脏病研究所资料2009,病因层面干预-IgA肾病,甲型链球菌上调IgANTMCsFcRI蛋白表达,中南大学湘雅二医院肾脏病研究所待发表资料2009,IgAN扁桃体单个核细胞IgA受体FcRI表达,IgAN扁桃体过度免疫应答证据,未刺激组IgANTMCsFcRImRNA表达高,病因层面干预-IgA肾病,IgAN组术后第3天血清IgA、IgA1水平较术前增高（n=17）,非肾炎组手术前后血清IgA和IgA1水平无显著变化（n=17）,IgAN组发生尿检恶化率高与血清IgA1同步,IgAN扁桃体过度免疫应答证据IgAN扁桃体摘除术前后血清IgA1及尿检变化,中南大学湘雅二医院肾脏病研究所待发表资料2009,病因层面干预-IgA肾病,过度免疫应答,适度免疫应答,适度免疫应答,适度免疫应答,腭扁桃体摘除并非只是清除病灶,腭扁桃体摘除或非手术处理由过度免疫应答变为适度免疫应答,IgAN扁桃体摘除降低过度的免疫应答?,病因层面干预-IgA肾病,45,扁桃体的作用,骨髓来源,IgA肾病的学术争议,与非IgA扁桃体有差异摘除扁桃体可改善尿检异常尽管是回顾性研究RCT难操作,IgA肾病骨髓中有大量IgA1浆细胞IgA病人骨髓移植给非IgA病人出现肾炎非IgA骨髓移植给IgA病人肾炎减轻,是否存在粘膜免疫轴？,粘膜相关淋巴组织(扁桃体?)淋巴细胞再循环,粘膜相关淋巴组织,骨髓,脾脏,胸腺,血液循环,淋巴循环,何维主编医学免疫学人民卫生出版社第一版2019,淋巴细胞再循环,淋巴细胞归巢,病因层面干预-IgA肾病,47,IgAN是否需要治疗干预的其他标记物IgA肾病腭扁桃体表型,mT,Th0,B,mB,Ag,DC,Th1,Th2,pB,pB,低糖基化多聚IgA1,生发中心,扁桃体,粘膜免疫,骨髓,？,？,过强的粘膜免疫应答？,胸腺,IgAN扁桃体过度免疫应答的认识,粘膜-骨髓轴,病因层面干预-IgA肾病,49,“扳机式”损伤,粘膜免疫组织,骨髓,抗原,IgA肾病治疗环节思考,肾脏,肾脏：损伤-修复，再损伤-再修复-硬化,肾脏病理改变的多样化,抗原,肾活检明确为IgA肾病,肾脏IgA免疫荧光及病理改变,扁桃体表观,尿液成分改变,确定腭扁桃体处理指征,血尿和/或蛋白尿未消失,抗感染治疗1个月,免疫抑制治疗36个月,有蛋白尿或/和肾纤维化者合用ACEIARB,IgAN治疗的新思路?,手术或非手术？,象汽车保养一样,对IgAN患者进行终身医学维护?,病因层面干预-IgA肾病,51,中南大学湘雅二医院肾内科待发表资料（2019）,IgAN是否需要治疗干预的其他标记物IgA肾病腭扁桃体表型（摘除后血尿变化）,52,注：切除扁桃体后IgA肾病患者血尿缓解持续时间中位数30.9月，未切除扁桃体IgA肾病患者血尿缓解持续时间中位数6.3月，P0.05.,IgA肾病病人摘除“病态”腭扁桃体对血尿缓解持续时间的影响,n=201,n=187,中南大学湘雅二医院肾内科待发表资料（2019）,IgAN是否需要治疗干预的其他标记物IgA肾病腭扁桃体表型（摘除后血尿变化）,53,中南大学湘雅二医院肾内科待发表资料（2019）,IgAN是否需要治疗干预的其他标记物IgA肾病腭扁桃体表型（摘除后蛋白尿变化）,54,注：切除扁桃体后IgA肾病患者蛋白尿缓解持续时间中位数36月，未切除扁桃体IgA肾病患者蛋白尿缓解持续时间中位数5.51.41月(P0.05).,IgA肾病病人摘除“病态”腭扁桃体对蛋白尿缓解持续时间的影响,n=201,n=187,中南大学湘雅二医院肾内科待发表资料（2019）,IgAN是否需要治疗干预的其他标记物IgA肾病腭扁桃体表型（摘除后蛋白尿变化）,55,1年后：25个肾小球，1个球性硬化，2个节段硬化(3/25=0.12),IgA+,IgA+,1年前：14个肾小球，2个细胞新月体，1个纤维新月体（3/14=0.22）,女，34岁，血尿+蛋白尿（2+3+），第一次肾活检，激素3月停用，摘扁桃体，小剂量激素+MMF3个月后血尿蛋白尿消失，6个月后重复肾活检,IgA肾病1年重复肾活检,56,IgA肾病5年重复肾活检,5年前：23个肾小球，8个肾小球球性硬化，3个肾小球节段性硬化，1个肾小球纤维性新月体形成(12/23=0.52),5年后：19个肾小球，5个肾小球球性硬化，其余肾小球系膜细胞、系膜基质节段性轻度增生（5/19=0.26），,IgA(3+),5年后：7个肾小球，肾小球系膜细胞、系膜基质节段性轻度增生,5年前：28个肾小球，6个肾小球球性硬化，2个肾小球节段性硬化（8/28=0.29）,IgA(+),IgA(3+),IgA(-),男，45岁，第一次肾活检时，血尿蛋白尿，血肌酐156nml/l,轻度高血压，激素+免疫抑制，血尿蛋白尿消失，复发频率高，第二年摘除扁桃体，继续用药，血尿蛋白尿消失，血肌酐正常，停药八个月，接受第二次肾活检，随后骁悉1片维持3个月。,女，26岁，第一次肾活检时，血尿蛋白尿，血肌酐正常，激素+免疫抑制，半年难恢复正常，摘除扁桃体，继续免疫抑制治疗，逐渐好转，已发，一年后，血尿蛋白尿消失，停药一年接受第二次肾活检,肥胖糖尿病高血压高血脂,病因层面干预糖尿病，高血压,病因层面干预糖尿病，高血压,糖尿病肾病发病概况,全球两亿糖尿病病人其中3040患有糖尿病肾病,病因层面干预糖尿病，高血压,肾结石,多饮水,病因层面干预梗阻性肾病,病理层面干预,病理层面干预,免疫损伤,局部血流动力学损伤,网络信息处理中心,肾脏结构重朔,RASMMP/TIMPPA/PAI,病理层面干预,肾脏固有细胞肾小球系膜细胞，肾小球上皮细胞，肾小球内皮细胞，肾间质成纤维细胞，肾小管上皮细胞肾脏局部侵润细胞巨噬细胞，血小板，多形核白细胞和淋巴细胞等在慢性进展中这些细胞不仅可以直接合成细胞外基质，而且可以产生蛋白酶调节细胞外基质的代谢,肾脏固有细胞及肾脏局部侵润细胞的生物学行为变化,病理层面干预,肾脏初始损伤（炎症免疫、高血压、高糖，等）炎症细胞肾脏固有细胞血液动力学改变炎症介质细胞因子生长因子RAS纤溶系统，AGEs补体，MIFIL-1,IL-6,TGF-betaAngIIPAI-1细胞张力改变ECM合成降解肾脏结构重塑肾小球血液动力学改变（三高）肾脏硬化,慢性肾脏疾病的病理机制,病理层面干预,免疫因素和非免疫因素对肾小球的影响,免疫因素,非免疫因素,时间推移,病理层面干预,ATII对肾小球硬化的作用,生长因子(TGF-beta)AngII直接作用基质PAI-1t-PA纤维蛋白溶解u-PA,Fogo,etal.AJKD2019,病理层面干预,PAI-1的作用,tPAuPA纤溶酶原纤溶酶PAI-1PAI-2纤维蛋白纤维蛋白降解产物Alpha2-AP,病理层面干预,局部RAS,PA/PAI,MMPs/TIMPs,肾小球血流动力学紊乱,信号通路，细胞因子网络,病理层面干预,糖皮质激素,免疫抑制剂,ACEI92（Suppl）:S45-S49,心血管和肾脏危险,临床层面干预,控制蛋白尿,控制血压,130/80mmHg,300mg/24hr,临床层面干预,高血压的定义是年轻和老年成人中，连续测量血压值140/9018岁及以上成人的血压分类,*在初次筛选后两次或两次以上随访时测量的两次或两次以上血压值的均数。,高血压,慢性肾脏疾病的危险因素,临床层面干预,控制血压,临床层面干预,临床层面干预,EffectofProteinuriaonLossofGFR,Asthemagnitudeofproteinuriaincreases,GFRdeclinesatafasterrate.,慢性肾脏疾病的危险因素,蛋白尿,临床层面干预,蛋白尿,慢性肾脏疾病的危险因素,临床层面干预,血压、蛋白尿与GFR下降速率的关系（MDRD研究