（有机化学专业论文）过渡金属催化的交叉偶联反应研究.pdf

致谢 本论文是在导师郭庆祥教授的指导下完成的。在研究成工作的开展、论文的写 作以及博士论文的完成的过程中，导师更是付出了大量的心血。在这五年多快乐、充 实而又难忘的日子中，导师、严谨的科研态度使我受益匪浅，他待人处事宽容谦和的 态度和对事业积极向上的精神给我留下了深刻的印象，并潜移默化地影响着我的人 生。在此，我向尊敬的导师表示最诚挚的谢意。 感谢汪志勇教授、王官武教授、王中夏教授、尤田耙教授、张祖德教授、张保 忠教授和郑小奇老师等对我的教导，感谢他们给我传授了先进的科学知识，感谢他们 给我的教诲和帮助；感谢化学系的邬润萍和韩国平等老师对我的帮助：感谢我学生期 间所有的任课老师。感谫f 刘磊博士，他的科学的热情和敏感，对我有极大的感触和帮 助。 感谢柯玉萍、陈昆松和胡万群老师帮助，我测试了大量的核磁和红外谱图数据， 他们的帮助直接影响到我所有的研究工作；感谢化学院的气质联用实验室徐智秀和邵 伟老师；感谢结构中心的气质联用实验室尹浩老师和核磁实验室。他们的工作让我研 究工作得以顺利进行，向他们的辛勤工作致敬! 感谢本实验室的芮蕾老师许毓老师江鸿老师对我工作的支持；感谢邹燕同学张 晨同学和刘敏同学，他们在我研究工作中付出了辛苦的劳动；感谢朱满洲博士王永辉 博士、s a l e h i 博士、赵辉博士、文国涛博士、宋柯晟博士、吴其华博士、刘涛、傅尧、 王哗峰、胡惠媛、王嘉瑞、孟祥明、崔歆、李娟等同学，他们为我创造了良好的科研 氛围以及和谐的生活环境。 我还要感谢我的父母和其他家人，他们始终给予了我最大的理解、支持、帮助 和鼓励。 2 0 0 5 年4 月2 2 日 a b s t r a c t t h ec r o s s c o u p l i n gr e a c t i o no fu n s a t u r a t e dc a r b o n si so n eo ft h em o s ti m p o r t a n t m e m o d sf o rm o d e mo r g a n i cs y n t l l e s i s i th a sb e e nw i d e l yu s e di nt h em a n u f a c t u r e so f d y e s ，p h a r m a c e u t i c a l s ，p o l y m e r s ，a n dm a l l yo t h e rf i n ec h e m i c a l s d u et o t 1 e i r1 0 w p r i c ea n d1 0 wt o x i c i t y ，c u s a l t sh a v er e c e n t l ye m e 唱e da sn o v e lc a t a l y s t si n c r o s s - c o u p l i n gr e a c t i o n so fu n s a t u r a t e dc a r b o n s ，w h o s er e p l a c e m e n to ft o x i ca i l d e x p e n s i v ep dc a t a i y s t sw i l lg r e a t l yi m p r o v et h ec h e m i c a li n d u s t r y i nb o t ht h e e c o n o m i ca n de n v i r o 蛳e n t a la s p e c t s 0 u rr e s e a r c hf o c u s e donc o p p e rs a l tc a t a l y s tw i 也n a t l l r a la n l i n oa c i d sa st h e l i g 肌d ，、v i c hcans u c c e s s f u l l yc a t a l y z e dt h ec r o s sc o u p l i n go fa r y lh a l i d ea n da m i d e w ea l s op m m o t e dt h em e t h o dt ot h ea r y l a t i o nc r o s s c o u p l i n go fs u l f a m i d e ，n i t r o g e n h e t e r o c y c l e ，t h i o i sa n de t h y ia c e t o a c e t a t e ，t h eg o o dr e s u l t sw e r eo b t a i n e d al a r g e n u m b e ro fe x p e r i m e n t a lr e s u l t ss h o w e dm a tt h i st y p eo fc a t a l y s ts y s t e mc o u l db e w i d e l ya p p l i e di nl a b o r a t o r y 孤di n d u s t r y ，o w i n gt oi t sh i g hc h e m i c a i 。- a n dr e g i o n a l s e l e c t i v i t y i na d d i t i o n ，o t l l e rk i n d o fc r o s s c o u p l i n gr e a c t i o ni n c l u d i n ga q u e o u sa n d m i c r o w a v er a d i a t i o nc r o s s c o u p l i r 塔w e r ea i s os t u d i e d 。 i tw 踮f o u n dm a tm gc o u l dm e d i a t et 王l ec o u p l i n gr e a c t i o nb e t w e e na m m a t i c a l d e h y d e sa n db e l l z y lb r o m i d eo rc h l o r i d ei nw a t e rc a 诅l y z e db ya g n 0 3 t h ey i e l d s w e r es l i g h t l yh i g h e rt i l a i lt h er e c e n tr e s u h sf o rm g m e d i a t e da l l y l a t i o nd e s p i 把t h e 址t t h a ta q u e o u sb e n z y l a t i o ni si n t r i n s i c a l l ym u c hh a r d e rt h a t la l l y l a t i o n w ea l s of o u n d t h a tt l l ec o u p l i n gw a sc h e m o s e l e c t i v ef o ra r o m a t i ca l d e h y d e so v e r 献i p h a t i ca l d e h y d e s ， a n d 曲【e f n o s e l e e t i v ef o ra f o m a t i c8 1 d e h y d e so v e r 雒o m a 士l ck e c o n e s an o v e lc a t a l y t i cs y s t e m ，z n c l 2s u p p o n e do na l 啪i n a ，w a sf o u n dt ob ea n e m c i e n ta l l dr e a d i l ya v a i l a b l em e d i u mf o rt h es o l v e n “ c ef r i e d e l 一c r 姐sa c y l a t i o n r e a c t i o n su n d e rm i e r o w a v ei m d i a t i o n o o o dy i e l d sa n dh i 曲e a t a l ”i ce 蕊c j e n c i e s w e r eo b s e r v e d 、v i m i ns h o r tr e a c t i o nt i m e c o m p a r i n gw i t hs i l i c ag e l ，a l u m i n aw a s m o r e f n c i e n tu n e l c r 1 es 哪ec o n d “i o n s 3 中文摘要 交叉偶联反应是有机化学中一个重要的内容，其在化工和医药中都有着广 泛的应用。传统的反应一般需要大量的催化剂和在很高的温度下进行反应，对于 工业操作和经济上都很有局限性。最近的报道大部分集中在使用了含金属钯的催 化剂。尽管这样的交叉偶联反应有较高的效率，然而钯高昂的价格以及其较强的 毒性阻碍了这类反应在很多场合中( 例如药物合成) 的应用，同时，这些催化剂 需要使用大量的对环境有很大毒害作用的膦配体。 鉴于工业化和环保的需求，研究高效、低毒、便宜和环保的催化体系有着 重要的意义。因为相对于钯来说，铜是一种廉价而且低毒的金属。使用铜催化剂 来实现交叉偶联，不仅是过渡金属催化领域中的一个新动向，而且是化学工业绿 色化进程中的一个挑战性课题。 我们集中研究了铜盐催化剂在天然氨基酸促进下的催化作用，成功地催化 了卤代芳香物和酰胺的交叉偶联，并且推广到磺酰胺、氮杂环、硫酚以及乙酰乙 酸乙酯和卤代芳香物的交叉偶联反应，都锝到了很好的结果。大量的实验表明， 该类型的催化体系应用范围广，化学选择性和立体选择性都很好，具有很高的研 究和生产价值。 同时，我们对于其他类型的交叉偶联反应也进行了研究，包括水相和微波 促进的交叉偶联反应。 对于水相的偶联反应，我们发现在硝酸银的催化下，金属镁可以很好地参 与芳香醛和卤代苄的交叉偶联。尽管水相条件下的苄基化反应相当困难，但是我 们仍然得到了理想的结果，并且体系有相当好的化学选择性。 在微波促进的反应中。我们使用氧化铝为载体，氯化锌为催化剂，在微波 加热的方式下离效地催化了付氏酰基化反应。催化体系简单易得，并且催化效率 有很大的提高。同时，我们还比较了不同载体的催化效果，发现氧化铝比硅胶更 适合酰基化的偶联反应。 4 第一章文献综述 篼一节绿色化学简介 1 1 1 绿色化学的发展历史及理念 众所周知，有机化学特别是有机合成化学是一门发展得比较完备的学科。在 人类文明史上，它对提高人类的生活质量作出了巨大的贡献。然而，不可否认的 是“传统”的合成化学方法以及依其建立起来的“传统”合成化学工业，对整个 人类赖以生存的生态环境造成了严重的污染和破坏。以往解决问题的主要手段是 治理、停产、甚至关闭，人们为治理环境污染花费了大量的人力、物力和财力。 2 0 世纪9 0 年代初，化学家提出了与传统的“治理污染”不同的“绿色化学”的概念， 即如何从源头上减少、甚至消除污染的产生。通过研究和改进化学化工过程及相 应的工艺技术，从根本上降低、以至消除副产品或废弃物的生成，从而达到保护 和改善环境的目的。 绿色化学 1 3 主要是指用某种技术和方法去减少那些对人类健康、生态环 境有害的原料、催化剂、溶剂和试剂的使用，同时也要在生产过程中不产生有害 的副产物、废物和产品。绿色化学的理想在于反应物的原子全部进入产物中，不 排放新的废物。其主要目标要求任何一个化学的活动，包括使用的化学原料、化 学和化工过程、以及最终的产品，对人类的健康和环境都应该是友好的。因而， 绿色化学的研究成果对解决环境问题是有根本意义的。对于环境和化工生产的可 持续发展也有着重要的意义。十几年来，关于绿色化学的概念、目标、基本原理 和研究领域等已经迈步明确，初步形成了一个多学科交叉的新的研究领域。绿色 化学是要求化学家从一个崭新的角度来审视“传统”的化学研究和化工过程，并 以“与环境友好”为基础和出发点提出新的化学问题，创造出新的化工技术。因 此从环保、经济和社会的要求看。需要大力研究与开发绿色生产技术 4 _ 6 。绿色 化学作为未来化学工业发展的方向和基础，越来越受到各国政府、企业和学术界 的关注。 绿色化学是一门新的交叉学科。绿色化学的内涵、原理、目标和研究内容需 要不断地充实和完善。它的发展对保持良好的环境，社会和经济的可持续发展都 有重要的意义。绿色化学的理念最早诞生于欧美，目前发展最迅速的圈家是美国。 1 9 9 0 年美国颁布的p p a 7 】，将污染的防止确立为国策，该法案条文中第一次出现 了“绿色化学”一词，它是指用最少的资源和能源消耗，最大限度的转化为产品 的过程。1 9 9 1 年，美国环保局开始将绿色化学纳入其工作的中心。1 9 9 5 年美国设 立了总统绿色化学挑战奖，旨在奖励在创造性地研究、开发和应用绿色化学基本 原理方面获得杰出成就的个人、集体或组织，并于1 9 9 6 年在华盛顿国家科学院颁 发了第一届奖项。总统绿色化学挑战奖共有五个奖项：学术奖( a c a d e m i ca w a r d ) 、 中小企业奖( s m a l lb u s i n e s sa w a r d ) 、新合成路线奖( a l t e m a t i v es y n t h e t i cp a t h w a y s a w a r d ) 、新工艺奖( a l t e m a t i v es 0 1 v e m r c a c t i o nc o n d i t i o n sa w a r d ) 和安全化学品 设计奖( d e s i g n i n gs a f e rc h e m i c a l sa w a r d ) 。从设立的奖项和历届获奖的研究成果 也可以大致了解绿色化学所涵盖的范围。这是世界上首次由一个国家的政府出台 的对绿色化学实行的奖励政策，其目的是“通过将美国环保局与化学工业部门作 为环境保护的合作伙伴的新模式来促进污染的防l e 和工业生态的平衡”。 与此同时，欧洲也提出“可持续发展化学工业”的概念，各国研究机构的研 究计划都对绿色化学的十二条原则给予了充分的关注。日本紧随其后，于1 9 9 8 年 设立“化学技术战略推进机构”，主张确立新的化学技术体系，并于2 0 0 0 年提出“绿 色可持续发展化学( g s c ) ”的概念，即通过包括产品设计、原料选择、制造方法、 使用方法及循环利用等技术的革新，保证“人与环境的健康与安全”和“能源和 资源的节省”。指出绿色化学就是化学与可持续发展枢结合，其方向是化学的发展 适应于改善人们健康和保护环境的要求，可持续发展的化学被确定为这一领域固 定的主题之一。现今绿色化学已风行亚洲和太平洋地区、美洲和非洲各地，绿色 化学研究的领域遍及聚合物、溶剂、催化、分析方法的发展、台成技术的发展和 安全化学品的设计等方面。 1 1 2 我国在绿色化学与清洁生产技术方面的进展 我国在绿色化学化工技术方面的活动也逐渐活跃。1 9 9 5 年中国科学院化学部 组织了绿色化学与技术一推进化工生产可持续发展的途径院士咨询活动，对 6 国内外绿色化学的现状与发展趋势进行了大量调研，并结合国内情况，提出了发 展绿色化学与技术、消灭和减少环境污染源的七条建议，并“建议国家科技部组 织调研，将绿色化学与技术研究工作列入九五基础研究规划”。1 9 9 6 年，召开 了“工业生产中绿色化学与技术”研讨会，并出版了“绿色化学与技术研讨会学术 报告汇编”。此外，中国科技大学绿色科技与开发中心在该校举行了专题讨论会： 香山科学会议从“可持续发展问题对科学的挑战绿色化学”为主题召开了第 7 2 次学术讨论会。1 9 9 7 年由国家自然科学基金委和中国石油化工总公司联合资助 的“九五”重大基础研究项目环境友好石油化工催化化学与化学反应工程正式 启动，项目涉及我国石油化工的一些重要过程，包括导向基础性研究、技术可行 性的初步探索和技术可行与经济合理性的重点探索三个层次，开展采用无毒无害 原料、催化剂和“原子经济”反应等新技术的探索研究，为解决现有生产工艺存在 的环境问题奠定基础。同年国家重点基础研究发展规划，亦将绿色化学的基 础研究项目作为支持的重要方向之一。1 9 9 8 年，在合肥举办了第一届国际绿色化学 高级研讨会至今已经成功举行了六届会议。2 0 0 1 年召开的二十一世纪中国有机 化学发展战略研讨会，专家们普遍认为应该发展高选择性、高效及环境友好的反 应，注重组合化学、绿色化学的研究，学以致用，保证有机化学长远而稳定的发 展。现今，我国的绿色化学已与绿色生态建设、绿色消费结合起来，绿色合成反 应也开发出了一些创新性的反应【8 】。此外，在传统合成领域之外，面对国际合成 化学界涌现的新技术，也积极跟迸，并应用于绿色化学的研究。近几年，超临界 提取技术、合成技术也得到较大发展，为绿色生产、合成提供了新的利器。 1 1 3 有机合成反应的“原子经济性” 伯9 1 年，著名化学家b m t m s t 提出以“原于经济性”的观念来评估化学 反应的效率，也就是，要考察有多少反应物分予进入到最后的产物分子。理想的 “原子经济性”反应，应该是有1 0 0 的反应物转化到最终产物中，而没有副产 物生成。“原子经济性”的观念是绿色化学的基本原理之一。这一标准要求既尽 可能地节约那些一般是不可再生的原料资源，又最大限度地减少废物排放9 1 。 绿色化学关注在现今科技手段和条件下能降低对人类健康和环境有负面影 响的各个方面和各种类型的化学过程。绿色化学主张在通过化学转换获取新物质 7 的过程中充分利用每个原子，具有“原予经济性”f 9 】，因此它既能够充分利用资 源，又能够实现防止污染。这些原则主要体现了对环境的友好和安全、能源的节 约、生产的安全性等的考虑，它们对绿色化学而言是非常重要的。在实旋化学生 产和化工生产的过程中，应该充分考虑以上这些原则。一般说来，一个化学反应 主要受四个方面的影响：( 1 ) 原料或起始物的性质；( 2 ) 试剂或合成路线的特点；( 3 ) 反应条件；( 4 ) 产物或目标分子的性质。 对于有机反应来说，首先是根据产物选定原料或起始物，它列后来所用的试 剂、合成路线和反应条件有影响。从绿色化学的角度考虑，反应的底物选用低毒 性的天然产物或天然产物的降解物较有益。天然产物如糖类在水介质中发生反应， 避免了使用挥发性或有害于人体的溶剂。 1 1 4 绿色化学的原则 十几年来，关于绿色化学的概念、目标、基本原理和研究领域等已经迈步明 确，初步形成了一个多学科交叉的新的研究领域。具体来说，绿色化学的基本原 ，_ 理可以有以下几个方面：1 ) 防止污染的产生优于治理产生的污染；2 ) 原予经济性； 3 ) 只要可行，应尽量采用毒性小的化学合成路线：4 ) 更安全的化学晶的设计应能 保留其功效，但降低毒性；5 ) 应尽可能避免使用辅助物质( 如溶剂、分离剂等) ， 如用时应是无毒的：6 ) 应考虑到能源消耗对环境和经济的影响，并应尽量少地使 用能源；7 ) 原料应是可再生的，而非将耗竭的；8 ) 尽量避免不必要的衍生化步骤； 9 ) 催化性试剂( 有尽可能好的选择性) 优于当量性试剂；1 0 ) 化工产品在完成其使命 后，不应残留在环境中，而应能降解为无害的物质：11 ) 分析方法必须进一步发展， 以使在有害物质生成前能够进行即时的和在线跟踪及控制：1 2 ) 在化学转换过程 中，所选用的物质和物质的形态应能尽可能地降低发生化学事故的可能性。 这1 2 条原则反映了近年来在绿色化学领域中所开展的多方面的研究工作内 容，同时也指明了未来绿色化学发展的方向。 要实现反应的高原子经济性，就要通过开发新的反应途径，用催化反应代替 化学计量反应等手段。目前绿色化学的研究重点是：( 1 ) 设计或重新设计对人类健 康和环境更安全的化合物，这是绿色化学的关键部分；( 2 ) 探求新的、更安全的、 8 对环境更友好的化学合成路线和生产工艺，这可从研究、变换基本原料和起始化 合物以及引入新试剂入手；( 3 ) 改善化学反应条件、降低对人类健康和环境的危害， 减少废弃物的生产和排放 11 1 4 】。绿色化学着重于“更安全”这个概念，不仅针对 人类的健康，还包括整个生命周期中对生态环境、动物、水生生物和植物的影响； 而且除了直接影响之外，还要考虑间接影响，如转化产物、易降解程度或代谢物 的毒性等。 绿色合成化学作为绿色化学的重要组成部份，拓展、发现高效高选择性的合 成方法是它的核心和活力所在，主要的发展方向有以下几个方面：( 1 ) 碳碳键和碳 杂原予键的选择性切断的新方法。( 2 ) 不对称合成的新思路。( 3 ) 高效高选择性催化 合成反应。( 4 ) 导向有机合成的金属有机化学。 1 1 5 绿色合成方法简介 有机合成最初是在有机溶剂中发展起来的，选择合适的溶剂不仅对反应的选 择性有影响，而且可以使反应在可控制的条件下反应。但合成过程中产生的大量 的有机废弃物，使人们在获取自己所需要的合成品的同时，也对自己的生存环境 造成一定的副面影响。在这些有机废弃物中，废弃的有机溶剂占了较大比例，还 含有不少因副反应由原料生成的副产物，因为分离的原因，不得不白自弃掉。这 样合成中有机溶剂的成本大部分被消耗掉了，更不用说昂贵的原料的浪费。更实 质性的问题是不少反应的产率较低，立体选择性和化学选择性也不尽如人意。随 着人们对环境和自身关系的认识的深入，越来越迫切需要用新的原子经济型的绿 色合成方法来改造、影响我们的生活。目前可堪称绿色的合成方法主要有三种： 即固相、无溶剂和固态合成方法，水相合成方法以及超临界或亚临界c 0 2 ，h ：o 介质中的合成方法。除此之外，绿色合成反应尚可在离子液体、特殊物理场中( 微 波场、超声波场、磁场) 、酶、光、相转移催化剂和超热水中进行。下面对上述合 成方法作简单介绍。 1 1 5 1 固相、无溶剂和固态合成方法 1 5 】 9 在绿色合成方法中，不用溶剂的反应体系无疑是绿色化程度较高的方法之 一，这种反应体系包括固相、无溶剂和固态三种方法。围相、无溶剂和固态合成 方法有细微的差别，固相合成方法一般是指液体相和固态底物的分子在聚合物支 持剂上的反应，尤指肽的固相合成法；无溶剂合成方法指反应物直接混合反应， 不需加溶剂；固态合成方法指细小固体直接接触，发生反应形成另一种固体产物， 反应过程中不涉及液体和蒸气相( s c h e m e1 ) 。在固相支持剂上，反应底物和催化 剂由于支持剂表面的引力场作用，在支持剂表面聚集改变了反应的活化能。而无 溶剂和固态合成方法则是通过分子间直接接触，增加分子间的相互作用几率，提 升底物的定向反应能力。 上述方法较彻底避免了有机溶剂的使用，从而使底物分子间可以充分接触， 由此导致了反应的化学选择性( c h e m o s e l e c t i v i t y ) 、立体选择性( s t e r e o s e l e c t i v i t y ) 的 改变。部分反应可由数种底物混合，一步得到产物。目前无溶剂的聚合反应已用 于聚丙烯 1 6 】和聚碳酸酯 1 7 】的工业化生产，产生了巨大的效益。此外在自由基加 成反应【1 8 】、酶催化反应【1 9 】、催化反应【2 0 】和离予反应 2 1 】等领域均有突出应用。 9囤 毖一琏复邀堡咝 b +一i l ，二、 ( 廿】v 器一趣 s c h e m el _ 1 1 固相反应( 上) ，无溶剂反应( 中) ，固态反应( 下) 1 1 5 2 水相合成方法 2 2 亲水效应对非极性的有机物和水的互溶起作用，可用来衡量参与反应的有机 1 0 分子之间与有机物、水分子之间接触时表面能的大小。亲水聚集的驱动力来自熵、 焓的变化，而反应物溶解焓的改善源于溶剂熵的丢失。鉴于自然界中亲水效应在 生物体中的重要作用并支持许多复杂的合成反应，使人联想到在绿色合成中水作 为溶剂具有诱人的前景。水相合成实验已经证实水相反应不仅有效、高选择性， 而且是低成本的和环境友好的非绿色合成反应的替代路线【2 3 。水在某些反应中 表现出突出的选择性，据认为是由于水溶液中水的高表面张力产生的内在压力 ( i m e m a lp r e s s u r e ) 。d i e l s a l d e r 反应1 9 3 0 年发现可在水中进行【2 4 】，直到1 9 8 0 年再 重新被重视【2 5 】。如环戊二烯与q ，p 不饱和丁酮的反应，当溶剂从烃类改为醇类， 反应速率仅增加1 2 倍，但若在水相中反应，反应速率增加7 3 0 倍 2 2 ；更有甚者， 在水溶液中与有机溶剂中的反应相比，反应速率可增加1 3 0 0 0 倍 2 6 。甚至于简单 的有机反应在水溶液中也可表现出亲水效应对反应速率和选择性的影响，有证据 表明体系中的盐效应能改变亲水效应作用的程度。 1 1 5 3 超临界c 0 2 ，h 2 0 介质中的合成方法 2 7 “c 0 2 一天赐的溶剂”【2 8 】。超临界c 0 2 和h 2 0 作为一种无毒的环境友好的反 应介质可以在许多化学过程中用作有机物的替代物，在实验室规模或工业规模意 义上都是经济的，这种技术已经成为由基础研究走向工业化应用的范例。超临界 c 0 2 和h 2 0 具有促进反应和易于分离的特点，且可通过微调温度和压力改变浴解 性。特别是c 0 2 ，超临界态相对于水( t c = 3 7 4 ，p c = 2 2 1b a r ) 易于达到( t c = 31 1 ，p c 一7 4 b a r ) ，反应完毕后减压c 0 2 释放即得粗产物。发展超临界态c 0 2 、h 2 0 做溶剂，主要出发点是超临界态下的优异的反应性和选择性。受温度、压力影响 的反应速度的改变是由过渡态理论控制的，介电常数、粘度和溶解参数的变化剧 烈的由温度、压力决定，由此产生了独特的控制化学过程动力学的要素【2 9 。 超临界流体( s u p e f 嘶t i c a ln u i d ) 具有类似于气体的强大穿透能力和类似有机溶 剂的溶解性，如上所述通过温度、压力调节，可改变超临界流体的穿透性和溶解 性。超临界c 0 2 ，h 2 0 具有与正己烷、氯仿、乙醚等相当的溶解性，且根椐有些底 物的溶解性，可方便的加入少量有机溶剂作助溶剂改善溶解性。诺丁汉姆大学与 t h o m a ss w a l l c o l t d 合作开发了一种超临界c 0 2 中的合成技术，目前正在英国一 家新建的超流体工厂使用【3 0 】。此外，超流体中的合成技术已用于自由基聚合反应 31 、氢化反应【3 2 】、甲醛化反应【3 3 和氧化反应【3 4 等反应中。 以上是常用的三种基本方法，以f 方法可以单独使用也可与上述某种方法结 合。 1 1 5 4 离子液体中的合成反应 3 5 3 7 】 离子液体就是完全由离子组成的液体，与离子溶液不同，氯化钠水溶液是离 子溶液，而熔融的氯化钠则是离子液体。离子液体常温下是一种无色低粘度的流 体，由有机正离子的盐构成( s c h e m e1 1 2 ) ，这种正离子最好是不对称的，以保 持室温下的流动性。 早： ：卜 。甜。0 “5 = r 。，! 、r ， r ，p r ， r ， r ， 轧 丸 。 一1 点， a n i o n s ： b f 4 ，p f 6 一，a r s 0 3 ，c f 3 c 0 2 + s c h e m e1 1 2 离子液体组成 室温离子液体自1 9 1 4 年发现以来【3 8 】，上世纪七十年代得到重新认识，发展 新型的离子液体的迫切性源于上世纪九十年代均相催化的需要，因为均相催化需 合适的无污染的绿色介质。离子液体以其具有很低的蒸气压、较低的毒性、较高 的热稳定性以及对有机物、无机物和有机金属化合物具有良好的溶解性，显示其 作为有机溶剂替代物的显著优势，并且部分合成反应中的离子液体对底物的活性 和反应的选择性有较大的影响。离子液体可用于下列体系的催化：( 1 ) 催化剂和底 物溶于离子液体中的单相体系。( 2 ) 离子液体做溶剂和催化剂的单相体系。( 3 ) 催化 剂在离子液体中，底物或产物在第二相中的双相体系。( 4 ) 离子液体的阴离子作为 均相催化剂配体的单或双相体系。( 5 ) 催化剂在离子液体中，底物或产物在有机相 中，生成的无机盐在水相中的三相体系( 比如h e c k 反应) 。 自1 9 7 2 年首次发现均相过渡金属催化反应可在离子液体中进行以来，迄今离 子液体已被用于各种环境下烯键的氢化【3 9 】、甲醛化【4 0 】、低聚【4 l 】和h e c k 【4 2 】等 反应中。离子液体可通过改变阳离子或阴离子便利地获得，更重要的是可根据特 1 2 殊需要制备离子液体，新一代的考虑到离子液体自身危险性的合成设计正在形成 中。 1 1 5 5 特殊物理场中的合成反应( 微波场) 【4 3 微波介电加热有致热和非致热二种效应，致热效应使反应物分子运动加剧温 度升高，非致热效应是源于微波场对离子和极性分子的洛仑兹力的作用。用常规 加热方法需几寸个小时的反应，用微波加热法只需几分钟便可达同样效果或更好。 微波场中反应效力高的原因在于大量离子的助热和分子水平下的搅拌。该方法可 将数种底物混合置于微波场中，反应时间短，最大的优势在于一步合成环状化合 物，尤其是杂环化合物 4 4 】。缺憾之处是多数研究是在封管中进行的，离实用还 有相当距离，但已有回流搅拌式及流动式反应装置的报导。此外，微波反应难于 放大量反应或用于连续反应，影响了它的实用性。 1 1 5 6 酶促合成反应 4 5 】 泡林1 9 4 6 年提出酶的活性中心通过与底物的过渡态结合，借此可以稳定过渡 态和降低活化能【4 6 ，现今这种观点已得到广泛的认可。由于生物体系中的酶催 化反应的效率高，选择性好，并且这些反应大多在水介质中反应，实验室中的酶 促合成反应无疑是最其竞争性的绿色合成反应。但同时难度也较大，原因是酶模 型筛选困难，获得也不易，限制了该方法的使用。 1 1 5 7 光化合成反应 4 7 】 光化反应在生命起源过程中起过决定性的作用，生命的维持也依赖于能量的 转化和能量的平衡，现今它仍然是维系生物体生存的根本因素之一 ( p h o t o s y n t h e s i s ) 。自然界中光化反应将太阳能以碳水化合物、脂肪和氨基酸等形 式转变为化学能。实验室中虽有一些杰出的实例( 例如d i e l s ，a l d e r 反应) 4 8 】，但此 类反应的高效性决定了这一领域依然具有诱人的前景。 1 1 5 8 超热水中的合成反应4 9 1 水的介电常数随着温度的上升而下降，溶解性反而上升。高温高压下水的物 理、化学性质发生演化，利用过热水在高温高压下的些有利性质，可以用它作 为一种液态、廉价、环境友好的反应介质。在这种条件下，水变成了一弛对有机 反应极其有效的溶剂、催化剂或者是酸催化或碱催化的试剂。在3 0 0 时水的密度、 极性与室温下的丙酮相似，离子化程度增加，在室温下不能进行的酸催化和碱催 化反应可顺利进行。反应的条件可通过加酸、碱或粘土、盐时产物的分布来确认， 这种反应已成功的应用于断键反应，比如消除反应 5 0 、氢交换反应 5 1 等。 1 1 5 9 二相催化体系中的反应 5 2 使用的氟溶剂是合成中常用的是二相催化体系，在这种催化条件下，均相谴 化剂和产物分别处于不同相中，避免了花大量精力用于分离产物。氟溶剂体系除 了反应的高效率外，也可使剧烈反应失控的危险胜降为最小。 上述绿色合成方法严格的说只能算是实现了部分绿色化，因为在反应的后处 理过程中，仍需要有机溶剂来提取或纯化有机物，并且部分反应尚需要有机溶剂 作为助溶剂。 1 4 第二节铜催化交叉偶联反应 亲电性不饱和碳( s p 或s p 2 ) 与亲核性碳、氮、氧、硫、硒原子经过某些过渡 金属的催化可以直接成键。这种交叉偶联反应是现代有机合成中重要的手段之 一。它使得我们能够高效地合成一系列芳基以及烯烃、炔烃化合物，因而在染料、 医药、农药、日用化工品、以及高聚物的制备中有着广泛的应用。 迄今为止，绝大多数的碳。碳和碳一杂交叉偶联反应使用了含p d 和n i 的催化 剂。尽管这样的交叉偶联反应有较高的效率，然而p d 高昂的价格以及p d 和n i 较强的毒性阻碍了这类交叉偶联反应在很多场合中( 例如药物合成) 的应用。 1 2 1 铜催化的偶联反应类型 与p d 和n i 相比，c u 是一种廉价而且低毒的会属。目前，人们已经发现 c u 可以成功地催化碳一碳、碳一氮、碳- 氧、碳硫、碳硒以及碳卤键的交叉偶联， 其越来越受到化学家们的关注。如何使用c u 催化剂来实现碳一碳和碳一杂交叉偶 联反应，不仅是过渡金属催化领域中的一个新动向，而且是化学工业绿色化进程 中的一个挑战性课题。最近，c o i l m a n 以及b u c h w a l d 等人在c u 催化交叉偶联反 应方面进行了开创性的研究，并向人们展示了c u 催化剂在实际应用中巨大前景。 1 2 1 1u u m a n n 反应 u 1 1 m a 衄反应的发现至今已经有一百多年。最初的u l l m a l l n 反应被限制在联 芳烃的合成中 5 3 】。1 9 0 3 年，碳- 氮交叉偶联的u l l m a n n 反应首次被报道 5 4 。之 后，人们发现u l l m 锄反应可以广泛地应用与碳- 氮、碳一氧，碳硫的交叉偶联。 早期的u l l m 咖反应局限于卤代芳烃和芳基亲核化合物( 如芳胺、酚类、 硫酚类等) 之间的偶联。尽管实际起作用的是一价铜络合物，在反应中人们通常 使用过量的铜粉。反应的温度通常高达2 0 0 ，反应的后续处理困难，反应产物 复杂，反应的产率也不高。尽管如此，由于在早期人们没有其它办法来实现亲电 性s p 2 碳与亲核试剂之间的直接偶联，u 1 1 m a r u l 反应仍然被合成工作者大量使用。 值得注意的是，在早期的实验中人们发现卤代芳烃上的吸电子基团，特别 是卤素邻位的吸电子基团可以大大地活化u l l m a n n 反应。通过在芳基亲核化台物 1 5 上添加给电子基团以增加其亲核性电可以促进u l l m a n n 反应。根据这两点，人们 发现下面的偶联反应可以在较为温和的条件下进行。这一反应曾经在工业上被用 于阿的平( a t e b r i n ，抗疟疾药) 的大量生产 5 5 】。 。肛渺罴o p 由于p d 和n i 催化的交叉偶联反应较传统的u l l m a n n 反应具有条件温和、 反应简单等优点，在p d 和n i 催化反应被发现之后，人们从二十世纪七十年代起 逐渐放弃了对u l l m a i l n 反应的研究。然而，经过多年对p d 和n i 催化偶联反应的 研究，人们也逐渐认识到p d 和n i 催化剂的一些缺点，这主要包括：毒性较大， 价格较高，以及对不稳定而且剧毒的有机瞵配体的依赖性等。为了寻找廉价而且 低毒的催化剂，在最近的几年里，人们又对c u 催化的u 1 1 m a n n 反应产生了浓厚 的兴趣。 在1 9 9 8 年，马大为等报道了卤代芳烃与氨基酸之间进行偶联得到_ 芳基 毋氨基酸的反应。这一反应使用c u i 作催化剂，溶剂为d m a ，反应条件较为温 和。利用该反应，他们合成了重要的医药试剂b 晶z o l a c t a m v 8 。同样的催化条件 应用到苄基胺，即使升高温度且延长时间，产率仍就很低。作者发现戗一氨基酸的 存在可以加速反应的进行，他们认为俨氨基酸和铜形成了配位的中间体，从而反 应的机理包括兀化合物的形成和分子内的取代反应【5 6 】。 卜6 州 吖上r 之。 吖r 。 1 6 霹r 一 9 栌 。r d 2 0 0 1 年，马大为等又将上述催化体系应用到萨氨基酸的芳基化中，同样取 得了很好的结果。他们发现p 氨基酸也可以加速反应的进行，其机理类似于铲 氨基酸的芳基化过程。利用这一反应，他们成功地合成了s b 一2 1 4 8 5 7 【5 7 。 r ? ：辩筹q 摹孵 +l + h 叶l xh 2 n 人r 2d m f 1 0 0 。c r 、r 2 b u c h w a l d 研究组最终找到了一种通用、温和、简单、而且高效的碳一氮偶联方法。 使用该方法，b u c h w a l d 等人高产率地合成了一系列的芳香胺、脂肪胺、酰胺、 忑西h 堡体瞬。 同时，他们还发现该催化体系有很好的选择性。在单取代酰基肼的氮芳基 化中，对于间位和对位取代的碘苯进行的反应中，只是得到- 芳基化合物a ， 而以邻位取代的碘苯进行反应时，得到的是n 一芳基化合物a 和7 芳基化合物b ， 用甲基毗啶酸作为配体时，：芳基化合物b 是唯一的产物( 5 9 】。 锄知嚣蒜 b u c h w “d 等最近将这一催化体系应用到碳卤偶联化合物的制备。他们发现 1 7 以下的反应可以高效地将芳烃或者烯烃的溴化物转化为碘化物 6 0 。 m em e 1 0m o i l m e 、m e m 片b ，羔m 片i l ：， 二甲基乙二胺产率：7 6 芳烃卤代物的氰基化也可以使用该方法来实现。最近，b u c h w a l d 等人报道 溴代芳烃可以在c u i 、二甲基乙二醇和k i 的催化下，通过碘化物的中问体 与n a c n 进行交换氰基化 6 1 。 a m r 当a r _ l r ! 1a r _ c n m b r 。 。 b u c h w a l d 还报道了c u i 和乙二醇催化的碳一硫交叉偶联反应。该反应体系简 单、通用、廉价、而且适用于多种有机官能团【6 2 。 n t 型竺：至主醇厂p s r z r 1 l = k 2 c 0 3 ，异丙醇r 1 心，一 h 玉r 2 8 0 吲8 2 2h c u n y 等使用( c u o t f ) 2 p h m e 作为催化剂制备了具有生物活性的2 羟基一2 甲 氧基二苯基醚。他们还应用该反应简捷地合成了有助于神经生长的药物 v e r b e n a c h a l c o n e 6 3 】。 o h b + m e 产率：5 1 b n d m e o 最近，v e n k a t a r a m a l l 报道了c u i 催化的碳，硒交叉偶联反应。该反应使用c u i 和2 ，27 一联喹啉亚铜作为催化体系。以叔丁基钠( 对于富电子的芳香碘) 和碳酸 人i i 钾( 对于贫电子的芳香碘) 作为碱，合成了十八种的碳一硒化合物，最高的产率 达到9 2 6 4 】。 d r 雩8 d 檠 1 2 1 2s t i l l e 反应 o s r s t i l l e 反应通常是由钯催化的芳基锡化合物与芳基卤代物之间的交叉偶联反 应 6 5 。目前该反应已经广泛地被应用在有机合成中，用于制备各种不对称的芳 香交叉偶联产物。由于锡烷化合物对于水汽和空气都是稳定的，并且对很多的官 能团表现出化学惰性，因而它们应用范围很广。同时，由于s t i l i e 反应中生成不 溶的锡盐类，所以可以很容易实现目标产物与副产物的分离。 尽管s t i l l e 反应通常由p d 来催化，r o t h 等人最近发现添加少量的c u i 可以 明显地提高s t i l l e 反应的产率。这一报道暗示了使用c u 来催化s t i l l e 反应的可能 性【6 6 】。 童+ 艿8 甍 催化剂产率m联苯产率 p ( 1 c ( o 5 m o l ) 4 6 2 5 p d ，c ( o 5 ) ，1 0 c u i 7 51 2 p d c ( o 5 ) l0 c u i 2 0 a s p h 3 8 81 0 p d 2 d b a 3 c ( 0 2 5 ) 1 0 c u i 2 0 a s p h 3 7 81 4 p d c ( o 5 y 1 0 c u i ，2 0 p p h 3 29 0 最近的研究发现，单独使用铜替代昂贵的钯试剂的确可以成功地催化s t i l l e 反应。l i e b e s k i n d 用噻吩甲酸铜作催化剂在0 到室温的条件下成功地得到了1 6 1 9 种交叉偶联产物 6 7 】。k a n g 等则使用更加稳定而且便宜的c u i 作催化剂，在n m p 配体和等当量的n a c l 的辅助下，高产率地制备了一系列交叉偶联产物 6 8 。 r 1 一s n b u 31 0m o i c u i n m p + + r 2 一l n a c l ，9 0 1 2 0o c 6 1 6h r 1 一r 2 k a n g 等人还将他们的反应方法进行改进使用到固相高聚物载体体系，不仅 得到了理想的产物，而且使得反应产物的分离变得更加简单【6 9 】。 o 。屺 l - 2 1 _ 3 s u z u l i 反应 化合物进行的碳碳交叉偶联反应【7 0 】。该反应相比于其它的碳一碳交叉偶联反应 b ( 号h ) 2 、r 2 1 0 m o 阮 一闩 q ，十h 曾嚣1 2 r ，o 吣： 有趣的是，c o l l m a n 等将上述的反应在水相进行，也取得了很好的结果 7 2 】。 同时，他们还仔细研究了5 取代的眯唑和邻甲苯基硼酸的交叉偶联反应，发现反 应的区域选择性取决于二胺配体上两个同一面的基团和昧唑、苯基环上的基团之 间的空问位阻作用【7 3 。 入n h 0 r b ( 0 h ) 3主要次要 l 四取代乙二胺 r 最近，l