（概率论与数理统计专业论文）snp定位的一种降维及变量选择方法.pdf

r l t 1 一 j u n i v e r s i t yo fs c i e n c ea n dt e c h n o l o g yo fc h i n a ad i s s e r t a t i o nf o rma s t e r sd e g r e e a na p p r o a c ht od im e n s i o n r e d u c t i o na n dv a r i a b l es e l e c t i o n f orsn pma pp i n g a u t h o r sn a m e ：r u il i s p e c i a l i t y ：p r o b a b i l i t y & m a t h e m a t i c a l s t a t i s t i c s s u p e r v i s o r ：p r o f w e n q u a n c u i f i n i s h e dt i m e ： a p r i l2 0 11 中国科学技术大学学位论文原创性和授权使用声明 本人声明所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行研究工 作所取得的成果。除已特另t j d h 以标注和致谢的地方外，论文中不包含 任何他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本 研究所做的贡献均已在论文中作了明确的说明。 作为申请学位的条件之一，学位论文著作权拥有者授权中国科 学技术大学拥有学位论文的部分使用权，即：学校有权按有关规定向 国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅 和借阅，可以将学位论文编入中国学位论文全文数据库等有关数 据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学 位论文。本人提交的电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。 保密的学位论文在解密后也遵守此规定。 日公开口保密( 年) 作者签名：蕉璋 签字日期：趔l 占：丕 导师签名： 签字日期： 摘要 摘要 人类拥有4 6 条染色体，每条染色体由载有人类遗传信息的d n a 和蛋白质 构成。由于d n a 是双螺旋结构，且每个d n a 又由4 种不同的碱基构成，而这些 碱基的数目众多，称那些出现变异的碱基对为单核苷酸多态性( s n p ) ，人类大约 拥有3 0 万的s n p 标记，但是在现实研究中，可以用剑的样本人数往往只有白人 左右，而真正的致病的s n p 也只有数个，如何从数万到几十万个s n p s 中选出真 正的致病的位点，是一个典型的满足稀疏性的高维数据变量选择的问题。 本文主要研究高维数据的降维问题，即“小n 大p ”问题，传统的变量选择方 法往往都是适用于“大n 小p ”的情况，对于“d x n 大p ”问题往往不能使用。这就需 要先进行降维处理，然后才能使用传统的选择方法。本文中我们提出一种新的变 量筛选方法一动态分割法，同时介绍两种改进的b i c 准则：e b i c 及e d c 准则， 并将其运用到变量选择中。 引入衡量变量选择优良性的准则f d r 和p s r ，针对所提出的算法进行数据 模拟，比较算法的优劣，同时比较e b i c 、e d c 、b i c 准则选择的优劣。 关键词：高维数据，动态分割，e b i c ，e d c ，s n p , f d r ，p s r i a b s t r a c t _ - _ - 一 a b s t r a c t h u m a nh a v e4 6c h r o m o s o m e s ，e a c hc h r o m o s o m ei sc o m p o s e db yp r o t e i na n d d n aw h i c hc o n t a i n e dg e n e t i ci n f o r m a t i o n s i n c ed n a i sad o u b l eh e l i x ，a n de a c h d n ai sc o m p o s e db yf o u rd i f f e r e n tb a s e s t h en u m b e ro ft h eb a s e sa rev e r yh u g e ， t h o s ev a r i a t i o n si nt h eb a s e sa re s i n g l en u c l e o t i d ep o l y m o r p h i s m s ( s n p s ) ，h u m a nh a v e a l m o s t3 0 0t h o u s a n ds n p s ，b u ti ns t a t i s t i cr e s e a r c h ，t h en u m b e ro fp e o p l ew ec a n u s e a r ev e r yl i t t l e ，y e tt h en u m b e ro fc a u s a ls n p sa r ev e r yl i t t l e h o wt os e l e c tt h ec a u s a l s n pi sav a r i a b l es e l e c t i o nq u e s t i o nw h i c hs a t i s f ys p a r s e n e s s w ed i s c u s st h eh i g hd i m e n s i o n a ld a t ai nt h i sp a p e hw h i c hh a v es m a l l s a m p l es i z e a n dh i g hd i m e n s i o n c l a s s i c a lv a r i a b l es e l e c t i o na l eu s u a l l yu s e di nt h es i t u a t i o no f l a r g ens m a l lp ”，t h o s ec r i t e r i o nc o u l d n td i r e c t l yu s e di nt h es i t u a t i o no f ，s m a l ln l a r g ep ”s ow en e e dt or e d u c et h ed i m e n s i o no ft h em o d e l ，t h e nw ec o u l du s et h e s e c r i t e r i o n i nt h i sp a p e rw eg i v ean e wm e t h o do fr e d u c et h ed i m e n s i o n - - d y n a m i c p a r t i t i o n i n gm e t h o d 、g i v i n gt w om o d e ls e l e c t i o nc r i t e r i o nw h i c ha r ei m p r o v e db yt h eb i c ：e b i c a n dt h ei m p r o v e dw d l ，u s i n gi nt h em o d e l s e l e c t i o n i n t r o d u c i n gt w oc r i t e r i o n s ：f d r a n dp s r ，w h i c ha r eu s e di nm e a s u r i n gt h eq u a l i t yo fv a r i a b l e s e l e c t i o n s i m u l a t i n g k e y w o r d s ：h i g hd i m e n s i o n a ld a t a ，d y n a m i cp a r t i t i o n i n g ，e b i c ，e d c ，s n p , f d r ，p s r h i 目录 目录 摘要 i a b s t r a c t i 目录v 第1 章引言1 1 1 遗传学研究背景综述 1 1 1 1 s n p 单体型概率的估计3 1 2 统计研究背景综述 3 + 1 2 1 几种常见的变量选择方法4 1 3本文的结果以及构造 6 第2 章s n p 数据致病位点定位的一种方法9 2 1 统计模型 9 2 2 高维数据变量选择方法回顾1 0 2 2 1 s i s 方法l o 2 2 2 t s 方法11 2 3 变量选择准则1 2 2 3 1 e b i c 准则简介1 3 2 3 2 e d c 准则1 4 2 4 动态分割定位方法及算法实现1 5 2 4 1 新的变量选择方法1 5 2 4 2 算法实现1 6 2 4 3 新的算法中需要注意的问题1 7 第3 章数据模拟及结果讨论1 9 3 1 衡量变量选择优良性的准则：p s r 和f d r 1 9 3 2 数据模拟2 0 3 2 1 数据模拟1 2 0 第4 章总结与展望2 5 4 1 总结2 5 4 2 展望2 5 v 目录 参考文献2 7 致谢2 9 v i 第1 章引言 第1 章引言 1 1遗传学研究背景综述 每条染色单体由载有人类遗传信息的d n a ( 脱氧核苷酸) 和蛋白质组 成，d n a 是一种舣螺旋结构，主要由4 种含不同碱基的核苷酸组成，这四种碱基 分别是a ( 腺嘌呤) 、t ( 胸腺嘧啶) 、g ( 鸟嘌呤) 、c ( 胞嘧啶) ；每个碱基对位置有 两种可能的碱基对( a 和g 配对，c 和t 配对) ；在人类基因组中大约3 0 亿个碱基 对，平均1 0 0 0 个碱基对中才有1 个存在变异，这种碱基对的变异成为单核苷酸 多态性( s n p ) ：因此，人类共有大约3 0 万个s n p 标记，也就是说，人类基因组有 大约9 9 9 是完全一样的。由于大多数碱基是一样的，我们可以在两条染色单体 中各指定一条d n a 链，它们在那些没有变异的位点有相同的碱基，称它们为基 准d n a 链；由于另外两条链跟它们是互补的，因此可以用基准d n a 上的碱基 来表示s n p 标记( 李婧，2 0 0 5 ) 1 2 2 1 。 国际人类基冈组计划研究发现，人类基冈疾病往往不是由单个s n p 位点引 起的，而是由若干个位点上的s n p s 联合作用导致的；尽管任意不相关的人的 d n a 序列有9 9 9 0 是一致的，但正是剩下的0 1 差异造成它们罹患疾病的 不同风险和对药物的不同反应；研究发现这些与常见疾病相关的d n a 多个位 点，是揭示人类疾病复杂致病原因的最重要途径之一；在基因组中，最普遍的 d n a 变异就是单个碱基的差异，可以分为转换与颠换、单碱基的插入与缺失等 不同类型：例如：某些人染色体上某个位置的碱基是a ，而另一些人染色体上相 同位置的碱基则是g 。同一位置上的每个碱基类型叫做一个等位位点；除去性 染色体外，每个人体内的染色体都有两条。一对等位位点的类型被称作基因型 ( g e n o t y p e ) ( t i n am u l l e r ，2 0 1 0 ) 【1 7 1 。 对上述s n p 位点而言，一个人的基因型有3 种可能性，分别是a a 、a g 或 者g g ；基因型这一名称既可以指个体的某个s n p 的等位位点，也可以指基因组 中很多s n p s 的等位位点；人类基因组中，相邻近的s n p s 等位位点倾向于以一 个整体遗传给后代。位于条染色体上或某一区域的一组相关联的s n p s 等位位 点被称作单体型( h a p l o t y p e ) ( 李婧，2 0 0 5 ) 【2 2 1 。 这里涉及到一个概念，即单体型( h a p l o t y p e ) ，单体型就是若干个位点上的 s n p s 序列，一个个体在若干个位点上有两个单体型，它们包含了位点之间的 连锁信息，这种信息称为相型。考虑三个位点，以0 表示基准s n p ，1 表示另 一个s n p ，则0 1 0 1 0 0 1 表示一个个体的两个单体型，它们与0 0 0 1 0 1l 是不一样 的。如果一个单体型有n 个变异点，理论上就可能有2 n 种可能的单体型( ，n n a l 第1 章引言 m u l l e r ，2 0 1 0 ) l l7 i 。 实际上，大多数染色体区域只有少数几个常见的单体型( 每个常见的单体型 具有至少5 的频率) ，它们代表了一个群体中人与人之间的大部分多态性；一个 染色体i 又：域可以有很多个s n p 位点，但是只有用少数几个标签s n p s ，就能够提 供该区域内大多数的遗传多态模式，这样就能够大大减少用于基因型与疾病关 联分析中的s n p s ，在实际问题中，需要选择一。些有代表性的s n p s 来进行研究， 这些s n p s 称为标签单核苷酸多态性( t a gs n p s ) c ! t i ：i 图l 所示) ( 李婧，2 0 0 5 ) 【2 2 】。 毫s k 转 。均s n p s $ n p ； $ n p ； 渊p a a e a e g g e 矗。t ，e g 蟊e o t e 。a g t e 0 a e e o 。 a a o a 嚣g e e a 。1 t e g 磊g g r e 。k g t c aa e e g 。 a g a t s e e a 。t t e g 荔g g t c 。 g t c 矗a e e g 。 e a 雹g e c a 。l f c g 易g g t e 。k g t c 穆a e e g 。 h 鞠蝴 e t 霉a a a o t a e 穆0 t t c a 霭囊e a h 冽翻审p e 2 t t 蕻a t t 器嚣磊e a a e 磊磊t a a t a 到d 垮p e 3e 嚣嚣鑫纛零霉髻鑫了g i t a c t 6 6 t g 8 a o t o 懈4 喾鬈终：袅髻誓嚣鬈移鬈巷彩雩鬻鬈5 磊绥磊豢磊 ；l 一一 一一 a ! t !e ： 一_ ，? ，j ，j i 鑫一：露!霭； 图1 h a p m a p 的构建分为三个步骤：( a ) 在多个个体的d n a 样品中鉴定单核苷酸多态 性( s n p s ) ；( b ) 将群体中频率大于l 的那些共同遗传的相邻s n p s 组合成单体 型；( c ) 在单体型中找出用于识别这些单体型的标签s n p s ，通过对图中的三个标 签s n p s 进行基因分型，可以确定每个个体所拥有图示的四个单体型中的哪一 个。 这里我们简要的解释一下图1 ，此图给出了挑选t a gs n p s 的大概过程，共 给出4 条染色体的碱基对序列，a 中的s n p s 是哪些碱基对有变化的位点，但是 2 2 3 毒 e e e e | 涨 踟 洲 哟 愀 嗍 嗍 纷 沧 倚 产v u a v 第1 章引言 每个位点只可能出现两种可能的碱基，比如，第一个s n p 就只有c 和t ；b 中 的h a p l o t y p e s 是s n p s 序列；由于s n p s 之间是相关的，有必要将那些具有代表性 的、相关性不大的s n p s 取出来，c 中的t a gs n p s 就是这样的s n p s 。 1 。1 1s n p 单体型概率的估计 如果有l 个s n p s ，则共有k = 2 l 种可能的单体型；记所有可能的单体 型为h 1 ，九，其在人群中相应的频率为p = 0 1 ，p k ) 7 ，我们的目的是要 估计p 。假设通过观测得到n 个个体的基冈型g ，i = l ，n ，而这些个体的 单体型对h i = ( 碰，碰2 ) ( 其中尉1 来自父亲，而叫2 ) 来自母亲) ，则完全数 据h i ，i = 1 ，n 的似然函数为( 李婧，2 0 0 5 ) 这里用到了哈代温伯格甲衡定律成立的假定，所以计序单体型( o r d e r e dh a p l o t y p e p a i r ) ( h k ，h t ) 的概率) 白p k p t ；观测数据的似然函数为 nnkk l o ( p ) = i ip ( g t ) = n1 - i ( p k p t ) 。凰= ( 1 2 ) i = li = lh e s ( g i ) k = l1 = 1 其中s ( g ) 表示所有与g 相容的誓体型对组成的集合，例如，当s n p s 的个数为 l = 2 时，基因型( 1 ，1 ) 对应于4 种单体型对：0 1 1 0 ，0 0 1 l ，1 0 0 1 ，1 1 o o ；这里 0 表示特定位点的一个碱基( 如图1 中c 的第一个碱基对a g 中的a ) ，而1 表示碱 基对中的另外一个碱基( 女h a g 中的g ) ；注意到某位点的基因型止好可以用两个 等位基因代码( o 或1 ) 的和来表示，即0 表示基因型0 0 ，1 表示基因型0 1 ，2 表 示1 1 ，从理论上而言，我们可以基于卜述观测似然函数( 1 1 ) 求解最大似然估计 ( m a x i m u nl i k e l i h o o de s t i m a t e ，简称m l e ) ，但是当s n p s 的个数l 稍微大一点时， 求解m l e 所需的计算量就极其大了。 而最近几年，随着人类基因组计划的深入进行，所公布的每个d n a 阵列的单核 苷酸多态性( s n p s ) 数日已经从数万增长到数百万，因此有两个原因促使我们 考虑研究全部的或者是大部分的s n p s 。首先，s n p s 的边际影响( 即单独考虑单 个s n p 对疾病的影响) 可能与它们的联合影响有很大不同：( 1 ) 一个与某种疾病 并不相关的s n p 和一个与该疾病有关的s n p 联合在一起可能会与该疾病弱相 关：( 2 ) 某些单核苷酸多态性可能有弱的边际效应，但是却有强的联合效应；在 3 dq h k 叫 巩 p 研 船 k mk 随n 渊 = 既 p n n ：i = p c l 第1 章引言 已包含了真正的s n p s 的模型中，若不相关的s n p s 的被选择，那么假阳性的信 号往往会被削弱。其次，一个单独的s n p 的预测能力往往偏低，如果采用大批相 关的s n p s ，那么预测的准确率将会得到相应的提高【8 1 。 在联合分析中若将所有相关的s n p s 都包含在内的话，那么计算将会非常复 杂，此时s n p s 的数目要远远高于样本的容量。这也就是典型的“小1 1 大p ”问 题。随着p 增长，预测变量与响应变量之间的伪相关性程度也会加大。因果变量 的弱影响以及s n p s 之间的连锁不平衡也是极大的挑战。 有相当多的文献讨论变量选择问题，诸如l a s s o ( t i b s h i r a n i ，1 9 9 6 ) t 1 6 】，s c a d ( f a na n dl i ，2 0 0 1 ) 【6 1 ，然而这些方法比较适用于数日比较少的预测模型，当p 超高 时，这些方法在计算上有困难，而且正确性也不高【8 1 。 这个时候问题就如下：实际上得到n 个观测值或者输出变量y ，以及与其有 关的特征或者协变量z 1 1 z 口的几个观测值，针对这些观测，需要我们建立一 个y 和z l ，z 口的统计模型。为了建立它们之间的模型，一般需要假定真实模 型满足稀疏性( 回归系数非零的个数小于n ) ，而研究中我们经常面临的是超高维 的数据，这使得变量选择问题变得复杂而具有挑战性。 首先，因果特征被埋葬在一个极其巨大的备选特征中；其次，即便所有的特 征是相对独立的，样本间的最大相关性也会达到一个很高的水平，正是由于这种 伪相关性，许多非因果特征将会表现出与响应变量有很高的联系，而这将使得真 正的因果特征很难被检测出。一般的变量选择准则诸! t i a i c 、b i c 在此类问题中 往往倾向于多选，这样的结果非常不利于进一步的研究。 1 2 1几种常见的变量选择方法 考虑线性模型 y = x p + e( 1 3 ) 其中x = ( x l ，酃) ，卢= ( 卢1 ，体) t 往往需要我们做的是从( z - ，) 中 选择出真正与响应变量y 有关的子集( 戤l ，z 妇) ，其中i 1 ，i 。为1 ，p 的 一个子集，以此来建立y 与( 甄1 ，z 妇) 之问的线性模型。 一、基于信息论的准则 我们所熟悉的a i c 准则就是这类准则的典型代表，以a i c 为例，设 ( y 1 ，) 为一组样本，如果它们服从某个含k 个参数的模型，对应的似然函数 的最大值记为三七( ”) ，则a i c 准则是选择使a i c 统计量 4 a i c = i nl k ( y l ，蜘) 一七 第1 章引言 达到最大的模型。 二、基于误差的准则 残差平方和s = | iy z pl | 2 的人d , n 画了数据与模拟的拟合程度，s & 愈 小，拟合程度愈好，但“s & 愈小愈好”不能作为自变量的选择准则，否则将导致 全部自变晕的选入。常见的做法是在残差平方和s & 一t - 添加对增加变量的惩罚 因子，例如甲均残差平方和r m 就是其中一列，其定义为 a a r ms n = - j e q n q 其中q 为所选模型设计阵的列数。依r m 准则，按“r m s q 愈小愈好”选择白 变量子集。 三、惩罚方法 实际上前两类方法中已经有惩罚方法的思想，r m & 准则的惩罚因子是 击，而a i c 准则中的惩罚因子是k 。以模型( 1 1 ) 为例，令名= x 了v 以及 雪= x x 丁v 加入惩罚之后的最小二乘求解形式为 1 佗 去i iv x 31 1 2 + 入聊( i 传i ) 。 i = 1 11p p = 吉| | v 一雪1 1 2 + 专( 乃一传) 2 + a 鳓( i 岛i ) 一 一i - - - - - 1 i = 1 其中上式中的惩罚函数p j ( 1 传i ) 不必对所有的j 都相同。 在f a na n dl i ( 2 0 0 1 ) 【6 】一文中提出好的惩罚函数使得所求得的回归参数的估 计量需满足如下性质： 1 无偏性：当真实的未知参数非零时，为避免不必要的模型偏差，此时估计 应是近似无偏的； 2 稀疏性：估计值应当有个阈值限制，这样一些小的估计系数就可以看为零， 来减少模型的复杂性。 3 连续性：参数估计应当在数据名中是连续的，从而避免模型的不稳定性。 以上这些方法在处理n p 之类的模型时，优势还是十分明显的，但是当 特征空问维数远大于样本容量时，这些方法便不能满足要求了。近年来，关于 高维数据的变量选择方法提出的有很多。除了经典变量选择方法譬如全集回 归、向前法和向后法之外，更先进的方法在最近也得到了长足的发展。t i b s h i r a n i ( 1 9 9 6 ) t 1 6 1 提出了l a s s o 变量选择方法，一种l l 范数的惩罚似然算法；f a na n d l i ( 2 0 0 1 ) 1 6 】提出y s c a d ，一种改进的惩罚似然算法；e f r o ne ta 1 ( 2 0 0 4 ) t 3 】提出 l a r s ，一种次序变晕选择方法，而l a s s o 就是其中的一个特列：贝叶斯方法 ! t 1 m c m c 选择模型亦被开发，见i s h w a r a na n dr a o ( 2 0 0 3 ) t 9 1 。 5 第1 章引言 然而，当p 极其大时，在遗传整组基因的研究中这种情况很常见，直接实现 上述方法有着诸多的计算障碍，此时特征空间的降维就成了必然。考虑到数据的 稀疏性，我们希望得到一种有效的筛选方法，在进行变晕选择之前将大多数不相 关的特征剔除出去。这种方法必须保证真正的因果特征保留下来，不相关的特征 剔除出去，否则将失去意义。f a na n dl v ( 2 0 0 7 ) 7 称这种性质为有效筛选性。f a n a n dl v ( 2 0 0 7 ) 1 7 】曾推出种确定独立筛选方法( s i s ) ，它满足上述性质。这种方法 类似： ：s i n g l e f e a t u r e s t a t i s t i c s ，c h e na n dc h e n ( 2 0 0 9 ) 【5 】提出t s 筛选，它们的基本 思想大致如下：先运用s i s 或者t s 筛选方法将变晕空间维数按步骤的降到q 维 ( q 2 。 下面我们将详细描述t s 方法的步骤。令n 。表示一个事先给定值，且满足 n 。 n ，令k 表示预期从选择中所得到的特征个数。原则上k 必须足够大以满 足包含所有的因果特征，同时又必须足够小来有效降低的维度。一般情况下，选 择k 值为2 v o 或者3 峋。t s 选择步骤如下： 第一步：将s 1 近似等分为大小为的组 n ，即有： s l = s 1 1u u 研，l l l 、 。 少 第2 章s n p 数据致病化点定位的一种方法 其中以是满足 n g 】p 条件的最人整数值。 对每一个小组s 1 j 调整a 使2 p ( 卢( s 1 j ) ，盯2a ) 最小化以满足对p ( 研j ) 只有k 个非零项，即分别从每个集合s l jj = l ，五选出k 个协变量所对应的指标， 令s 玉表示这选出的k 个特征集合的指标集，将s 玉，j = 1 ，以聚合到一起生 成集合。通过这一步骤，特征空间维数降为k 。 第二步：重复第步骤，用岛代替s 1 。这罩特征空间的维数将降为k 如， 其中也为满足h g 以】k 的最大整数值。 更进一步：重复上述步骤直到特征空间维数降到k 为止。 t s 方法的有效性的结论可以在一定条件下通过下述定理得出。 定理1 考虑上文中的模型化2 j ，此外矩阵x 的元素是独立有界变量，均值为d ，方差 为j ，并且均与独立。假设当扎_ 0 0 时存在圪满足p = o ( n 尤1 。惩罚函数p x 取l 1 惩罚或者s c a d 惩罚。令s 为满足条件k n ) 降到了k ( 1 一l ( 2 k ) ，那么e b i c 渐进一致，并且以概 率1 来选择特征矩阵x ( s o ) 。结果同样说明了，当k 1 2 时，b i c 口丁能不满足 一致性。当1 = 1 时，e b i c 是普遍一致的。 2 3 2e d c 准则 下面我们将介绍另外一种变量选择准则一- - e d c 准则，e d c 准则是由 z h a o ，k r i s h n a i a ha n db a i ( 1 9 8 9 ) 1 2 1 1 在a i c 准则和m d l 准则的基础上提出来的，由于 该准j j ! u 具有强相合性的统计优点，在模型选择领域中已受到广泛的应用。 考虑模型 x ( t ) = a s ( t ) + n ( t ) 其中a = 陋( 圣1 ) ，a ( m 。) 】，s ( t ) = ( s l ( t ) ，s q ( t ) ) 7 ，n ( t ) = ( 佗1 ( t ) ，n p ( ) ) 7 ， k q a q + l = = = 盯2 在上述假设下，有a i = 盯2 + o i ( i = 1 ，2 ，口) 以及a q 勺= 口2 ( j = 1 ，2 ，p 一口) ， 也就是说假设峨表示有g 个信号被传送。 w a xa n dk a i l a t h ( 1 9 8 4 ) t 1 8 1 在模型选择中使用a k a i k e sa i c 准则以及s c h w a r t r i s s a n e n sm d l 准则来对q 的值进行判定。由a i c 准则可知，q 的估计值香是由 下式得到： a i c ( o o ) = m i n a i c ( o ) ，a i c ( p 一1 ) ) 1 4 第2 章s n p 数据致病位点定位的一种方法 其中 a i c ( a ) i - 2 l o g “+ 2 v ( k ，p ) 这甲l 七是检验凰的似然比检验统计量，( 血，p ) 表示在假设风下自由参 数的个数。由m d l 准则q 的估计值尊可以由下式得到： m d l ( c i ) = m i n m d l ( o ) ，m d l 0 1 ) ) m d l ( s ) ：一l 。gl k + 下l o gn ( k ，p ) 在z h a o ，k r i s h n a i a ha n db a i ( 1 9 8 9 ) 2 1 】一文中提出针对模型选择的e d c 准则( e f f i c i e n td e t e c t i o nc r i t e r i o n ) ，以改进对q 值的估计。根据该准则，我们可以由下面 的方法来估计口值，西可以通过f 面两式选择出来： 啪，) = m i n i ( 0 ，国) ，i ( p l ，) 】 ( 2 4 ) x ( k ，c n ) = 一l o g l 七+ ( 尼，p ) ( 2 5 ) 其中需要满足下面两个条件： l i 。m 。 c n n = 0 ( 2 6 ) 1 i r a 瓯l 0 9 1 0 9 = ( 2 7 ) v - - + o o 由( 2 5 ) 式可以知道当= 1 时，是a i c 准则；当国= l o g l o gn 时是h a n n a n s 准 则；满足条件( 2 6 ) 、( 2 7 ) 的翰有很多种，这里就不一一叙述了。 2 4 动态分割定位方法及算法实现 2 4 1 新的变量选择方法 本文我们主要讨论的是高维数据的变量选择问题，即特征空间维数远远大 于样本容量的情况，由已有的研究可以看到降维是必要的过程，如何在降维的过 程中，尽量的减少有效信息的丢失，是个关键所在，本文中我们将提出一种新的 高维数据的变量选择方法：动态分组降维方法。 沿用上文中的记号，令表示一个事先给定值，且满足n 。 礼，首先模拟生成s n p 位点的属性 值矩阵，这里我们用的是r 软件中所提供的s c r i m e 软件包，放入矩阵p 中， 假定真实的s n p 致病位点有m 个，用模拟所得的s n p 属性值矩阵生成观测值， 回归模型如下： y = x z + g - ( 2 8 ) 其中y = ( 1 1 ，碥) 为佗维的观测值向量，x = ( x 1 ，k ) t 为几p 的 设计矩阵，p = ( p 1 ，席) t 为p 维参数向量，假定其中的非零项个数不超过m ， 1 6 第2 章s n p 数据致病位点定位的一种方法 满足稀疏性，= ( l ，) ? 是独立同分布的佗维标准正态随机误差，本文中 取e l n ( 0 ，1 ) 。 生成模拟观测值之后，我们将设计矩阵x 中心化和标准化，然后将x ，v 放 入下面的变量选择步骤。 二、动态分割方法( 初选) 由s n p 数据的次序性我们可以按照一定的顺序分组，例如可以一条染色体 上的s n p 分入一组，为方便描述我们按照顺序将协变量分为山组，每组中的协 变量个数近似相等。 1 、利用g l mp a t h 在第一组中先选出k 个协变量，然后将选出的k 个协变量 作为不惩罚子集，再从第二组中选出k 个协变量；( 这些在r 软件中可以由软件 包g l m p a t h 实现) 2 、将前2 1 分组中选出的七( z 一1 ) 个协变量作为不惩罚子集，放入第f 组中， 再选出k 个协变量，第一轮循环结束，得到后 个协变量，这里我们取k d l = 3 m ： 3 、进入第二轮循环，将最近得到的( 以一1 ) 个组中的协变量作为不惩罚子集 放入即将进行筛选的小组中，在这次循环中每个小组得到的新的协变量将覆盖 上次循环所选出的位点； 4 、重复进行上述步骤，直到得到的协变量收敛为止。 经过初选得到3 m 个协变量，同时需要准确记录各个协变量的具体位置。 三、细选 在这一阶段，分别用b i c 、e b i c 、e d c 准则进行判断。具体步骤如下： 1 首先将得到的3 m 个变量分别放入模型，用a i c ( b i c ) 准则取最小值的方法 选出只包含有一个协变量x ；i 的模型，所选出的协变量的集合记为s ，； 2 将剩下的3 m 一1 个变量分别放入包含有协变量氍的模型中，并用 a i c ( b i c ) 值最小的准则选出第二个协变量变量硒，所选出的协变量集合记 为岛，这个时候有s 1c ； 得到的最优模型。 2 4 3 新的算法中需要注意的问题 由第二章的介绍我们可以知道t s 筛选也是分组，与动态分割不同的是，每 经过一次循环，t s 方法中进入下一轮循环的协变量个数都会减少，而本文所介 绍的筛选方法则不会。同样是分组，在什么样的分组的情况下t s 方法优于动态 分割方法，以及两种方法在怎样的分组下达到最优这都是我们所关注的问题，在 1 7 第2 章s n p 数据致病位点定位的种方法 第四章的具体数据模拟中有详细的讨论。 在最终的细选中满足e d c 准则的两个条件的很多，一般来说g 在满足 条件( 2 6 ) 、( 2 7 ) 的下，其数晕级别越高选择结果就越好，本文在实证变最准则 之间的对比时用的是z h a o ，k r i s h n a i a ha n db a i ( 1 9 8 9 ) 2 1 】一文中所列举的几种取 法。 1 8 第3 章数据模拟及结果讨论 第3 章数据模拟及结果讨论 为了考察上述两中模型选择的优劣，我们进行几组模拟实验。在本节中，我 们将给出5 数据对比，并对结果进行讨论。下面所有的数据中s n p 分布均是随机 抽取的。 3 1衡量变量选择优良性的准则：p s r 和f d r f d r ( f a l s ed i s c o v e r yr a t e ) 和p s r ( p o s i t i v es e l e c tr a t e ) 自19 9 5 年被b e n j a m i n ia n dh o c h b e r g 提出以来，得到了深入研究和广泛的应用，特别是在高维数 据回归建模和复杂数据的多重比较领域有很好的应用。下面我们来给出这两个 准则的公式。 f d 尼 _ 一 f d r2 爷 ( 3 1 ) 其中n 为模拟次数， f d h i = 警：篇三 b 2 ， 其中q 表示第i 次模拟选出的正确的s n p s 个数，f 只表示第i 次模拟选出的错误 的s n p s 个数，同样p s r 的定义为 p s r _ 一 p s r 2 争 ( 3 3 ) p s 冠= 兰( 3 4 ) 其中m 为真正的s n p s 的个数。f d r 和p s r 是衡量选择方法优劣的指标。f d r 越接近于0 ，p s r 越接近于l ，说明该选择方法越好。 在判断真正s n p s 时我们要注意以下两点： 首先不仅要判断所选出的s n p 与真正的致病s n p 的距离是否小于5 0 个s n p s ，还要判断所选出的s n p 与真实的致病s n p 的相关系数r 2 0 0 5 。若选 出的s n p 以上两点都满足，则认为该s n p 为真实的选择。对某一s n p 如果有不 止一个s n p 满足这两点要求，则按一个计入，剩余满足该s n p 条件的选择均认 为是错误的选择【8 1 。 第3 章 数据模拟及结果讨论 如果两个错误的s n p s 的距离在1 0s n p s，则认为是一个错误的选择。由 于s n p s 的数目较大，而距离又较近，所以我们以群为单位来计入正确的选择， 而不是单一的s n p s t 引。 3 2 数据模拟 3 2 - 1数据模拟1 不同算法之间的比较 首先我们将给出t s 算法与动态分组方法的对比，由第二章的介绍我们可以 知道，t s 选择方法在应用的时候每个分组中变量的个数要小于样本数，而动态 分组方法则没有这方面的要求，因此在t s 方法在具体的数据中的应用会更加受 限制一些。 我们考虑1 0 个致病的s n p s 在1 0 条染色体上，每条染色体有3 , 0 0 0 个s n p s ， 此时设置次要等位基因频率m a f - - 0 3 ，按每条染色体来生成数据，即每次生成 3 ，0 0 0 个，矿= ( 0 3 ，0 3 ，0 3 ，0 3 ，0 3 ，0 3 ，0 3 ，0 3 ，0 3 ，0 3 ) t ，然后在这3 0 ，0 0 0 个数 据中选出1 0 个作为致病位点，生成模拟观测值y ，分别取样本容量为1 5 0 和 3 0 0 来考察t s 方法和本文巾所提出方法的优劣。在细选过程中，我们采用的都 是e b i c 准则，此时取1 = l 。对比这两种算法的优劣，模拟次数为2 0 0 次，结果 见表3 1 。在表3 1 中我们可以看到当样本数为1 5 0 的时候，动态分割方法在提 表3 1 不同算法之间的比较n - - 1 5 0 时 p s rf d r t s 方法= 5 0 0 3 2 1 0 0 7 t s 方法n g = 1 0 0 0 8 2 6o 0 4 9 动态分割以= 3 0 2 2 40 0 8 7 动态分割巩= 6 0 7 8 5o 0 6 高正确率方面不如t s 方法有优势，其中佗。表示t s 方法每组分组中变量的个数， 在这里可以看到每组分为1 0 0 个时的结果要比分组分为5 0 个的结果要好些，对动 态分割而言以表示3 0 ，0 0 0 个数据分组的个数，由上表中可以看出分为6 个小组 进行循环时的结果要比分为3 组时好，并且在实际的运行中我们还发现当数据 分为3 组进行循环( 1 0 次左右) 的没有分为6 组( 循环4 次左右) 时收敛的速度 快，也就是所花费的时间较长。 2 0 第3 章数据模拟及结果讨论 在进行这两种方法的比较时，我们所用的均是同一次模拟数据，由表3 1 中 我们可以得出，对t s 方法而言若是将n 。的个数取的太小并不一定就会有好的 结果m 现，同时的值过小的话也会增加计算的时间，这样也不可取，如果n 口 的值取的过大，这样将会丢失有效信息。 对于上面所提出的数据模型，下面我们将样本固定为n = 3 0 0 ，再进行相关 的对比，如下表所示：从表3 2 中我们可以看出当样本为3 0 0 时，对于t s 方法 表3 2 不同算法之间的比较n - - 3 0 0 时 p s rf d r t s 方法= 7 5 0 5 7 50 0 6 8 t s 方法n 9 = 1 5 0 0 9 3 50 0 3 9 t s 方法= 2 2 5 0 8 4 00 0 5 8 动态分割山= 3 o 2 0 30 0 9 动态分割d l = 6 0 9 4 50 0 6 7 动态分割d l = 1 0 0 6 7 2o 0 7 环需要进行6 次左右才能稳定。由上表我们还可以看出t s 方法( n 9 = 1 5 0 ) 和动 态分割方法( 3 1 = 6 ) 时p s r 和f d r 的结果相近。 同时我们也可以从表3 2 中看出随着样本量的增大，p s r 也在逐渐增大，而 f d r 也在逐渐减小，这一点在统计学上也可以得到很好的解释，随着样本的增 加，信息量也随之增加，也就有了上述两个统计量的变化。 由上面两组数据的对比我们可以看出在不同的分组方法下，两种选择方法 各有千秋，在样本比较小的情况下，t s 方法的运算时间比较长，整体而言t s 方 法实现起来所受的限制也比较多。 不同准则之间的比较 采用数据对比l 中的参数设置，进行正态误差下三种不同的准则在不同的 样本量下的对比。所采用的初选方法是动态分割分为6 个小组时的情况，其中 e d c l ：= l o g l o g ne d c 2 ：c n = 0 2 l o g n e d c 3 ：c i v = 器 e d c 4 ：c n = 0 2 何 2 l 第