临床医学妊娠、绝经与甲状腺疾病.ppt

2019/12/7,1,妊娠、绝经与甲状腺疾病,2019/12/7,2,前言,妇女在妊娠期有全身一系列适应妊娠的生理性变化，特别是内分泌和免疫状态的变化，使甲状腺疾病在妊娠期和产后期有着一些与平时不同的特点和发展规律，了解和掌握这些特点和规律对妊娠期诊断、处理、乃至预测甲状腺疾病是非常必要的。围绝经期和绝经后的妇女由于卵巢功能衰竭和老年性生理变化，甲状腺疾病在妇女生命的这个时期也有其不同特点和对身体的不同影响，掌握这些特点，处理得当，对围绝经期和老年妇女的身心健康很有益处。,2019/12/7,3,甲状腺疾病与妊娠,2019/12/7,4,一、妊娠期甲状腺功能的特点,1.生理性高代谢征候群心率加快、易出汗、较兴奋等；生理性甲状腺肿大（较非孕时可大30）。,2019/12/7,5,2.甲状腺激素方面的变化妊娠期循环中甲状腺素浓度的变化与甲状腺结合球蛋白（TBG)、绒毛膜促性腺激素（HCG)、以及碘状况的改变相关。妊娠期雌激素处于高水平，使甲状腺结合球蛋白增加，结合血中的三碘甲状腺原氨酸（T3）、甲状腺素（T4），使TT3、TT4增高；孕早期体内高浓度HCG使T3、T4有所升高，TSH可稍下降，形成所谓“生化甲亢”（实验室指标符合甲亢而无临床症状体征）。当妊娠剧吐或妊娠滋养细胞疾病时，（由于HCG更高）可并发轻度的临床甲亢。,2019/12/7,6,（HCG与TSH的有相同的亚单位和相似的亚单位和受体亚单位，因而具有共同的免疫化学和生物学的决定簇。孕早期高浓度HCG对甲状腺细胞TSH受体有刺激作用，导致垂体甲状腺轴受到抑制，故血清TSH低于正常非孕时。）3、正常妊娠免疫学显示妊娠期身体抗体（免疫球蛋白等）滴度较为降低，而Thelper-2(TH2)免疫反应增强。甲状腺疾病（妊娠合并的甲状腺疾病大多是自身免疫性疾病，如Graves病、Hashimotodisease即桥本氏甲状腺炎等）在孕期症状常会有所减轻而在产后容易复发或新发病率高，可能就与此密切相关。,2019/12/7,7,二、妊娠合并甲状腺功能亢进,妊娠合并甲亢多数是毒性弥漫性甲状腺肿，又称Grave病、sBasedow病。它是直接由特殊的自身抗体引起的自身免疫性疾病。妊娠甲亢的发生率约为1/10002500次妊娠。,2019/12/7,8,（一）甲亢的免疫发病机制,1、体液免疫（1）抗甲状腺抗体、抗微粒体抗体Graves病患者微粒体抗体的阳性率高达80（2）TSH受体抗体促甲状腺刺激性免疫球蛋白（TSI）。包括长效甲状腺刺激物（LATS)和LATS保护物（LATS-P)，其作用和与TSH作用相似。也称人甲状腺刺激素（HTS)或促甲状腺素刺激抗体（TSAb)。现统称为TSH受体抗体（TRAb)。,2019/12/7,9,TSH受体抗体（TRAb)是由B淋巴细胞产生的针对甲状腺的自身抗体，属IgG,其对应的抗原为TSH受体或甲状腺细胞膜的部分结构，当它与甲状腺亚细胞成分结合时，刺激甲状腺腺泡增生和功能亢进。,2019/12/7,10,2、细胞免疫（1）甲状腺组织中B细胞比例较高甲状腺内淋巴细胞侵润Graves病患者甲状腺组织中见有淋巴细胞侵润，T、B细胞各占40左右。与外周血相比，甲状腺组织中B细胞比例较高，这是Graves病的特点。（2）甲状腺细胞表达MHC-类抗原正常甲状腺组织不表达MHC-类抗原，而自身免疫性甲状腺炎患者的甲状腺细胞见有MHC类抗原（HLA-DR)表达。HLA-DR抗原的表达可以激活自身混合淋巴细胞反应。-干扰素可以刺激HLA-DR的表达。故推测在某些因素（如病毒感染）作用下激活了CD4+T细胞，产生干扰素，继而诱导甲状腺细胞表达HLA-DR抗原，使之成为自身免疫攻击的靶细胞。,2019/12/7,11,.（3）外周血淋巴细胞的变化,Graves病患者外周血中T、B淋巴细胞数量及比例与正常人群并无明显差异，但T、B淋巴细胞功能有所变化：甲状腺抗原可引起CD4+T细胞及B细胞致敏和活化，而Ts亚群功能降低。,2019/12/7,12,（二）妊娠甲亢的诊断,1.妊娠期甲状腺功能检测（见表）表1甲状腺功能的实验室检查检查项目非孕妇女妊娠妇女妊娠合并甲亢BMR（%）+30PBI（umol/L）0.32-0.63+0.48-1.440.8-1.92TT4（nmol/L）64-167轻度增高明显增高TT3（nmol/L）1.8-2.9轻度增高明显增高TBG（mg/L）13-25轻度增高明显增高FT3（pmol/L）6.0-11.4轻度增高明显增高FT4（pmol/L）18-38轻度增高明显增高注：PBI血清蛋白结合碘,2019/12/7,13,.,2.妊娠期甲亢的诊断标准（1）有高代谢症群，血清TT4180.6nmol/L(14g/dl)，TT33.54nmol/L(230ng/dl)，游离甲状腺素指数（FT4）12.8，即可诊断。（2）TT4最高水平1.4倍正常上限者为轻度甲亢。（3）TT41.4倍正常上限者为中度甲亢。（4）凡有甲亢危象、甲亢性心脏病、心衰、甲亢性肌病之一者，则为重度甲亢。3.TSI测定TSI测定也是本病重要依据，甲亢病人TSI阳性检出率为8090，TSI随着病情加重而出现或升高，随着病情缓解而降低或消失。,2019/12/7,14,3,3、妊娠合并甲亢性心脏病的诊断确诊甲亢的孕妇出现以下一项或一项以上症状或体征，并排除其他原因的心脏病，应诊断妊娠合并甲亢性心脏病：（1）心脏扩大（甲亢控制后心脏改变多可恢复正常），（2）心律失常。心房纤颤，尤其快速房颤最为常见；可出现阵发性或频发房性或室性早搏；也可出现房室传道阻滞，或病窦综合征，甚至阿斯综合征。（3）心力衰竭。左心或/（和）右心衰竭均可发生，右心衰竭较常见。（4）心绞痛或心肌梗死。,2019/12/7,15,（三）妊娠和甲亢的相互影响,1.甲亢对妊娠的影响生育力下降。中、重度甲亢或病情未控制者，流产率、妊高征发生率、早产率、小样儿发生率以及围生儿死亡率增高。甲亢使血钙浓度降低而容易在分娩时发生宫缩乏力和产后出血。有报道认为甲状腺刺激性免疫球蛋白（TSI)容易透过胎盘屏障而可引起胎儿和新生儿甲亢。,2019/12/7,16,2.妊娠对甲亢的影响妊娠对甲亢的影响不大，相反妊娠时往往会使甲亢病情有不同程度的缓解。（由于妊娠的免疫抑制状态，也由于妊娠的高雌激素促使甲状腺结合球蛋白与T3、T4结合，使效应甲状腺素减少。）对于严重的甲亢，妊娠会加重甲亢患者原有的心脏病变，容易诱发心衰；个别患者可因分娩、产后出血或感染诱发甲状腺危象。,2019/12/7,17,（四）妊娠合并甲亢的处理1.孕前孕前咨询的重要性2.孕期处理（1）应在高危产科门诊检查和随访注意胎儿生长情况预防和控制妊高征（2）药物治疗抗甲状腺药物抗甲状腺药物在孕期的用法文献报道不一致。一般认为孕前在使用抗甲状腺药物者，或孕期发现的甲亢患者均应给予抗甲状腺药物治疗。控制病情的前提下药量偏小不偏大。病情稳定者，在分娩前一段时间内，可减或停药。,2019/12/7,18,分娩后立即再用药，且药量要加大。病情严重者，抗甲状腺药物用量应根据临床表现和甲状腺功能指标变化而定。药物选用孕期首选丙基硫氧嘧啶（PTU)。（因其药效好而透过胎盘量小而慢。每日100mg的剂量一般不会引起新生儿甲减也不增加胎儿畸形率。）其他的抗甲状腺药物以甲巯米唑（他巴唑）为孕期常用。但现认为孕早期服用此药可能是甲亢孕妇新生儿畸形率增加的主要原因。故不主张用。近年来有人提出，整个孕期连续使用抗甲状腺药物能预防产后复发而不引起新生儿甲状腺疾病或畸形。应用抗甲状腺药物时是否要加用甲状腺素？有争论！赞成者认为：能预防胎儿甲减或胎儿甲状腺肿大，也可消除由于用药而致母亲甲减；反对者认为甲状腺素不易通过胎盘，而使用后反而需要加大抗甲状腺药物剂量。,2019/12/7,19,普萘洛尔（心得安）的应用心得安孕期适用。它是受体阻滞剂，能迅速缓解甲状腺素过多引起的全身症状，适用于病情较重时。但其长期使用时，可使子宫张力增高，导致胎盘发育不良和胎儿发育迟缓，故在妊娠期甲亢中不宜作为首选药物。,2019/12/7,20,3.产科处理,病情不重，治疗得当，则妊娠能达足月，可经阴道分娩得到活婴。甲亢不是剖宫产指证。妊娠合并中、重度甲亢，应加强对甲亢的控制与监测，避免甲亢并发症；密切随访胎盘功能和胎儿情况，必要时及时采取促胎儿成熟措施。凡病情严重、合并妊高征、胎盘功能受损、或胎儿生长迟缓等情况存在时，均应及时终止妊娠。,2019/12/7,21,4.新生儿处理,出生时取脐血检测T3、T4、TSH;检查新生儿甲状腺大小、有无杂音；有无甲亢或甲减的体征。若有甲亢或甲减，则及时处理之。,2019/12/7,22,5.产褥期处理,抗甲状腺药物在产后不仅不能停，而且应增加药量。（因甲状腺疾病有产后加重倾向）关于产后哺乳问题一般认为病情较轻而应用丙硫氧嘧啶（PTU）剂量不大者可以哺乳。（PTU虽可通过乳腺到达乳汁，但乳汁含PTU量很少，24小时内乳汁缩含之量为母亲口服量的0.07,据此认为母亲服用PTU者哺喂新生儿是安全的。）,2019/12/7,23,6、妊娠合并甲亢性心脏病的处理妊娠合并甲亢性心脏病的治疗和其他心脏病的治疗并无不同，只是更困难。一旦明确诊断应尽快控制甲亢，纠正心衰和心律不齐，必要时终止妊娠。其要点为：（1）抗甲状腺药物剂量增加（尚未用者要立即用药）。（2）应用抗心衰药物（利尿剂和强心剂，并限制钠摄入）。（3）控制心动过速（拉贝洛尔、普萘洛尔等）。（4）密切监护母儿情况，必要时及时终止妊娠。,2019/12/7,24,6.甲状腺危象的抢救措施,PTU剂量加倍。碘溶液口服复方碘溶液（5滴一次，q6h，一天总量2030滴）；碘化钠0.5-1.0g加于10葡萄糖液500ml静脉滴注。心得安10-20mgt.i.d.Po，控制心率。地塞米松20-30mg静脉滴注。对症治疗包括高热降温、氧气吸入、纠正水和电解质紊乱和酸硷失衡以及救治心衰等。抗生素预防和控制感染。分娩前发病者，待病情稳定后23小时终止妊娠，以剖宫产为宜。,2019/12/7,25,三妊娠合并甲状腺机能减退,2019/12/7,26,（一）分类,原发性甲减甲状腺本身病变所致，包括甲状腺的炎症、手术、放射和缺碘等等。下丘脑垂体性甲减（中枢性甲减）周围性甲减因甲状腺激素受体缺陷或甲状腺激素抗体存在所致甲减，多见于儿童原发性甲减。其他分类法：甲状腺素缺乏性甲减促甲状腺素缺乏性甲减甲状腺肿性甲减妊娠期的甲减以自身免疫性甲状腺炎造成的甲减最常见。,2019/12/7,27,（二）甲减的免疫抗体,妊娠合并的甲减和产后甲状腺炎所致甲减主要是自身免疫性甲状腺炎（Graves病和桥本甲状腺炎）。有多种甲状腺自身抗体，如甲状腺球蛋白抗体（TGAb)、甲状腺过氧化酶抗体（TPOAb)、甲状腺微粒体抗体（TmcAb)、TSH受体抗体（TRAb)（其中包括甲状腺阻滞性抗体(TBAb)和甲状腺生长抑制性抗体(TGIAb)）等。TGAb和TPOAb破坏甲状腺细胞，TRAb及TGAb则阻滞TSH的作用，从而导致甲减。,2019/12/7,28,（三）甲减的临床表现,起病隐匿，进展缓慢。疾病早期乏力、嗜睡、困倦、畏寒等症状，女性有月经增多现象。血检有高脂血症。随着疾病进展出现：反应迟钝、表情淡漠、毛发脱落、声哑、食欲减退、腹胀、便秘、皮肤粗糙、体重略增加等。重者发展为黏液性水肿、皮肤干燥、不出汗、贫血等。原发性甲状腺功能减退者还常出现泌乳及性功能减退、智力障碍、听力下降。最严重者出现黏液性水肿昏迷。（约有50死亡）,2019/12/7,29,（四）甲减的实验室诊断,1.血浆TT3、TT4、FT3、FT4及rT3(反T3）水平下降。其中FT4变化最敏感。2.血浆TSH升高和TRH试验异常。3.甲状腺自身抗体测定：TGAb（）及TPOAb（）率为5090；TRAb（）者2030。,2019/12/7,30,（五）其他辅助诊断,1.B超（包括彩色多普勒血流测定）可见甲状腺血流减少。2.甲状腺同位素扫描131I对桥本甲状腺炎、甲状腺异位、甲状腺阙如诊断有助。（孕期不用此法）3.甲状腺穿刺活检是确诊的依据。诊断应行综合评价，某些非甲状腺疾病也可有T3、T4下降，但往往只是T3下降明显。rT3、TSH、TRH试验对鉴别诊断有助。,2019/12/7,31,妊娠合并甲减以桥本甲状腺炎为多见。桥本甲状腺炎（Hashimoto病），即慢性淋巴细胞性甲状腺炎，系自身免疫甲状腺疾病。一般认为发病率为人群的12。桥本氏炎有时也表现甲亢，但主要是甲减。其临床表现常不典型，而且有相当一部分患者是隐性甲减，或称亚临床甲减，根本没有症状，所以本病诊断基础不是症状。诊断主要依据是TSH升高和免疫抗体（特别是TPOAb)检测阳性。,2019/12/7,32,（六）妊娠与甲减相互影响,1.甲减病人受孕率低原因：甲减者合并有垂体前叶功能减退，促性腺激素分泌少，难以排卵。成人型甲减以40岁以后发病多见，此时生育能力已差，不易妊娠。但现在随着医学发展妊娠合并甲减逐渐在增多。2.甲减患者妊娠后，流产、早产、胎死宫内、死产及宫内生长迟缓多见。,2019/12/7,33,3.甲减患者的新生儿可有智商低下等神经精神后遗症，婴儿还易有克汀病。胎儿的脑发育有两个快速发育期：第一个发生在妊娠46月，第二个发生在妊娠7个月到出生后3年。第一个快速发育期内脑发育所需甲状腺激素仅来源于母体（因胎儿自身甲状腺功能的形成要在孕6月后才开始）。第二个快速发育期中胎儿时期的甲状腺激素主要来源于胎儿自身产生的甲状腺激素，母体甲状腺激素仅起补充作用。脑发育研究显示，胎儿第一个脑快速发育期的母体甲状腺激素供应不足，可以导致胎儿神经发育障碍，而这种损伤是不可逆的。,2019/12/7,34,（七）治疗,及时、足量补充外源性左旋甲状腺素，以保证妊娠早、中期对胎儿的甲状腺激素的供应。Abalovich（2002年）等指出，妊娠进展的好坏不依赖于甲减是显性还是隐性，而主要依赖于是否接受治疗。甲减的治疗要点：1.主要是激素替代治疗。甲状腺激素的补充必须在妊娠第4月内启动，以保证对胎儿脑第一个快速发育期的甲状腺激素的供应。L-T4或T3首选。在血激素浓度检测下，小剂量开始（L-T425-50g/d)，每12周递增剂量，最大量不超过200至300g/d，维持量100150g/d。（每24周测FT4、FT3和TSH。使整个孕期血清TSH2.50.3mu/L）2.伴有垂体前叶功能减退者，应在糖皮质激素替代治疗后再开始甲状腺素替代疗法。,2019/12/7,35,3.在缺碘区，缺碘性甲状腺肿、甲减者，要注意适当碘摄入。有资料显示，孕早期及孕中期母亲碘缺乏者，其严重程度与胎儿中枢神经损害程度相关。严重缺碘时，胎儿中枢神经的损害在出生前早已达到不可逆的地步。4.产后及时检出甲减新生儿，及时治疗。（这对减少婴幼儿智商的影响极为重要。）5.孕期筛查（早孕期）和产前诊断胎儿甲亢与甲减（通过B超和脐血检测等手段）并给予宫内治疗是今后方向。,2019/12/7,36,四.关于产后甲状腺炎,(一）概述,2019/12/7,37,产后甲状腺炎（postpartumthyroiditis,PPTD或PPT)，是指原来无甲状腺疾病的妇女在产后头6个月中发生甲状腺炎。它常常表现为短暂的甲亢后接着短暂的甲减，它以疾病快速进展和恢复正常甲状腺功能为特征。产后甲状腺炎患者约有1/3以后发展为永久性甲减。它是一种自身免疫性疾病。产后甲状腺炎的发生率是59。这些妇女在以后的妊娠中75会发生甲状腺功能失常。,2019/12/7,38,（二）免疫学特点,1.血浆TPOAb阳性率特别高。不仅在发病时，而且早在妊娠期就已存在于血浆内。孕期TPOAb阳性的妇女产后发展为PPTD的发生率高达50。TPOAb阳性已被作为产后甲状腺炎的诊断标准之一。2.据报道，产后甲状腺炎与转化生长因子（transforminggrowthfactor-betal,TGF-）血浆水平波动相关。转化生长因子是一种免疫抑制细胞因子，它能抑制T细胞和B细胞增殖，抑制自然杀伤细胞和一般T细胞的细胞毒毒性。有报告（Olicieri,2003）50的抗甲状腺抗体阳性孕妇能测出血浆aTGF-betal（激活的转化生长因子），还发现抗甲状腺抗体阳性妇女在产后甲状腺炎活动期，血浆总的TGF-水平降低，而激活的TGF-水平增高。,2019/12/7,39,3.几个报告提到，产前Th2和Th1细胞因子从淋巴细胞释放增加者，有发生产后甲状腺炎的倾向。4.与瘦素的关系（Mazziotti,2004）研究发现，产后4周作检测，发现TPOAb阳性组，不管体重指数是否相称，其瘦素（leptin）水平显著高于TPOAb阴性组。（其中甲状腺功能正常组与甲状腺疾病组相似）产后甲状腺炎组瘦素和瘦素/体重指数比率在整个产后期都维持在高水平，而甲状腺功能正常组在产后12周时这两个指标都已显著下降。这个结果提示瘦素在产后甲状腺炎的发病中可能起一种病因学作用。,2019/12/7,40,（三）产后甲状腺炎的筛查,产后甲状腺炎的诊断不困难，但需要高度的临床警惕性，才能及时诊断治疗。另一方面，产前预测也是筛查的一个重要方面。关于提高本病的警惕性，Kita等（2002）指出，至今似乎只有产后临床观察和甲状腺功能指标测定是及时发现产后甲状腺炎的最好方法。,2019/12/7,41,关于预测产后甲状腺炎的方法首推TPOAb产前血浆TPOAb阳性者PPTD的发病率约为50。Kita等在2002年报道，产后立即测定血浆TPOAb滴定度达到或超过1：1600者，预测PPTD的敏感性为97，特异性为91。抗甲状腺微粒体抗体（MCAb或TmcAb）Stagnaro-Green等指出，6070MCAb阳性的孕妇将发生产后甲状腺炎。资料显示，型糖尿病妇女，其妊娠期甲状腺功能异常或产后甲状腺炎的发生率较一般人群高3倍，因而提出型糖尿病妇女妊娠时或孕前应筛查TPOAb和TSH。还有人提出，检测血浆TPOAb应列为产前检查的常规项目之一，因此病常见（占所有产妇的5和型糖尿病产妇的25），并且检测价格低廉。,2019/12/7,42,（四）关于PPTD和抑郁症,近年来一些学者注意到产后甲状腺炎与产后抑郁症有关。Stagnaro等还将抑郁症列为产后甲状腺炎的后遗症之一。另外，Kuijpens等（2001）提出，由于妊娠期TPOAb阳性与产后抑郁症相关，TPOAb可能被考虑为产后抑郁症的一个预测指标或诊断标志。,2019/12/7,43,甲状腺疾病与绝经和老年妇女,上海第二医科大学附属仁济医院汤希伟,2019/12/7,44,绝经,绝经是每个妇女生命进程中必然发生的生理过程，绝经提示卵巢功能减退，生殖功能终止。围绝经期（接近绝经出现与之相关的内分泌和临床特征时起至绝经一年内的期间）最早的变化是卵巢功能衰退，然后才表现为下丘脑和垂体功能退化。绝经后雌激素低水平，而促性腺激素水平升高。妇女围绝经期和绝经后的这些特殊变化必然会影响甲状腺功能和对甲状腺疾病发生相互影响。,2019/12/7,45,一.绝经后妇女甲状腺疾病的发生率,随着年龄增长，TSH水平升高的发生率增加，尤其是绝经后妇女，其发生率高于男性。绝经后妇女甲状腺疾病的发生率大致如下：临床甲状腺疾病约2.4，亚临床甲状腺疾病约23.2。亚临床甲状腺疾病中73.8是甲减，26.2是甲亢。甲状腺癌的比率随年龄而增加。,2019/12/7,46,二.绝经后妇女甲状腺疾病的临床特点,1.绝经后妇女甲状腺疾病（无论甲亢或甲减）的症状可以与绝经后（综合征）症状相似而难以鉴别。其中特别要注意甲减，即使轻度甲减也会产生抑郁、健忘、认知减退和神经肌肉方面的种种症状。这些症状可与绝经后综合征相混淆或为后者所掩盖而贻误诊断。2.一部分绝经后甲状腺疾病患者可以没有临床症状。基于以上理由，有的学者推荐对更年期妇女常规筛查甲状腺功能，以及早发现甲减病人。（这些病人经过左旋甲状腺素补充疗法后，以上症状可得以改善或纠正。）,2019/12/7,47,三.甲亢对围绝经其和绝经后妇女的影响,围绝经期和绝经后的骨质疏松症的发生与体内雌激素水平下降有关。雌激素促进甲状腺分泌降钙素(calcitonin)，它是一种强有力的骨质吸收抑制物，对骨骼有保护作用。雌激素不足使骨质吸收增加。此外，甲状旁腺激素是刺激骨质吸收的主要激素，绝经后由于甲状旁腺功能亢进，也导致骨质吸收增加。甲状腺疾病对妇女围绝经期以后的骨质疏松进程有重要影响。,2019/12/7,48,1.甲亢影响骨矿化,甲亢显著加速骨更新和骨的再吸收，因此促进骨质疏松的进程。这种作用还有以下特点：甲亢影响骨矿化在绝经早期最显著。甲亢影响骨矿化最主要在皮质骨（骨矿量减少在股骨头、桡骨等处最明显，而不是腰椎骨等部位）。Wejda等报告，甲亢是老人髋部骨折的危险因素。甲亢患者髋部骨折的发生率是对照组的2.5倍。甲亢病人钙、磷负平衡对骨矿含量的减少也起一定的作用。IL-6可能在甲亢引起的骨丢失中起一种介导作用。Santurk灯（2003）提出促骨细胞因子是未治疗的甲亢病人常见骨质疏松加快的可能原因。（促骨细胞因子：IL-1,IL-6,IL-8,TNF等）,2019/12/7,49,2.亚临床甲亢是否需要治疗的问题,老年亚临床甲亢是否需要治疗和什么时候要治疗的问题尚无肯定结论。大多数作者的结论：有选择的治疗是需要的。理由有：过低的TSH会更促使甲状旁腺分泌增加，加速骨质疏松进展。亚临床甲亢患者大约每年有4转变为显性甲亢。Faber等报告，绝经后结节性甲状