（无机化学专业论文）铂（Ⅱ）配合物的合成、结构及与dna作用研究.pdf

中文摘要 本文合成了一系列基于5 ，5 。二甲基2 , 2 - 联吡啶衍生的带季胺侧臂的配体： 5 ，5 - 二( 三甲基胺亚甲基) - 2 , 2 - 联吡啶0 l 2 ) ；5 , 5 - - - ( - - 7 基胺亚甲基) - 2 z - 联吡啶 ；5 , 5 - 二( 三丁基胺亚甲基) - 2 , 2 联吡啶；以及它们的铂配合物 p t ( l z ) ( c 1 2 ) ( c 1 0 4 ) 2 ( 2 ) ， p t ( l j x c l 2 ) ( b r ) 2 ( 3 a ) ， p t ) ( c 1 2 ) ( c 1 0 4 ) 2 ( 3 b ) ， p t ( l 4 ) ( c 1 2 ) 】( b 晚( 4 a ) ， p t ( l 4 ) ( c h ) ( 0 0 4 h ( 4 b ) ，用未修饰的配体5 , 5 - 二甲基 - 2 , 2 - 联吡啶皿1 ) 合成得到配合物【p t ( l 1 ) ( c 1 2 ) 】( 1 ) 。并用质谱，元素分析以及核 磁共振技术对它们进行了表征，对配合物 p t ( l 2 x c l 2 ) 】( c 1 0 4 ) 2 进行了晶体结构分 析并计算出配合物 p 自巴3 ) ( c 1 2 ) 】2 + 和【p t a n ( c 1 2 ) 】”的晶体结构。 系统研究了配体结构对配合物与d n a 分子相互作用的影响，对插入配体上 取代基电子效应及取代基位阻效应对配合物与d n a 相互作用的结合模式，亲和 力大小的影响进行探讨，以期从分子水平阐明配合物分子与d n a 的作用机理。 通过电子吸收光谱和c d 光谱，荧光光谱测定研究了它们的铂( i i ) 配合物与小牛 胸腺d n a 的相互作用，通过凝胶电泳研究了配合物对超螺旋p b r3 2 2 质粒d n a 的水解断裂。 电子吸收光谱，荧光光谱，c d 光谱的研究表明，带有正电荷配体的配合物 具有较强的d n a 分子亲和力，而同时配体上取代基位阻效应越小，与d n a 的 亲和力越大。 凝胶电泳水解断裂p b r3 2 2d n a 实验表明，所得配合物中配体上取代基与 d n a 存在静电作用和疏水作用，配合物与d n a 的亲和力同静电作用和疏水作用 相关。 关键词： d n a c d 光谱 铂( i i ) 配合物 荧光光谱 凝胶电泳 紫外电子吸收光谱 s y n t h e s i so fp o s i t i v e l yc h a r g e dp l a t i n u mc o m p l e xw i t hd n a a f f i n i t ya n dp o t e n tc y t o t o x i c i t y m a j o r ：i n o r g a n i cc h e m i s t r y n a m e ：w uy a n p i n g s u p e r v i s o r ：p m f c s s o rm a nz o n g w a n a b s t r a c t l as e r i e so f p o s i t i v e l yc h a r g e dp l a t i n u me o m p l e x s p t ( l 2 x c l 2 ) ( c 1 0 4 ) 2 ( 2 ) ， p t ( l 3 ) ( c 1 2 ) ( b r ) 2 ( 3 a ) ， p t ( l 3 ) ( c 1 2 ) ( c 1 0 4 ) 2 ( 3 b ) ， p t ( l 4 ) ( c 1 2 ) ( b 0 2 ( 4 a ) ， 【p t ( l ) ( c h ) ( c 1 0 4 h ( 4 ”， ( r - 5 ，5 - d i ( 1 ( t r i m e t h y l a m m o n i o ) m e t h y l ) 2 , 2 - d i p y r i d y l ； l j = 5 ，5 m i ( 1 - ( t r i e t h y l a m m o n i o ) m e t h y l ) - 2 , 2 - d i p y r i d y la n d l - 5 , 5 - d i ( 1 - ( t r i b u t y l a m m o n i o ) m e t h y l ) - 2 , 2 - d i p y r i d y l ) w e r e s y n t h e s i z e da n dc k 眦旧【e r i z 。db ye a , e s b m sa n d1 h n m rt e c h n i q u e s c o m p l e x2w a ss m a e t u m u yc h a r a c t e r i z e db yc r y s t a l l o g r a p h y ，c o m p l e x p t ( l 3 x c l 2 ) 2 + a n d p t ( l 4 ) ( c 1 2 ) 2 + w e r es t r u c t u r a l l yc a l c u l a t e du s i n gb e e k e st h r e e - p a r a m e t e rh y b r i d f u n c t i o n a l ( b 3 l y p ) m e t h o da n dl a n l 2 d z b a s i ss e t t oi n v e s t i g a t et h ee f f e c to fp o s i t i v ec h a r g e ，w es y n t h e s i z e dc o m p l e x r t ( l 1 x c l 9 ( 1 ) ( l 1 - - 5 ，5 d i m e t h y l 一2 , 2 - d i p y r i d y l ) ，i nw h i c ht h el i g a n dl 1w a sn e u t r a l l yc h a r g e d s i n c ed n ai st h ep r i m a r yt a r g e to fp t ( i i ) 一b a s e da n t i t u m o u rc o m p l e x e s ，t h ed n a b i n d i n gp r o p e r t i e so f c o m p l e x e sw e r ee v a l u a t e db yu v f l u o r e s c e n c ee x p e r i m e n ta n d c ds p e c t r o m e t r ya n dg e im o b i l i t ys h i t = ta s s a y t h eu v ，f l u o r e s c o n c ee x p e r i m e n ta n d c ds p e c t r o m e t r yw i t hc a l ft h y m u sd n as h o w e dt h a tp o s i t i v ec h a r g ew a si nf a v o ro f d n a a f f m i t y g e lm o b i l i t ys h i f ta s s a ys u g g e s t e dt h a ta l lo f t h ec o m p l e x e sc a nc l e a v e s u p c r c o i l e dd n a , a n dt h ec a p a c i t yo fu n w i n d i n gs u p e r c o i l e dd n ah a sc o r r e l a t i o n w i t hc h a r g ea n ds t e r i ch i n d r a n c e k e y w o r d sd n a , p l a t i n u mg i ) c o m p l e x e s , g e le l e e t r o p h o r e s i s ，c ds p e c t r o m e t r y , f l u o r e s c e n c ee x p e r i m e n t , u ve x p e r i m e n t 中山大学硕士学位论文吴燕萍 第一章前言 铂配合物的研究始于二十世纪六十年代。r o s e n b c r g 在研究电场对大肠杆菌细胞 生长的影响时，偶然发现在氯化铵存在下，铂电极周围的微量电解产物( 含约1 0p p m 铂) 的培养液可抑制大肠杆菌细胞的分裂n ，但不影响其生长。在此启示下，1 9 6 9 年 r o s e n b c r g 首先报道了铂配合物在小鼠肿瘤模型上的抗瘤活性。1 9 7 1 年，顺铂( c i s p l a t i n o rc d d p ) 作为新型无机抗癌药被推荐于临床。1 9 7 8 年末及1 9 7 9 年初，先后被美、英政 府批准生产，其商品名分别为p l a t i n o l 及n e o p l a t i n 。现今，顺铂是世界上三种常用的抗 癌药之一，每年销售额近5 亿美元。据统计，在我国以顺铂为主或有顺铂参加配伍的化 疗方案占所有化疗方案的7 0 8 0 。 如。c 1 脚c l 顺铂 顺铂是一平面正方形构型的配合物，由三部分组成：中心离子( - - 价铂离子) 、 载体配位体( 二个氨分子) 和可取代配位体( - - 个氯离子) 。顺铂是治疗睾丸癌和卵 巢癌的一线药物，同时对头颈部癌、前列腺癌、膀胱癌、肺癌、淋巴肉瘤、成神经细 胞瘤、骨肉瘤等都有较好疗效，但它有以下缺点：( 1 ) 毒副作用较大，包括肾毒性、 耳毒性、神经毒性及胃肠道毒性；( 2 ) 水溶性小；( 3 ) 使肿瘤细胞产生获得性耐药性； ( 4 ) 须注射给药。 顺铂对于治疗肿瘤的广谱性和有效性很快引起了各国学者的浓厚兴趣，成为研究 开发铂抗癌药物的热点之一。研究的主要内容为两部分，一是从构效关系研究该类药 物的作用机理，另一方面是合成新型结构的药物分子。 1 1 顺铂抗癌药物的作用机理 自从发现顺铂具有抗肿瘤活性之后，为了进一步指导铂类药物的研发，必须探究 它的作用机理。研究铂抗癌药物作用机理主要考虑三方面的因素。即药物分子的结构 中山大学硕士学位论文吴燕萍 特征、药物分子与肿瘤细胞的作用靶位及药物分子的溶液化学特征【2 l 。 1 1 1 顺铂抗癌药物分子的结构特征 p t c l 2 ( n h 3 ) 2 ，它有两种几何异构体均为平面正方形结构，如图， 如“。c 1如“t c 1 哪c 1c l 飓 顺式c i s d d p反式t r a n s - d d p c i s d d p 和t r a n s - d d p 是一对同分异构体，仅仅由于空间结构的差异，只有 c i s - d d p 具有抗癌活性。 有数据表明嘲，d n a 链中许多相邻的碱基间两个氮原子距离为3 4 0p m ，而顺铂中 两个氯原子间的距离为3 3 0p m ，两者恰好匹配，形成的铂化d n a 寿命较长且不易被 细胞蛋白如高移动组( h m g ) 蛋白识别并修复，因而将破坏肿瘤细胞d n a 的复制，抑 制细胞分裂，最终杀死肿瘤细胞。 而反铂一方面由于两个c 1 空间位置的关系，只能与相距较远的氨基结合而使 d n a 分子明显弯曲形变或是与处于d n a 双螺旋结构不同链上的氨基结合形成股间交 联形式的铂化d n a ，这两种情况显然使d n a 的双螺旋结构严重变形，自身稳定性降 低，使得细胞蛋白很容易识别并予以修复，阻止其对d n a 的复制及细胞分裂的破坏 作用，同时，反铂的水解速率比相应的顺铂快5 1 0 倍，因而在进入体内的运输过程 中，很容易与其它的亲核基团作用，以至无法使足够数量的分子抵达有效的抗癌部位。 1 1 2d n a 是铂药物分子与肿瘤细胞的作用靶位 研究铂抗癌药物的作用机理，首先要解决的是，细胞中的哪种成分才是顺铂的作 用靶点。 a 探究顺铂的作用靶点 顺铂药物注射入血脉中，血液中高氯离子浓度( i o or a m ) 抑制了顺铂的水解，并使 它保持中性。影响顺铂在细胞中累计浓度的因素是顺铂的浓度，并且顺铂在细胞中的 吸收是达不到饱和的1 。顺铂的吸收不存在最佳p h 值，而且也不被结构类似的物 质所抑制例如卡铂，说明顺铂药物并不是靠媒介运输的噶1 。这些都说明了顺铂进入细 胞是靠自由扩散。虽然也有研究表明可以通过积极的媒介运输提高顺铂的吸收盼。一 2 中山大学硕士学位论文吴燕萍 旦顺铂药物进入到细胞，由于细胞内氯离子浓度显著减小( 2 0r a m ) 使顺铂容易水解成 活性的水合形式：c i s p t ( n h 3 ) 2 0 ( o h 2 ) + 。 组成细胞的各种成分包括r n a , d n a , 蛋白质，磷脂膜等都会与顺铂作用，分辨顺 铂药物作用靶点的最早线索是顺铂处理过的细菌长成了细丝状，这是与紫外线照射一 样对d n a 造成损伤的特征现象 1 0 1 2 1 。顺铂使带有抗菌素 的埃希氏大肠杆菌细胞症 状减退【1 3 l ，这也是d n a 损伤的现象。这些早期的实验都说明了d n a 是一种重要的 药物靶点。 顺铂药物对d n a , r n a 。蛋白质合成的抑制效应为探求顺铂作用靶点提供了额外 的信息。前人利用放射性同位素标记r n a , d n a 和蛋白质的方法在人体胞衣a v 3 细 胞做生物体外活性实验，和在e h r l i c ha s c i t e s 瘤细胞做生物体内活性实验4 ”，与r n a 和蛋白质的合成相比, d n a 的合成是有选择地抑制。在人宫颈癌传代细胞中测定同这 些高分子结合的铂药物量1 1 6 | 9 当给一定量铂药物使细胞存活率最低时，测定d n a , r n a , 蛋白质分别结合的铂量。结果显示每个d n a 分子结合了2 2 个铂原子，每个 m r n a 结合了1 个铂原子，3 0 个r r n a 结合1 个铂原子，1 5 0 0 个t r n a 结合1 个铂 原子，1 5 0 0 个蛋白质分子结合1 个铂原子。在一个最近的研究中，用1 9 5 r a p t 标记的顺 铂以最致命的浓度处理人宫颈癌传代细胞| 1 7 1 测定的d n a , r n a 和蛋白质分别结合 铂原子数分别为：每3 x 1 0 4 到3 x 1 0 5 个蛋白质分子中只有一个蛋白质分子结合了1 个 铂原予，每1 0 - 1 0 0 0 个r n a 分子中只有一个分子结合了1 个铂原子，而每个d n a 分 子结合了9 个铂原子，从而更进一步说明了d n a 是顺铂的重要作用靶点。 这些研究结果显示d n a 是顺铂药物的主要作用靶点，从而指导了顺铂类药物的 下一步研究。 b 顺铂与d n a 形成的加合物 既然d n a 是顺铂药物在细胞中的主要作用靶点，就需要研究顺铂对d n a 的具体 作用了。 3 中山大学硕士学位论文 吴燕萍 abc 够蘸固 图1 1 顺铂d n a 交联加合物。al ，2 链内交联加合物 4 3 , 4 4 1 ；b 1 ，3 链内交联加合 物 4 5 1 ；c 链间交联加合物 4 6 1 。另外，也可以形成单官能团加合物和蛋白质顺铂 d n a 交联加合物 图1 1 列举了顺铂d n a 加合物的结合模式，形成的d n a 链内交联，链间交 联或蛋白质d n a 交联的双官能团加合物具有重要的生物活性，而某些不具有生物 活性的铂化合物只能形成单官能团加合物【1 8 1 。通过柱层析分离和1 h n m r 检测的 方法得知顺铂与d n a 形成的加合物主要是【1 9 】：1 , 2 链内交联， c i s - p t c n i - 1 3 ) 2 d ( g p g ) 】，( c i s g g ) ，4 7 5 0 0 4 ；c i s 一 p t ( n h 3 h d ( a p g ) 】，( c i s - a g ) ， 2 3 2 8 ；另外，还有l ，3 链内交联( c 西g n g ) ，8 - 1 0 0 , 6 和链间交联，以及2 - 3 的单官 能团加合物。以上情况铂原子都是与嘌呤环上的n 7 成键。在一个类似的研究中刚， 用【3 珂一 p t ( e n ) c h 】处理的d n a ，形成的加合物有：6 5 c i s - g g2 5 c i s a g 6 c i s g n g 。 这些生物体外实验结果显示了l 2 链内交联是顺铂与d n a 作用形成的主要加 合物，有研究【2 1 】从癌症病人提取的白血细胞用顺铂处理后所形成的p t d n a 加合 物类似于上述生物体外实验结果，有6 5 c i s - c 蛾2 2 c i s - a g 。另外的研究 2 2 - 2 4 1 显示，在卵巢癌和睾丸癌病人细胞中所形成的链内交联加合物同治疗效果密切相 关。 研究表明1 2 6 1 反铂与d n a 形成的加合物为5 0 t r a i l s p t o q i - 1 3 ) 2 d ( g m p ) 2 ，1 0 t r a n s - p t 呷3 ) 2 d ( g m p ) 】 d ( j 地但) ) 】，这些表明反铂与d n a 的加和产物主要为 l ，3 - 链内交联( 如图i - 2a ) 和链间交联( 如图1 2b ) 。这两种情况显然使d n a 的双螺旋结构严重变形，自身稳定性降低，使得细胞蛋白很容易识别并予以修复， 4 中山大学硕士学位论文吴燕萍 阻止其对d n a 的复制及细胞分裂的破坏作用。 ab 图l - 2 反铂与d n a 形成的交联加合物 1 1 3 顺铂的抗癌作用机理小结 铂类金属药物是一类新型的抗癌药，其抗癌作用机制与传统的有机药不同，通 过大量的研究和试验，初步确定铂类抗癌药物的抗癌机制可分为四个步骤，它们是： 跨膜运转，水合离解，靶向迁移，作用于d n a 这四个步骤中每一个步骤均对其最终 的抗癌起着重要的作用 叠) 跨膜运转 铂类抗癌药物进入体内后，首先碰到细胞膜的障碍透过细胞膜是采用浓差扩 散的方式扩散速度正比于浓度差，而扩散能力则由药物的化学特性决定，一般来说 脂溶性好，分子体积小的药物容易穿透过细胞膜，铂类抗癌药物均含有脂溶性集团 氨和胺，整个分子为电中性，有一定的脂溶性，同时分子体积比有机药小，可进入细胞 b ) 水合解离 铂类抗癌药顺铂进入细胞内后，由于细胞内的氯离子浓度低，它很快就发生水 合解离，生成带正电荷的水合配离子，其化学反应为： c i s - p t t n h 3 ) 2 c 1 2 + h 2 0 _ + c i s - p t ( n h 3 ) 2 c i ( h 2 0 ) + + c r 曲定向迁移 d n a 是细胞的遗传物质，位于细胞核，带有负电荷。当顺铂水合解离形成 f p 】c 畔 b ) 2 强0 】2 。话，受d n a 的静电吸引力，定向快速往细胞核迁移，到达靶目标。 m 与d n a 加合 c i s - p t ( n h 3 ) 2 ( h 2 0 ) 2 2 + 的化学性质活泼，水合分子很容易被其他配合体取代当 它到达d n a 键时，d n a 键的碱基嘌呤( n 7 ) 取代配位水，形成c i s - p t ( n h 3 ) 2 d n a 加 合物加合改变了d n a 正常复制模板的功能，引起d n a 复制障碍，从而抑制癌细胞 中山大学硕士学位论文吴燕萍 的分裂顺铂与其它抗癌药一样，影响d n a 合成的作用是非特异性的但肿瘤细胞比 正常细胞增殖快且d n a 受损后的修复功能不善，因此肿瘤细胞对抗癌药的细胞毒 作用更为敏感，显示出药物的抗癌作用 州3 导帆；b 坠 p t ；= 兰兰； o 二竺! 一 h 3 n c i 凹”夕o h ：_ 磊一 h ，o g l 图1 - 3 顺铂与d n a 的作用过程 a ) 链内交联 b ) 链间交联 图1 4 顺铂与d n a 的结合方式 6 中山大学硕士学位论文 吴燕萍 1 2多核铂的抗癌作用机理 顺铂抗肿瘤活性常会受到细胞修复机制和核苷切除修复受损d n a 的影响。还 有一种铂配合物，与顺铂作用机制不一样，即多核铂配合物，它是含有2 个或2 个以上顺式或反式构型的铂核中心，常用多胺来连接这些铂核，具有代表性的是 三核铂配合物 t r a m - p t c i ( n h 3 ) 2 2 - p - t r a n s - p t ( n h 3 ) 2 ( h 2 n ( c h 2 ) 6 n h 2 ) 2 4 + ( b b p , 3 4 6 4 ) 图1 5 ，带有+ 4 价电荷，跟d n a 作用速度很快，形成各种长程链间或 链内交联加合物。 多核铂配合物的作用靶位也是d n a , 研究【2 8 捌表明它们在细胞中的累积浓度与 顺铂差不多。顺铂由于分子小，是通过自由扩散进入细胞内，而多核铂分子较大 且带正电荷，研究认为它们是通过与d n a 静电吸引进入细胞内。 大量研究【4 7 5 9 表明具有多胺连接物链的二核或三核铂配合物显示很好的细胞 毒活性及稳定抗癌性能，桥联的多核铂配合物与d n a 形成远程的链间交叉连接，可 能跨越4 个甚至更多的碱基对，与d n a 发生多点键合，键合能力强，对d n a 结构破 坏更加严重。这种结合方式在单核的铂配合物中未出现过。 a i t 2 g 3t 4 a 5 c 6a 7t 8 甜a 7 c 6 a 5 t 4 g 3 t 2 a i 图1 5b b r 3 4 6 4 的结构及与8 - m e r 双螺旋d n a , ( a t g t a c a t ) 2 形成链间交联 的作用位点 如图1 5 所示，b b r 3 4 6 4 两端铂原子的距离为2 7 4 a , 与d n a 形成l 链间交 联加合物，两个铂原子都同鸟嘌呤的n 7 位键合，连接胺跨过两碱基对体a 5 和 a 5 t 4 。由于铂化后的d n a 没有发生明显扭曲，不易被h m g i 蛋白识别而修复， 因而对某些肿瘤细胞具有更大的破坏力。长程链间交联还可以有效地促进d n a 链 7 中山大学硕士学位论文吴燕萍 b a 或b z 的构型转变“3 h2 图1 6b b r 3 4 6 4 与d ( a t g t a c a t h 间的n o e s 作用示意图 如图1 - 6 ，d n a 中g 3 n i h 和i 4 n 3 h 与( n h 3 ) 2 p t 存在弱的n o e ( 核o v e r h a u s e r 效应) 作用力，但g 3 和t 4 与三核铂之间不存在n o e 作用力，作为连接两端铂 原子的- n h 2 c h 2 ( 6 ，6 ) 与t 4 h 1 也存在n o e 作用力，从c h 2 ( 3 , 4 ) - t 2 h i 和 c h 2 ( 3 ，4 ) - a 7 h 2 。由于a 嘌呤的h 1 ，和h 2 位于d n a 的小沟内，而n o e 数据显 示b b r 3 4 6 4 中间的p t ( n h 3 h 及连接胺都位于或接近d n a 小沟。两个端铂原子分 8 中山大学硕士学位论文 吴燕萍 别与两条链上鸟嘌呤的n 7 位键合，处于d n a 的大沟位置嘲 图l - 7d ( a t g t a c a t ) 2 - ( b b r 3 4 6 4 ) 加合物中核苷间的n o e 作用 碱基方向：左，反式；右，正 图1 7 ，显示了铂化d n a 核苷间的n o e 作用，碱基间的距离表现了碱基对 之间的氢键强弱，可看出a 1 t 4 或a l t 4 的碱基堆积作用力很弱，g 3 - t 4 碱基问 9 中山大学硕士学位论文 吴燕萍 作用力( g 3 h s - t 4 h 6 ，c h 3 和g 3 h 2 t - 1 2 - t 4 h 6 ， 1 2 h 2 ) 很弱；h 2 h 2 - g 3 h 8 之间的 n o e 作用力是t 2 - g 3 的唯一作用力。最强的碱基堆积力是a 5 - c 6 ，它们存在很多 强的n o e 作用力。位于链末端的a 1 - t 8 和a l t 8 的作用力最弱，并且暴露在溶 剂中嘲。 b b r 3 4 6 4 通过两端铂原子与d n a 双链的鸟嘌呤键合以及中间连接胺与两条 d n a 链形成氢键，从而把d n a 的两条链紧密连接起来。 此外，还有一些多核铂作了比较大量的研究，如： 表1 1 多核铂配合物的结构和光谱性质1 3 3 】 i t = i r r e v e r s i b l e 如表1 1 ，其他一些多核铂配合物与d n a 作用形成的加合物和b b r 3 4 6 4 d n a 加合物的种类相似，只是由于连接胺的不同而有轻微的变化，相对顺铂都有更高 1 0 中山大学硕士学位论文吴燕萍 比例的链间交联 3 4 _ 5 1 及较不易被h m g 蛋白识别 3 0 l 。 目前，除了得到具有抗肿瘤活性的顺铂( ) ，反铂类( ) ，多核铂( ) 的 配合物，还研制了具有口服给药的铂( ) 配合物等。 1 2工作设想 根据顺铂和多核铂配合物对d n a 作用的机理，在前人工作的基础上，我们 设计了如下配体以及配合物： l 1 l 2 ( c 1 0 4 ) 2l 3 b r 2l 4 b f 2 中山大学硕士学位论文吴燕萍 “ 抽 研究发现许多药物与d n a 反应大部分是通过氢键或们c 堆积力作用的。所以药 物分子结构中通常含有疏水基( 以此作用于d n a 的小沟处) 、芳香环( 以此增强与 碱基的堆积效应) 和带正电荷的功能基( 以此与d n a 磷酸根或碱基发生静电作用) 。 因此，我们在配合物两端同时引入带正电荷的基团一盯，试图以此增强配合物与d n a 骨架上的磷酸盐或碱基的静电作用。 配体l l 一3 是基于5 ，5 ，二甲基2 2 联吡啶的季铵盐，期望配体中引入正电荷可以 增加同d n a 碱基的静电作用。 中山大学硕士学位论文 吴燕萍 一。- 。_ - 。- 。_ 。- 。i - - _ _ _ - 。_ 。_ - _ - 。_ _ _ _ _ _ _ i _ _ 。- - _ - - - _ _ _ _ _ - _ _ _ - _ _ _ - _ _ 一 第一章参考文献 【l 】r o s e n b e r gb , v a nc a m pl a s g a st n a t u r e ，1 9 6 5 ，2 0 5 ( 4 9 7 2 ) ，6 9 8 【2 】s u z a n n ee s h c r ma n , s t e p h e nj li p p a r dc h e r tg e v j 】，1 9 8 7 ，8 7 ：1 1 5 3 1 1 5 7 【3 】张祥麟昭兮笏纪导钮北京：中国高教出版社，1 9 9 1 4 5 5 【4 】g a l e ，g ；m o r r i s ，c r ；a t k j n s ，l m ；s n l i t h , a b c a n c e rr e s 1 9 7 3 ，3 3 ，8 1 3 8 1 8 【5 】b i n k s ，s p ；d o b m t a , m b i o c h e r tp h a r m a c 0 1 1 9 9 0 。4 0 1 3 2 9 1 3 3 6 【6 】h r o m a s ，ra ；n o r t h , j a ；b u r n s , c ec a n c e rl e t t 1 9 8 7 ，3 6 ，1 9 7 2 0 1 【7 】m a n n , s c ；a n d r e w s ，p a ；h o w e l l ，s b c a n c e rc h e m o t h e r p h a r m a c 0 1 1 9 9 0 。2 5 2 3 6 - 2 4 0 【8 】a n d r e w s , pa ；m a n n , s c ；v e l u r y , s ；h o w e l l ，s b i np l a t i n u ma n do t h e rm e t a l c o o r d i n a t i o nc o m p o u n d s 砌c a n c e rc h e m o t h e r a p y , n i e o l i n i ，m ，e d ；m a l t i n u sn i j h o f f p u b l i s h i n g ：b o s t o n , 1 9 8 8 ；p p2 4 8 2 5 4 【9 】c - a l e l y , d p ；h o w e l l ，s b b r j = c a n c e r1 9 9 3 ，6 7 ，1 1 7 1 1 1 7 6 【1 0 】w i t k i n , e m p r o c n a t l a c a d u s a1 9 6 7 ，5 7 ，1 2 7 5 1 2 7 9 11 1a d l e r , h l ；h a r d i g r e e , a a r a dr e s 1 9 6 5 ，2 5 ，9 2 - 1 0 2 【1 2 】r o s e n k r a n z , h s ；g a r r o ，a j ；l e v y , j a ；c a r r , h s b i o c h i m b i o p h y sa c t a1 9 6 6 1 14 5 0 1 5 1 5 1 3 】r e s l o v a , s c h e r tb i 0 1 i n t e r a c t 1 9 7 1 ，4 ，6 6 - 7 0 【1 4 】h a r d e r , h c ；r o s e n b e r g ，b i n t c a n c e r1 9 7 0 ，6 ，2 0 7 2 1 6 【1 5 】h o w l e ，j a ；g a l e , gl 乙b i o c h e r tp h a r m a c o l1 9 7 0 ，1 9 ，2 7 5 7 - 2 7 6 2 【1 6 p a s e o e ，j m ；r o b e r t s ，j j b i o c h e r tp h a r m a c 0 1 1 9 7 4 ，2 3 ，1 3 4 5 1 3 5 7 【1 7 a k a b o s h i ，m ；k a w a i ，k ；m a k i ，h ；a k u t a , i c ；v j e n o , y ；m i y a h a r a , t 印既c a n c e r r e s 1 9 9 2 ，8 3 ，5 2 2 - 5 2 6 【1 8 】s h e r m a n , s e ；l i p p a r a , s j c h e r tr e v1 9 8 7 ，8 7 ，1 1 5 3 - 1 1 8 1 【1 9 】f i c h t i n g e r - s c h e p m a n , a m j ；v a nt i e rv e e r , j l ；d e nh a r t o g , j h j ：l o h m a n , p h m ；l k e d i j k , j = b i o c h e m i s t r y1 9 8 5 ，2 4 ，7 0 7 7 1 3 2 0 】e a s t m a n , 丸b i o c h e m i s t r y1 9 ，2 5 ，3 9 1 2 - 3 9 1 5 2 1 】f i c h t i n g e r - s c h e p m a n , a m j ；v a no o s t e r o m , a t ；l e h m a n ,p h m ；b e r e n d s ，f c a n c e rr e s 1 9 8 7 ，4 7 ，3 0 0 0 - 3 0 0 4 1 3 中山大学硕士学位论文 吴燕萍 2 2 】p o i r i e r , m c ；r e e d , e ；z w e l l i n g l a ；o z o l s ，1 lf ；l i t t e r s t , c l ；y u s p a , s h 西州，o mh e a l t hp e r s p e c t 1 9 8 5 ，6 2 ，8 9 - 9 4 2 3 1r e e d , e ；y u s p a , s h ；z w e l l i n p l a ；o z o l s ，rf ；p o k i e r , m c j c 矗托i n v e s t 1 9 8 6 ，7 7 ，5 4 5 - 5 5 0 2 4 】r e e d , e ；o z o l s ，i lf ；t a r o n e ，；y u s p a , s h ；p o i d e f ，m c p r o c n a t l a c a ds c i u s a 1 9 8 7 ，8 4 ，5 0 2 4 - 5 0 2 8 【2 5 】项斯芬，姚光庆乒级无扣纪号2 咖北京人学出版社，2 0 0 3 3 0 9 ( 2 6 ) e a m n a n , a ；j e n n e r w e i n , m m ；n a g e l ，d l c h e m b i 0 1 i n t e r a c t 1 9 8 8 ，6 7 ，7 1 8 0 【2 7 】p r a t e s igp c r e g oep o l i z z id ，m g h e t t is c ，s u p i n o c a s c r i n ic ，m a n z o t t ic ，g i u l i a n i f c ，p e z z o n i g t o g n e l l a se t 以：b r j c a n c e r l 9 9 9 , 8 0 ：1 9 1 2 - 1 9 1 9 【2 8 】r o b e r t sj d ，p e r o u t k aj ，f a n e l ln ，j = i n o r g b i o c h e m 7 7 ( 1 9 9 9 ) 5 1 【2 9 】p e a - e g ob c a s e r i n ic ，c r a n ilc a r e n i n in ，r o m a n e l l is ，s u p i n or c o l a n g e l od ，v i a n o i ，s p i n e l l is ，p e z z o n ig m a n z o t t ic ，f a n e l ln ，z u n i n of ，m 0 1 p h a r m a c 0 1 5 5 ( 1 9 9 9 ) 5 2 8 3 0 】j o h n s o na ，q u y v a n h o u t e n b ，f a r r e l l n ( 1 9 9 2 ) n u c l e i c a c i d s r e s 2 0 ：1 6 9 7 - 1 7 0 3 【31 】m c g r e g o rt d ，b a l e a r o v az ，q uyt r a nm - c ，z a l u d o v a1 lb r a b e cvf a r r e l ln ( 1 9 9 9 ) j i n o r gb i o c h e m7 7 ：4 3 - - 4 6 【3 2 】q uy u n ，s c a r s d a l en e dj ，c h a um yt r a n n i c h o l a s , f a n ：e 1 1 只jb i o li n o r gc h e m ( 2 0 0 3 ) 8 ：1 9 - 2 8 3 3 】m c g r e g o rt d ，j o u r n a lo f l n o r g a n i cb i o c h e m i s t r y9 1 ( 2 0 0 2 ) 2 1 2 - 2 1 9 3 4 】b m b e cvk a s p a r k o v aj ，v r a n ao ，n o v a k o v ao ，c o xj wq uyf a r r e l ln b i o c h e m i s t r y3 8 ( 1 9 9 9 ) 6 7 8 1 - 6 7 9 0 【3 5 】m c g r e g o rt d ，h e g m a n sa ，k a s p a r k o v aj ，n e p l e e h o v akn o v a k o v ao ，p e n a z o v ah ， v r a n ao ，b r a b e ev f a r r e l ln ，zb i o ll n o r g c h e m 7 ( 2 0 0 2 ) 3 9 7 - 4 0 4 【3 6 】k a s p a r k o v aj f a n e un ，b r a b e e 、t j = b i 0 1 c h e m 2 7 5 ( 2 0 0 0 ) 1 5 7 8 9 - 1 5 7 9 8 【3 7 1z a l u d o v a z a k o v s k aa ，k a s p a r k o v aj ，b a l c a r o v az ，k l e i n w a e h t e r 、v r a n ao f a r r e l ln ，b r a b e cv 蜀腻j = b i o c h e m 2 4 6 ( 1 9 9 7 ) 5 0 8 - - 5 1 7 【3 8 】r o b e r t sj ，f r i e d l o sf ，c a n c e rg e s ，1 9 8 7 ，4 7 ( 1 ) ，3 1 3 9 】e a s t m a n 气b a r r ym a b i o c h e m i s t r y , 1 9 8 7 , 2 6 ( 1 2 ) ，3 3 0 3 4 0 】b e l l o ns e ，c o l e m a nj h ，l i p p a r ds j ，b i o c h e m i s t r y ，1 9 9 1 3 0 ( 3 2 ) ，8 0 2 6 1 4 中山大学硕士学位论文 吴燕萍 4 1 】高恩君，赵淑敏等，j = 竞祝纪学等匈职2 0 0 4 ，( 2 ) ：1 9 1 【4 2 】著文祥等，乒级矛扣纪毒钰嗍，北京师大出版社，1 9 9 3 ，2 4 0 4 3 】t a k a h a r a , em ；r o s e n z w e i g , a c ；f r e d e r i c k , c a ；l i p p a r d ，s zn a t u r e1 9 9 5 ，3 7 7 ， 6 4 9 - 6 5 2 4 4 】t a k a h a r a , p m ；f 砌c k , c 丸；l i p p a r d , s j = za m c h e m s o c 1 9 9 6 ，1 1 8 ， 1 2 3 0 9 1 2 3 2 1 4 5 】v a n g a r d c r c n , c j ；v a n h o u t e ，l p a 腑z b i o c h e m 1 9 9 4 ，2 2 5 ，1 1 6 9 1 1 7 9 4 6 】h u a n g ，h ；z h u , l ；r e i d , b ；d r o b n y , gp ；h o p k i n s , p b s c i e n c e1 9 9 5 ，2 7 0 ， 1 8 4 2 - 1 8 4 5 【4 7 】m 牺a y ，b i o o r g m e a lc h e m 1 4 ( 2 0 0 01 5 6 5 - - 1 5 7 2 4 8 】h 姆，e u r o p e a n j o u r n a lo f m e d i c i n a lc h e m i s t r y4 0 ( 2 0 0 5 ) 7 7 2 - 7 8 1 【4 9 】f 廷姆e u r o p e a n j o u r n a lo f m e d i c i n a l