抗心律失常药物研究新进展.ppt

抗心律失常药物研究新进展,吴钢,AAD治疗的现状,应用广泛效果欠佳副作用大,应用广泛,快速型心律失常，除PSVT外，AAD仍然是目前最主要的治疗方式恶性室性心律失常我国每年约50万人猝死2002年2005年，ICD植入仅618台房颤现有房颤患者约800万1998年2005年，消融治疗仅3196例2008年，消融治疗仅2733例,AAD效果欠佳,SCD-HeFT,2521例心衰患者NYHA分级2-3，LVEF35%北美和新西兰148个中心关于ICD与药物比较的最大样本临床试验平均随访45月,All-causemortality,SCD-HeFT,AFFIRM研究,胺碘酮约为60%I类药物23索他洛尔38不用药物而自发维持34.6,AAD治疗房颤,AAD的副作用,CTAF研究,患者因副作用停药18%服用amiodarone11%服用sotalol或propafenone,AFFIRM研究,服用amiodarone,sotalol和I类药物的患者，1年内分别有12.3%、11.1%、28.1%因副作用停药5年后，服用amiodarone的患者30%以上因副作用停药,荟萃分析AAD副作用,AAD研究新进展,决奈达隆(Dronedarone)ATI-2042(budiodarone)阿齐利特(Azimilide)VernakalantRanolazineAVE0118,决奈达隆,作用特点与胺碘酮相似，抑制INa、Ikr和IKAch和IL-Ca，兼具和肾上腺能阻滞的作用药代动力学特性与胺碘酮明显不同，半衰期为24h，几乎无组织蓄积化学结构中无碘，无胺碘酮那样对肺脏、甲状腺、肝脏和眼有不良反应,ATHENA研究,阵发性或持续性AF且符合下列1项年龄70岁高血压病糖尿病有中风史、TIA或外周血栓病史LAD50mmLVEF40%,HohnloserSH.NEnglJMed,2009,360:668-678.,ATHENA研究,共入选4628例决奈达龙组2301例，口服决奈达龙400mgBID对照组2327例，使用安慰剂平均随访215月终点：全因死亡因心血管事件或其它原因住院,HohnloserSH.NEnglJMed,2009,360:668-678.,ATHENA研究,决奈达龙降低总体事件发生率,HohnloserSH.NEnglJMed,2009,360:668-678.,ATHENA研究,决奈达龙降低心血管原因的死亡率,HohnloserSH.NEnglJMed,2009,360:668-678.,ATHENA研究,决奈达龙降低心血管事件导致的住院率,HohnloserSH.NEnglJMed,2009,360:668-678.,ATHENA研究,决奈达龙不降低全因死亡率,HohnloserSH.NEnglJMed,2009,360:668-678.,ATHENA研究,决奈达龙与安慰剂比较减少房颤复发率减慢复发房颤患者心室率降低心血管原因死亡率降低心血管原因住院率不降低全因死亡及非心律失常心源性死亡,HohnloserSH.NEnglJMed,2009,360:668-678.,AF并心衰,多中心、随机、双盲、安慰剂对照计划入选1000例，实际入选627例决奈达龙组310例，口服决奈达龙400mgBID对照组317例，使用安慰剂终点：全因死亡或心衰加重住院,KoberL.NEnglJMed,358:2678-87.,AF并心衰,决奈达龙增加全因死亡和因心衰恶化导致的住院率,KoberL.NEnglJMed,358:2678-87.,ATI-2042(Budiodarone),在2号苯并呋喃上多了一个乙酸乙酯侧链,AryaA.Europace,2009,11,458464,电生理学作用,动物试验其作用与胺碘酮类似阻滞钾、钠、钙通道，延长心房不应期心房：延长S-A,A-HA间期心室：延长MAPD90和QT间期剂量依赖性心率减慢半衰期7hr，数小时内可完全清除代谢产物ATI2000无电生理活性,AryaA.Europace,2009,11,458464,临床研究,6例植入起搏器的患者AF负荷1%50%以2周为一周期，入选后第1周期为基线状态2、3、4、5个周期序贯服用ATI2042200mg、400mg、600mg、800mgbid第6周期为洗脱期每个周期回放起搏器数据，分析AF负荷情况,AryaA.Europace,2009,11,458464,AF发作次数,服药周期发作次数并未减少，略有增多,AryaA.Europace,2009,11,458464,平均发作时间,服药周期每次平均发作时间缩短，洗脱期恢复,AryaA.Europace,2009,11,458464,AF负荷,服药周期内AF负荷减少，洗脱期恢复,AryaA.Europace,2009,11,458464,副作用,各级剂量均没有发现显著的QT及QTC延长（30%）PR间期有缩短趋势，洗脱期恢复无致心律失常作用无甲亢和甲减发生3例患者有剂量依赖性甲状腺激素分泌增加，超出正常范围，停药后恢复正常,结论,ATI2042可通过缩短AF发作时间降低AF负荷半衰期短，比胺碘酮更安全仍然有碘沉积导致脏器损害的可能需要大样本研究进一步证实其安全性和有效性,阿齐利特,选择性类抗心律失常药物阻滞Iks和Ikr可延长左、右心房的动作电位时程和有效不应期,ALIVE研究,随机、对照临床试验近期心梗后左室功能障碍患者房颤的发生、终止、发作情况3,381例，其中93例AF阿齐利特组100mg/d，安慰剂对照心电图随访1年,ALIVE研究,基线时有AF的患者，其死亡率显著高于无AF患者基线时AF患者，其死亡率在阿齐利特组与对照组无显著差异AF患者的转窦率在两组无显著差异总体窦率维持率，阿齐利特组高,减轻房颤患者症状,Connolly，2003年将房颤的症状（心悸、疲倦、气短、胸痛、头晕、盗汗）进行量化评分阿齐利特125mg/d，安慰剂对照阿齐利特可显著改善AF患者症状,ConnollySJ.AmHeartJ,2003,146:489-93.,SVA-4研究室上性心动过速（AF/AFL/PSVT）,随机对照研究422例AF/AFL，60例PSVT阿齐利特组125mg/天，安慰剂对照随访180天,PageRL.JCardiovascElectrophysiol,2008,19:172,SVT复发时间AF/AFL阿齐利特组38天，安慰剂组27天（P=0.29）PSVT阿齐利特组180天，安慰剂组135天（P=0.55）均无显著差异,SVA-4研究,PageRL.JCardiovascElectrophysiol,2008,19:172,SVA-4研究,阿齐利特组4例非持续性室速（1例Tdp）阿齐利特组死亡3例，对照组死亡1例无症状性AF/AFL阿齐利特组8%对照组11%,PageRL.JCardiovascElectrophysiol,2008,19:172,SVA-4研究结论,阿齐利特125mg/d不能抑制SVT复发症状和复发之间存在不一致性,PageRL.JCardiovascElectrophysiol,2008,19:172,Vernakalant（Kynapid）,混合性钠/钾通道阻滞剂半衰期短，23hr已被FDA批准上市,ACT-I/III（房性心律失常转复试验）,随机、安慰剂对照试验ACT-I入选396例患者，ACT-III入选285例患者AF持续时间3hr-45d不等以3mgkg静脉滴注10分钟，如在滴注完毕后15分钟内没有复律，则再给予2mgkg，在10分钟内滴注一级终点：给药90min后转复窦率,结果,两项试验Vernakalant组均有51%转复，安慰剂组为4%复律中位时间：ACT-I-11分钟，ACT-8分钟第一次剂量无效者，复律的机会减少一半复律与AF持续时间相关短程AF为78%、71%，长时程AF仅8%-9%,ACT-,评价了Vernakalant在150例冠脉旁路移植术或瓣膜置换术后7d内发生房颤的患者中的复律效果所有患者均为短程房颤(372h)结果Vernakalant组的转复律为47%，而安慰剂组为12%平均转复时间为12min,AVRO研究,比较Vernakalant和胺腆酮对新发房颤转复效果的III期优势临床试验232例AF患者症状持续348h29%是首次发作，34%以前发作过3次以上Vernakalant3mg/kg静注10min，在10min观察期后，如有必要，再以2mg/kg的剂量输注10min胺腆酮5mg/kg输注60min，然后再用50mg维持输注60min以上,AVRO研究结果,第一个90min内窦性心律的转复率Vernakalant组为51.7%，胺腆酮组为5.2%Vernakalant组有24%的患者在10min内转复，42%的患者在25min内转复；而胺腆酮组以上数据分别为0.9%和2.6%Vernakalant有效者的中位转复时间是11min,AVRO研究结果,在第一个90min时，Vernakalant组近54%的患者房颤症状消失，胺腆酮组为33%Vernakalant组开始输注后2h患者的满意度明显优于胺腆酮组，表现为EQ-5D生活质量视觉模拟量表(VAS)评分从基线时的66分平均提高10.9分，与之相比，胺腆酮组提高了5.6分,AVRO研究结论,转复AF，Vernakalant显著优于胺碘酮,副作用,最常见的不良事件是味觉障碍，打喷嚏，感觉异常，恶心和低血压少见的有室性心律失常(包括QT间期改变及Tdp)，心动过缓及低血压,使用建议,应限于AF发生的头48小时，在这一时间后疗效显著地逐渐减弱推荐不应用于下列情况：急性心肌梗死急性冠脉综合征症状性或失代偿性充血性心衰,Ranolazine,抗心绞痛药物心房选择性钠通道阻滞剂，延缓心房晚钠电流失活后恢复过程延长犬肺静脉肌袖的ERP，致传导延缓甚至阻滞,SicouriS.HeartRhythm,2008,5:1019-1026.,RajamaniS.HeartRhythm,2009,6:16251631.,对LQT3患者的作用,LQT3是由于SCN5A-KPQ突变导致细胞膜除极化过程中存在持续内向钠电流致QT间期延长给予5例患者持续Ranolazine静注(前3小时45mg/hr后5小时90mg/hr)观察心电及超声心动图,MossAJ.JCardiovascElectrophysiol,2008,19:12891293,对LQT3患者的作用,QTc显著缩短(263ms)左心室等容舒张期缩短13%二尖瓣E波速率加快25%二尖瓣E波下降时间减少22%无副作用结论：可缩短QT间期，改善舒张功能,MossAJ.JCardiovascElectrophysiol,2008,19:12891293,转复房颤,18例患者，11例新发AF，7例PAF1例有器质性心脏病，2例心房扩大发作348小时口服Ranolazine2000mg13例转复窦率（72%）未发现致心律失常作用，无血液动力学障碍、心率过慢及不能耐受pillinthepocket？,MurdockDK.Indianelectrophy