抗高血压药药理学基础.ppt

抗高血压药,高血压定义,高血压的特征是一种进行性心血管系统综合征，由许多病因所致，造成结构和功能方面的改变，形成CV综合征。,重要靶器官损害1、心脏损害心肌梗死、心绞痛、心衰、心律失常2、脑损害脑出血、脑梗死、脑卒中3、肾损害4、视网膜损害(泳衣品牌),血压的定义和分类,分类收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）正常血压12080正常高值120-13980-89高血压临界性高血压140-15090-951级高血压(轻度)150-15995-992级高血压(中度)160-179100-1093级高血压(重度)180110单纯收缩期高血压14090,注:当收缩压与舒张压属不同级别时,应该取较高的级别分类,高血压危害与血压,一、SBP升高10mmHg脑卒中增加49%，CHD增加38%二、DBP升高5mmHg脑卒中增高46%，CHD增高35%我国高血压最严重并发症和死因：脑卒中：60%与高血压直接相关,我国高血压防治面临的挑战一.三低现状1.知晓率低：30.2%美国702.治疗率低：24.7%美国503.控制率低：6.1%美国40二.三高现状1.发病率高:18.8%2.致残率高:中风存活者中75%残疾3.死亡率高:中风每年死亡超过100万占41,高血压发病的危险因素1、体重超重:体重指数(BMI)应小于24BMI=体重(kg)/身高(m)2体重指数每增高1,5年内高血压危险增高9%,4、其他:职业,性格,遗传,环境,2、饮酒:4年内高血压危险增高40%,3、膳食因素:高盐、高脂、高动物蛋白质,美国心脏病健康协会发表了一个维多利亚宣言，这是1992年，这个宣言就说，高血压要“三分治七分养”。第一合理膳食第二适量运动第三戒烟、限酒第四心情舒畅yibangzi,循环中枢,血压升高,肾素,肾素-血管紧张素系统抑制药,扩血管药,交感神经系统抑制药,利尿药,一线降压药物及代表药,1、利尿剂氢氯噻嗪2、钙拮抗剂硝苯地平3、阻滞剂普萘洛尔4、ACEI卡托普利AT1受体拮抗剂氯沙坦,一、利尿药常用噻嗪类利尿药(泳衣品牌),一、利尿药,氢氯噻嗪,早期,直接扩张血管？,长期：扩张血管机制1动脉平滑肌细胞内低钠，Na+-Ca2+交换，细胞内钙含量减少,平滑肌舒张。2诱导血管壁产生扩血管物质，如缓激肽、前列腺素。,【降压特点】1）轻度降压2）起效慢（2-4周），降压温和、持久3）心率及心排出量不变,可诱发体位性低血压4）血容量减少可致肾素活性升高5）可引起血糖、血脂、血尿酸升高6）无钠水潴留7）不易产生耐受性,【药代学】1）口服2小时起作用，达峰时间为4小时，作用持续时间为6-12小时，半衰期为15小时。2）12.5mg-25.0mg/天3）不宜超过25mg/天4）肝代肾排（肾小管分泌）,单独用药：抗轻度高血压作用强适应症：充血性心力衰竭,老年高血压,单纯收缩期高血压联合用药,【临床应用】,【不良反应】1、电解质紊乱低钾、钠、镁、氯血症2、代谢变化高血脂、高血糖、高尿酸症3、过敏反应与磺胺类药物交叉过敏,1）应叮嘱病人餐后服药2）应告诉病人，开始服药时尿量增多，会感觉乏力，使用一段时间后会消失3）用药期间应嘱病人尤其是老年人：改为直立位时应缓慢，男性排尿应取坐位4）长期用药要定期进行电解质，血象，血糖，血脂，肾功能等检查,给药护理,吲达帕胺（寿比山）【降压特点】1）降压作用强（利尿作用弱，能扩张阻力血管）2）每天一次，降压作用持续24小时3）长期运用能减轻或逆转心室肥厚4）不引起血脂、血糖改变,【临床应用】,单独用药：抗轻、中、重度高血压作用强适应症：心衰、糖尿病、高血脂、高危冠脉疾病、复发性卒中预防联合用药,二、Ca2+通道阻断药(CCBs),降压机制：抑制细胞外钙离子内流药理作用：1、抑制心脏2、舒张血管3、舒张支气管平滑肌、减少组胺释放等,钙通道阻滞药的分类：二氢吡啶类：血管平滑肌硝苯地平非二氢吡啶类：心肌苯烷胺类：维拉帕米地尔硫卓类：地尔硫卓,【药理作用】1、有明显的降压作用(阻断L-Ca)：舒张动脉，对静脉影响小舒张外周动脉，心肌收缩力减弱舒张冠脉较敏感（大输送血管、小阻力血管）舒张脑血管2、反射性引起：心率加快心输出量增加肾素分泌增加,硝苯地平（心痛定）,【降压特点】1）降压作用强2）起效快，作用时间短3）反射性心率及心排出量增加可诱发体位性低血压4）血压下降可致肾素活性升高5）抗动脉粥样硬化，或可抑制血小板聚集,口服15分钟起效，1-2小时作用达高峰，作用持续4-8小时；舌下给药2-3分钟起效，20分钟达高峰硝苯地平与血浆蛋白高度结合，约为90%T1/2呈双相：T1/22.5-3小时，T1/2为5小时药物在肝脏内转换为无活性的代谢产物约80%经肾排泄,【药代学】,【临床应用】单独用药：轻、中、重度高血压强适应症：老年性高血压,周围血管病,妊娠,单纯收缩期高血压,心绞痛,动脉粥样硬化联合用药,【不良反应】恶心、呕吐、头痛、眩晕、潮红、心悸、乏力、便秘、水肿等，发生率约10%,1）应叮嘱病人严格按医嘱用药，否则会出现心绞痛发作增加、心律失常；勿吸烟；避免驾驶、机械操作、高空作业2）用药后如感觉头晕、胸痛、心悸或出现皮疹、呼吸困难应及时报告医生，改换药物3）用药期间应经常检测血压、心率、心电图并注意观察足、踝、小腿有无水肿，一旦发现应减量或停药,给药护理,氨氯地平氨氯地平是新的二氢吡啶类药物特点：起效慢(1-2W)作用时间长生物利用度高,三、受体阻断药,普萘洛尔,受体阻滞剂,【药理作用】1.抑制心脏2.减少肾素释放3.中枢降压作用4.降低外周交感神经活性5.改变压力感受器的敏感性,【降压特点】1）降压作用弱2）起效慢，作用温和持久3）无心率及心排出量增加，无体位性低血压4）减少血浆肾素的浓度5）升高甘油三酯、VLDL、降低HDL；延缓用胰岛素后血糖水平的恢复，掩盖低血糖症状,口服吸收较完全，生物利用度约30%，药后1-1.5小时达血药浓度峰值，个体血药浓度存在明显差异血浆蛋白结合率90-95%消除半衰期为2-3小时大部分代谢后经肾脏排泄,【药代学】,【临床应用】单独用药：各型高血压强适应症：心绞痛,心肌梗死后,快速心律失常充血性心力衰竭,妊娠联合用药【不良反应】1心血管反应2诱发和加重支气管哮喘3反跳现象4其他（血脂、血糖代谢等）,四、肾素-血管紧张素系统抑制药,肾素-血管紧张素系统,ACE,肾素,（一）ACEI作用机制,ACE,肾素,【作用机制】,ACE抑制药与Zn2+结合的基团有：1、含有巯基（-SH）：如卡托普利2、含有羧基（-COOH）：依那普利、雷米普利、培哚普利、贝那普利3、含有磷酸基（POO-）：如福辛普利,【药理作用】1扩张血管2肾血流量增加3减少醛固酮的分泌4减缓或逆转心血管重构,卡托普利,【降压特点】1）降压作用强2）起效快,作用时间较短3）无心率增加，无体位性低血压4）可增加肾血流5）增强机体对胰岛素的敏感性，对脂肪代谢无影响6）减缓或逆转心血管重构7）不易产生耐受,口服吸收迅速，15分钟起效，1-1.5小时达血药峰浓度血浆蛋白结合率为25%-30%半衰期短于3小时，作用持续6-12小时。降压作用为进行性，约数周达最大治疗作用肝内代谢本品经肾脏排泄，约40%-50%以原形排出,【药代学】,【临床应用】单独用药：各型高血压强适应症：充血性心力衰竭,心肌梗死后,左室功能不全非糖尿病肾病,1型糖尿病肾病,蛋白尿联合用药,【不良反应】1、首剂低血压（剂量相关）2、刺激性干咳（与剂量无关）3、高血钾症4、低血糖5、其他：肾功能损伤血肌酐升幅3050提示肾缺血（用药初始2个月）双侧肾动脉阻塞或硬化者禁用！血管神经性水肿皮疹、味觉缺乏、脱发等（血锌降低）,1）本品口服宜在餐前一小时（食物减少吸收）2）治疗中尤其是首剂时应监测血压变化3）注意观察用药后的不良反应：持续性干咳（异丙嗪），味觉异常伴畏食，肾功能异常，血管神经性水肿（喉部）,给药护理,依那普利（enalapril）,长效高效ACE抑制剂不含-SH无皮疹、嗜酸细胞增加等不良反应对血糖影响小，不受食物影响,（二）血管紧张素受体(AT1)阻断药,ACE,肾素,1、血管紧张素受体(AT1)阻断药AT1亚型：与血管收缩和分泌醛固酮有关AT2亚型：扩张血管，降低血压,AT1拮抗药与ACEI比较,无刺激性咳嗽对血钾影响小无增敏胰岛素的作用,AT1受体阻断药物有：氯沙坦Losartan厄贝沙坦Irbesartan缬沙坦Valsartan等.,本品口服吸收良好，生物利用度约为33%首关消除后形成羧酸型活性代谢物及其它无活性代谢物氯沙坦及其活性代谢产物的血浆蛋白结合99%氯沙坦及其活性代谢产物的血药浓度分别在1小时及3-4小时达到峰值半衰期分别为2小时和6-9小时氯沙坦及其代谢产物经胆汁和尿液排泄,【药代学】,氯沙坦,【药理作用】1、降血压2、改善心功能3、靶器官保护作用,【临床应用】单独用药：各型高血压强适应症：2型糖尿病肾病,蛋白尿,左室肥厚,ACEI所致咳嗽联合用药,【不良反应】头痛、头晕可引起胎儿损伤或死亡不用于哺乳期患者,五、1肾上腺素受体阻断药哌唑嗪（Prazosin）特拉唑嗪（terazosin）多沙唑嗪(doxazosin),【药理作用】1.阻断1受体，扩张动脉和静脉2.增加患者血浆的HDL，降低LDL，甘油三酯和总胆固醇3.缓解前列腺增生病人的排尿困难,哌唑嗪（prozosin）,【降压特点】1）降压作用较强2）起效快,作用时间较短3）降压时无心率增加，对心肌收缩力无明显影响，伴首剂现象4）不影响肾血流，短期会增加血浆肾素活性5）降低甘油三酯、总胆固醇、VLDL，增加HDL6）对前列腺肥大患者，能改善排尿困难7）伴水钠潴留,1、口服易吸收、首关消除明显，F为60%2、30min起效，1-2h达峰值，作用持续10h3、血浆蛋白结合率为97%4、经肝脏代谢，肾排泄,【药代学】,【临床应用】1、高血压轻、中度特别是伴有高脂血症或前列腺肥大的高血压患者2、充血性心力衰竭,【不良反应】1、首剂效应首次服用哌唑嗪1小时内出现严重的症状性体位性低血压，表现为昏厥、心悸、意识丧失等，若首剂减为0.5mg睡前服用可避免发生2、其他反应可有头痛、头晕、嗜睡、口干、乏力等,第三节其他经典抗高血压药物,（一）中枢性抗高血压药可乐定（clonidine）是二氯苯胺咪唑啉化合物，为咪唑啉受体兴奋剂。降压作用中等偏强,【作用机制】1、激动突触前膜2受体NE释放减少2、激动延髓腹外侧咀部的I1-咪唑啉受体降低外周交感神经张力3、激动激动额叶皮层的和蓝斑核中的2受体，具有镇痛作用,可乐定,咪唑啉受体,外周交感张力下降,NE释放减少,降压,激动前膜2受体,激动蓝斑核2受体,镇痛镇静,【药理作用】1、抑制交感活性:心率减慢、心输出量减少，外周血管阻力降低和肾血管阻力降低，对肾血流量和肾小球滤过率无明显影响，2、抑制胃肠的运动和分泌功能，适用于兼有溃疡病的高血压患者。,3、对中枢神经系统有明显的镇静作用。可乐定通过兴奋2受体，抑制蓝斑核部位去甲肾上腺素能神经元的过度活动，控制戒断症状.因此也可用于阿片类镇痛药成瘾者的脱瘾治疗,【临床应用】降压：用于中度高血压患者的治疗，口服常用剂量为0.075-0.15mg/次，2次/日。用于重度高血压患者每日剂量为0.3毫克。由于可乐定的停药反应多发生在大剂量时，故治疗严重高血压每天用量也不宜大于0.3毫克特别适用于兼有溃疡病的高血压病人,【不良反应】1、常见不良反应为口干、倦怠等。2、长期应用可乐定可引起肾血流量和肾小球滤过率减少，3、血压反跳性增高：发生在长期用药突然停药后18-72小时，此时血压迅速升高并超过用药前的血压，患者头疼、恶心、呕吐、面红、失眠、出汗、震颤、心悸等。,与可乐定相似的中枢降压药莫索尼定（moxonidine）第二代中枢性降压药特点：选择性作用于I1咪唑啉受体，对2受体作用弱，不良反应少临床用于：轻、中度高血压,甲基多巴（Methyldopa）降压作用中等偏强，与可乐定相似特点：不影响肾功能，用于中度高血压，特别是伴有肾功能不全的高血压患者,（二）血管平滑肌舒张药硝普钠（SodiumNitroprusside）【药理作用】降压机制：直接扩张动脉和静脉，降低心脏的前、后负荷，改善心功能。用于高血压急症的治疗，作用时间极短，1-2min起效，5min失效,【药理作用】1、松弛动脉血管平滑肌。降低外周阻力，降低血压。,2、反射性交感神经兴奋增加心率、心力，心输出量和心肌耗氧量。3、提高血浆肾素活性和水钠潴留,4、合用受体阻断药、利尿药能减少心输出量的增加。,【作用机制】,内皮依赖性扩血管药,内皮细胞,硝基扩血管药,DERF,GC,GTP,CGMP,平滑肌细胞,NO,【药动学】口服不吸收，需静脉滴注给药起效快，维持时间短在体内硝普钠分解为氰化物和NO，氰化物被肝脏的硫氰酶代谢为硫氰（SCN），经肾排出。当肾功能不全时，排泄时间明显延长，可致氰化物中毒，因此，应监测SCN的浓度,【临床应用】可用于高血压危象、高血压脑病等。【不良反应】可引起呕吐、头痛、出汗、心悸等。使用时间过长，可致硫氰酸盐中毒，产生恶心、耳鸣、肌痉挛,。,肼屈嗪,1、可口服，作用时间6h2、可反射性引起心率加快、肾素活性增加诱发心绞痛、冠心病3、可引起全身性红斑狼疮综合症,（三）影响神经节阻滞药,美加明、樟磺咪芬【作用机制】阻滞神经冲动在交感神经中的传导作用广泛、副作用多，作用过强过快，已少用仅作为麻醉的辅助用药以发挥控制性降压作用,（四）影响交感神经递质药