激素类药物.ppt

第十一章激素,主讲：王静,基本要求掌握:米索前列醇的结构与药理作用；甾体激素的结构特征、各代表药物的结构、构效关系、结构修饰；熟悉：前列腺素的结构与命名；肾上腺素皮质激素的分类、代表药物、结构改造。了解：肽类激素；其它甾体激素。,激素：指由内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的化学信使物质，被血流带到特定部位靶器官发挥作用。是维持机体正常生命的催化剂起作用中不消耗，自身通过酶代谢失活。,基本概念,天然激素人体内源性活性物质，由神经-内分泌双重调节。下丘脑分泌促激素释放激素，使靶器官分泌真正起作用的激素。这一分泌作用经长短两种反馈机制进行调节。,内分泌激素的产生及双重调节,激素药物：主要用于内分泌失调引起的疾病，作用于特定的激素受体，起激素样作用。抗激素：可以和激素受体结合，但不发生激素效应的药物；-临床用于治疗内源性激素作用过强的疾病。,激素的分类,前列腺素肽类激素甾体激素,肾上腺皮质激素性激素,雌激素雄激素孕激素,糖皮质激素盐皮质激素,第一节前列腺素,前列腺素为五元脂环带有两个侧链（上7和下8），共有20个碳的不饱合酸。,一、概述：,（一）结构与命名：,根据取代基的不同，分为A、BF（I）等类型，用PGA，PGBPGF（PGI）表示。分子中双键个数、9位的立体情况则标在最后一个字母的右下角。,PGAPGBPGC,PGDPGEPGFPGF,8,9,10,11,12,结构与命名,PGE1,PGE2,PGF2,（二）前列腺素的发展,30年代中期发现前列腺素（人精液中）；50年代分离出纯品、确定化学结构，并由生物合成法制备；1964年用全合成法制备；已发现的天然前列腺素都能全合成；还合成了许多更好的前列腺素类似物。,（三）前列腺素的用途,作用于消化系统：PGE具有保护胃粘膜细胞的作用，可轻度抑制胃酸分泌消化性溃疡；PGE代谢快，不良反应多；PGE衍生物：如米索前列醇克服了以上缺点，可口服。,作用于女性生理系统：具有扩宫颈和收缩子宫的作用，用于终止妊娠、抗早孕和扩宫颈。-卡前列素（甲酯）抗早孕，扩宫颈，中期引产；-米索前列醇+米非司酮抗早孕。,作用于血液系统：抑制血小板聚集，具有较强的抗血栓作用。并可直接作用于血管平滑肌而扩张血管，改善外周血液循环；-前列地尔：扩血管，抗血栓。,前列腺素的生物合成,PGH2,环氧化酶,花生四烯酸,TXA2TXB2,PGI2PGF1,（四）PG发现的意义,PG与导致炎症有关，血栓素A2是促使血小板凝聚的物质。这一发现解释了非甾体抗炎药的作用机制，同时发现了阿司匹林的预防血栓的作用。,二、代表药物,米索前列醇,化学名：（）-11，16-二羟基-16-甲基-9-氧前列烷-13-（反式）烯酸甲酯,11,16,13,（一）结构与命名,药用为消旋体,11R，16S,11R，16R,（二）用途,抑制胃酸分泌，保护胃粘膜，用于消化道溃疡；用于妊娠早期流产。,（三）PGE1代谢途径,氧化,还原,15位-氧化,由尿中排出,米索前列醇:羟基位移，引入甲基作用时间长，可口服,氧化,室温不稳定，8位差向异构,酸碱条件下，11-羟基脱水生成PGA、PGB,（四）米索前列醇降解途径,（五）常见前列腺素药物,前列地尔（PGE1）,地诺前列酮（PGE2）,扩血管、抑制血栓生成-心绞痛、心梗、脑梗,收缩子宫平滑肌-流产,卡前列素（PGF2）,拉坦前列素,用于治疗青光眼,收缩子宫：抗早孕、扩宫颈、中期引产,第二节肽类激素,肽类激素是氨基酸（几个到几百个）通过肽键联接成而的。按分子量大小可分为多肽类激素蛋白质激素（大于5000）,一、概述,制备方法,脏器提取：分子量大的；全合成：20-30个氨基酸组成的；基因工程：天然来源少、合成困难的；,一级结构的书写,从左到右（N-C）氨基酸用英文缩写。,性质,酸碱性：-NH2、-COOH；与金属离子络合：-SH、酚-OH；紫外吸收：芳（杂）环；旋光性：天然为L构型；口服难吸收，酶失活。,（一）胰岛素,胰岛素前体为胰岛素原，活性很低，断裂成胰岛素和羰基肽而发挥作用。人胰岛素由A和B两条链共由16种51个氨基酸组成。,二、代表药物,临床应用的是猪胰岛素，仅在B链羰基末端有一个氨基酸的差别。经过提纯，可以显著减少它带来的免疫反应。,发展概况,1921年从牛胰腺中被提取并用于治疗糖尿病。1955年确定一级结构；1965年我国最早进行全合成。,提高纯度，降低免疫反应；从动物胰岛素发展到生物合成人胰岛素（基因工程，2000版药典已收载）；生物合成改良的胰岛素类似物的成功；由单一的短效制剂发展到中、长效以及混合系列制剂；给药方法和工具的改进。,近年来的新进展,给药途径,吸入胰岛素,胰岛素泵,胰岛素注射剂,胰岛素植入剂,（二）降钙素,降钙素由14种32个氨基酸组成。不同种属的降钙素具有相同的氨基酸个数，仅种类有所不同。目前临床上常用的是鲑鱼降钙素和人降钙素。主要应用：高血钙症和骨质疏松症。,第三节甾体激素,甾,甾体激素是维持生命，调节机体物质代谢、细胞发育分化、促进性器官发育、维持生殖的重要的活性物质。,概述,甾体激素药物能用于治疗多种疾病（计划生育及免疫抑制）。体内甾体激素水平低下或缺乏时，会出现一系列症状，影响生活质量，丧失生殖力，严重的甚至危及生命。,甾体激素的意义,一、分类,按药理作用分为：性激素和肾上腺皮质激素；按化学结构分为：雌甾烷类、雄甾烷类及孕甾烷类。,基本结构,二、发展概况,30年代，分离出天然甾体激素：雌酚酮（1932年）雌二醇（1932年）睾丸酮（1935年）皮质酮（1939年）获得结晶，阐明了化学结构，在实验室全合成成功，建立了甾体激素化学和药物学。,布特南特-性激素研究的先驱,1929年从孕妇尿中分离出雌酮并确定结构。之后研究雌三醇与雌酮间的关系；制备孕甾酮纯品；1939年由胆甾醇合成；1934年，从男性尿中分离出雄甾酮；1935年将雄甾酮的衍生物转变成睾丸甾酮。,40年代发明了半合成（薯芋皂苷）的方法，使甾体激素药物的普遍应用。1949年发现肾上腺皮质激素及可的松能有效地治疗类风湿性关节炎。1950年，肯德尔、亨奇（美国）、赖希施泰因（瑞士）因发现肾上腺皮质激素及其结构和生物效应而获得1950年的诺贝尔生理医学奖。,甾体激素的使用扩大到更广泛的领域：皮肤病过敏性哮喘等变态反应疾病在器官移植等方面的应用化学合成及构效关系的研究：数十年内得到了许多皮质激素新药。,稍后，微生物转化法（半合成法）趋于完善。50、60年代发明了甾体避孕药；促使甾体化学、孕激素化学的研究不断深入。使用人数上亿，工业生产水平达到新的高度。1966年美国科学家哈金斯因发现前列腺癌的激素治疗而获得诺贝尔奖。,70年代，甾体激素全合成已实现工业化生产。提示了激素的作用机制。80年代以后，发展和研究趋于缓慢；在此期间的重大发现是孕激素受体拮抗剂，如米非司酮（抗早孕），用于计划生育及肿瘤疾病的治疗。,三、立体化学,环中有6个手性碳，理论上有26种稠合方式，实际上只有两种。,5-系和5-系,根据5-位取代基的构型，分为5-系和5-系；环的立体化学显著地影响药物活性，几乎所有的天然甾类都属5-系；如45位或56位有双键，AB环稠合不存在顺式或反式问题。,5-系：反式-反型-反式-反型-反式的主链。,5-系：,A/B、B/C、C/D环反式稠合；A/C、B/D环的空间取向反型。,5-系：顺式-反型-反式-反型-反式的主链。,5-系：,AB环以顺式稠合,5-系,构象：椅式,构象：信封式,5-系：,构象：椅式、信封式,四、命名,按化学结构：雌甾烷雄甾烷孕甾烷,5-雌甾烷,5-雄甾烷,5-孕甾烷,命名规则,确定母体结构；要表明取代基的构型（或、）有双键：改“烷”为烯：例：1，4-3-酮；5（6），5（10）差向异构体：在习惯名称前加“表”字；,去甲基（nor）：比原化合物少一个甲基或缩环；高（homo）:扩环或侧链增加比原来多一个碳原子；氢化、去氢化：表示增加或失去氢原子。,Eg1,雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17-二醇,Eg2,17-羟基雄甾-4-烯-3-酮-丙酸酯,Eg3,6-甲基-17-羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮-醋酸酯,五、半合成原料及中间体,生产-薯芋皂苷,在5年的短时间内，将孕酮的价格降低到原来的1%，从而使所有的病人都能用上它，这就是我的贡献。-杜塞尔.马克尔,杜塞尔.马克尔,中间体双烯的合成,几乎所有的甾体激素都可以双烯为原料合成,其它半合成原料,小结,前列腺素的命名；米索前列醇的结构及药理作用；甾体激素的结构特征：雌甾、雄甾、孕甾；立体化学和命名。,习题,1、甾