（物理化学专业论文）4（4氯苯基）4羟基哌啶与两种均三嗪的合成工艺研究.pdf

摘要 本论文第一部分是研究4 ( 4 氯苯基) - 4 - 羟基哌啶的合成工艺。4 ( 4 氯苯 基) - 4 - 羟基哌啶是合成抗精神病药氟哌啶醇和止泻药洛哌丁胺的关键中问体。 本论文在查阅了大量中外文献的基础上，综合比较4 - ( 4 氯苯基) - 4 - 羟基 哌啶的各条合成路线，从经济效益、环境保护和操作条件的难易程度等方面， 通过综合评价后决定选择以对溴氯苯为原料，经格氏反应、缩合、重排、加成、 水解等步骤合成4 ( 4 氯苯基) - 4 - 羟基哌啶。这条合成路线具有原料价钱便宜、 易得的优点。我们对原有合成路线中存在的问题进行了研究，着重解决了如下 的问题：我们在对禾( 4 氯苯基) 1 ，2 ，3 ，6 - 四氢哌啶进行精制提纯时，利用 该产物的碱性，用成盐的方法替代真空减压蒸馏( 且蒸馏结果纯度仍很低) 的 方法，不但产品的收率和纯度都有很大的提高，而且设备费用和操作费用都明 显下降：另外，我们还对各反应步骤中的一些反应条件作了优化，以便于产品 的进一步放大。 本论文的第二部分是研究两种均三嗪( 2 - 甲氨基4 甲氧基6 甲基均三嗪和 2 叔丁氨基4 环丙氨基6 甲巯基s 三嗪) 的合成工艺。三嗪类衍生物是一类应 用十分广泛的化合物，其主要的应用领域有染料工业、农用化学品工业、医药 工业和石化助剂工业等，主要被用作除草剂、杀菌剂、杀虫剂、新型阻燃绝缘 高聚物材料的主要原料、荧光增白剂、活性染料、医药以及新型多功能润滑油 添加剂等。 均三嗪类衍生物的合成一般情况下是以氰尿酰氯为原料，分别用三个取代 基依次取代氰尿酰氯上的三个氯，从而得到一系列的三嗪类衍生物。本论文第 二部分的一个研究重点就是用叔丁氨基、环丙氨基和甲巯基按上述方法依次取 代氰尿酰氯上的三个氯，合成2 叔丁氨基4 环丙氨基6 甲巯基s 三嗪。我们对 原有文献的合成工艺中存在的溶剂回收难、产品收率低、纯度不高的问题进行 了研究，并取得了一定的成果。 另外一些特定取代基的三嗪类衍生物可以通过特殊的合环的方法直接得 到，本论文第二部分还对2 甲氨基4 甲氧基6 甲基均三嗪的合成工艺进行研究。 l 摘要 我们综合比较了合成2 甲氨基4 甲氧基6 甲基均三嗪的各条路线，从经济效益、 环境保护和操作条件的难易程度上，通过综合评价后决定选择以双氰胺、原乙 酸三甲酯等为原料，先合环制成2 氨基4 甲氧基6 甲基均三嗪，然后分别进行 氨基的保护、氨基的甲基化和氨基的脱保护，最后制得2 甲氨基4 甲氧基6 甲 基均三嗪。在后三步合成工艺中我们对现有文献的合成方法中所存在的问题， 作了大量的实验研究，主要取得了如下的成果：用原料碳酸二甲酯成功替代了 溶剂d m a c ，不但解决了d m a c 难回收、并造成环境污染的问题，与此同时碳 酸二甲酯只需通过过滤就可直接循环套用，而且产品相当于进行了一次精制， 使最终产品的产量和质量都有明显的提高。另外，我们还对原料配比、反应时 间、反应温度等问题进行了研究，使最终产物2 甲氨基4 甲氧基一6 甲基均三嗪 的产率和纯度均有很大的提高，使之更适用于工业化生产。 关键词：氟哌啶醇，4 _ ( 4 氯苯基) - 4 - 羟基哌啶，对溴氯苯，格氏反应，4 _ 氯a 甲基苯乙烯，取代脲类除草剂，双氰胺；原乙酸三甲酯，2 甲氨基4 甲氧基6 ，甲基均三嗪，2 叔丁氨基4 环丙氨基6 - 甲巯基s 三嗪 i l w es t u d e yt h es y n t h e s i so f4 - ( 4 - c h l o r o p h e u y l ) - 4 - p i p e r i d i n o li nt h ef a s ts e c t i o n 4 - - ( 4 - c h l o r o p h e n y l ) - 4 - p i p e r i d i n o li st h ek e yi n t e r m e d i a t eo fh a l o p e r i d o l ，a na n t i - n e r v em e d i c i n ea n dl o p e r a m i d e w ec o m p a r ea l lt h em u t e so ft h es y n t h e s i so f4 - ( 4 - c h l o r o p h e n y l ) 4 - p i p e r i d i n o l i nag r e a td e a lo fl i t e r a t u r ei n s i d ea n do v e r s i d e a f t e rt h i n k i n ga b o u tt h e e c o n o m i cb e n e f i t ，t h ee n v i r o n m e n tp r o b l e ma n dt h ef e a s i b i l i t yi nc h e m i c a l p r o d u c t i o n , w ec h o o s ep - b r o m o c h l o r o b e n z e n ea sr a wm a t e r i a l ，s y n t h e s i z e4 ( 轧h l o r o p h e n y l ) - 4 一p i p e r i d i n o lb yg r i g o a r dr e a c t i o n , c o n t r a c t i o n , r e c o m p o s i t i o n ，a d d i t i o n a n dh y d r o l y z a t i o n t h em e r i to ft h i sr o u t ei st h ep r i c eo ft h er a wm a t e r i a li sl o w , a n d t h er a wm a t e r i a lc a r lb eg o te a s i l y w em a i n l ys o l v et h ef o l l o w i n gp r o b l e m s ：d u r i n g w ep u r i f y4 ( 4 - c h l o r o p h e n y l ) 一1 , 2 ，3 ，6 一t e t r a h y d r o p i p e r i d i n e , w eg o ti t ss a l tm a k eu s eo f i t sa l k a l e s c e e t ei n s t e a do fd i s t i l l i n gi t t h u sn o to n l yt h eo u t p u ta n dq u a l i t yo f4 - ( 4 c h l o r o p h e n y l ) - 4 - p i p e r i d i n o lr i s e s ，b u ta l s ot h ec h a r g e so fe q u i p m e n ta n dm a n i p u l a t i o n d r o po b v i o u s l y b e s i d e s ，w eb e u e r m e n tt h er e a c t i o n s ，s ot h a tt h ep r o d u c tc a nb e m a g n i f i e d i nt h es e c o n ds e c t i o n , w es t u d yt h es y n t h e s i so ft w ot r i a z i n er a m i f i c a t i o n s o - m e t h y o x y - n ，6 一d i m e t h y l 一1 ，3 ，5 一t r i a z i n e 2 - a m i n ea n d2 - ( t e r t b u t y l a m i n o ) - 4 - ( c y c l o p r o p y l a m i n o ) 6 一“n e t h y l t h i o ) - s - t r i a z i n e ) t h et r i a z i n er a m i f i c a t i o n sa r ew i d e l y a p p f i e d i ti sm o s t l ya p p l i e dt os y n t h e s i sh e r b i c i d e ，a n t i s e p t i c , i n s e c t i c i d e ，d y e s t u f f , m e d i c i n ea n dt h ea d d i c t i v eo fl u b r i c a t i n go i l t h es y n t h e s i s e so ft r i a z i n er a m i f i c a t i o n su s ec y a n u r i cc h l o r i d ea sr a wm a t e r i a l s p o p u l a r l y , a n dt h et h r e ec h l o r i n e si nc y a n u r i cc h l o r i d ei sr e p l a c e db yt h r e es u b s t i t u t e - n t s c y a n u r i cc h l o r i d er e a c tw i t hc y c l o p r o p y l a m i n e ，t e r e b u t y l a m i n e ，s o d i u mm e r c a p - t a ns u c c e s s i v e l yt om a k e2 - ( t e r t - b u t y l a m i n o ) - 4 - ( c y c l o p r o p y l a m i n o ) - 6 ( m e t h y l t h i o ) - s - t r i a z i n e w es o l v et r i u m p h a n t l yt h ep r o b l e m si nt h ep r i m a r ys y n t h e s i sr o u t e ，s u c h a st h ed i f f i c u l t yi nr e c l a i m i n gt h es o l v e n t ，t h el o wo u t p u ta n dq u a l i t y i l l t h eo t h e rt r i a z i n er a m i f i c a t i o n sc a nb es y n t h e s i z e db ys p e d a lw a y w es t i l l s t u d yt h es y n t h e s i s e so f4 - m e t h y o x y n ，6 - d i m e t h y l 一1 ，3 ，5 t r i a z i n e 一2 a m i n e a f t e r t h i n k i n ga b o u t t h ee c o n o m i cb e n e f i t ，t h ee n v i r o n m e n tp r o b l e ma n dt h ef e a s i b i l i t yi n c h e m i c a lp r o d u c t i o n , w ec h o o s ed i c y a n d i a m i d ea n d t r i m e t h y l o r t h a c e a t ea sr a wm a t e r i a l s , s y n t h e s i z e2 - m e t h o x y - n ，4 - m e t h y l - 4 - m e t h y l t h i o - t r i a z i n e ，a n dt h e n4 一m e t h y o x y n 6 - d i m e t h y l - 1 ，3 ，5 - t r i a z i n e 2 a m i n e w es o l v et h ep r o b l e m si nt h ep r i m a r ys y n t h e s i s r o u t eb yl o t so fe x p e r i m e n t s i nt h el a t t e rs t e p ，w er e p l a c et h es o l v e n td a m cw i t h t h et a wm a t e r i a l , m e t h y l - c a x b o n a t e t h u sw es o l v en o to n l yt h ed i f f i c u l t yi nr e c l a i m i n g t h es o l v e n ta n dt h ee n v i r o n m e n tp r o b l e m s ，b u ta l s oc a nb eu s e dc i r c u l a r l yo n l ya f t e r b e i n gf i l t r a t e d b e s i d e s , w es t u d yt h ep r o p o r t i o no ft h er a wm a t e r i a l s ，t h et i m ea n d t h e t e m p e r a t u r ei nt h er e a c t i o n s , , s ot h a tt h ep r o d u c tc a n b em a g m f i e d k e yw o r d s ：h a l o p e r i d o l ，p - b r o m o c h l o r o b e n z e n e ，g r i g n a r dr e a c t i o n ，d i c y a n d i a m i d e ， 4 - c h l o r o a i p h a - m e t h y l s t y x e n e ,4 - ( 4 - c h l o r o p h e n y l ) - 4 - p i p e r i d i n o l ， 4 - m e t h o x y - n ，6 一d i m e t h y l - 1 ，3 ，5 t r i a z i n e - 2 - a m i n e ，2 ( t e r t - b u t y l a m i n o ) - 4 - ( c y c l o p r o p y l a m i n o ) - - 6 - ( m e t h y l t h i o ) - s t r i a z i n e 学位论文独创性声明 本人所呈交的学位论文是我在导师的指导下进行的研究工作及取得的 研究成果。据我所知，除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含其他个 人已经发表或撰写过的研究成果对本文的研究做出重要贡献的个人和集 体，均已在文中作了明确说明并表示谢意。 作者签名：盟日期：2 0 0 7 5 2 5 学位论文使用授权声明 本人完全了解华东师范大学有关保留、使用学位论文的规定，学校有权保 留学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版。有权 将学位论文用于非赢利目的的少量复制并允许论文进入学校图书馆被查阅。有 权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索。有权将学位论文的标题和摘要 汇编出版。保密的学位论文在解密后适用本规定。 学位论文作者签名：砸导师签名：递黪 第一章第一节绪论 第一章4 ( 4 氯苯基) 4 羟基哌啶的合成 第一节绪论 禾( 4 一氯苯基) - 4 羟基哌啶是合成多种药物的关键中间体，其中最主要的包 括：抗精神病药氟哌啶醇和止泻药洛哌丁胺。 氟哌啶醇的结构式如下： 氟哌啶醇是抗精神病药，其抗焦虑症、抗精神病作用强而久，对精神分裂症 与其他精神病的躁狂症都有效，主要用于各种类型的慢性精神分裂症，也用于焦 虑性神经官能症及呕吐、顽固性呃逆。与哌替啶合用可增强其镇痛作用【1 】。 常用抗精神病药物包括：氯丙嚷、奋乃静、氟奋乃静、氟哌啶醇、五氟利 多、舒必利、氯氮平、奥氮平、利培酮等等。氟哌啶醇作为抗精神病药，其优点 在于适用范围广，可适用于多类病症；其缺点在于副作用比较大，主要表现在锥 体外系的症状，如急性肌张力障碍，类帕金森综合症和静坐不能，这个往往是造 成中断治疗的主要原因。 4 ( 4 氯苯基) 4 - 羟基哌啶也用来生产止泻药洛哌丁胺，其化学结构类似氟 哌啶醇和哌替啶，其结构式如下： 洛哌丁胺为一种极强的长效抗腹泻药物，其优点在于：1 ) 其作用强度比吗 啡大；2 ) 对中枢神经系统无影响，亦不影响肠腔内溶质和水的转运，止泻作用 快而持久；3 ) 能有效而安全地控制急、慢性腹泻，可减少回肠造口者的流出量 并增加其硬度；4 ) 能直接作用于肠壁，阻止乙酰胆碱和前列腺素的释放，从而 抑制肠蠕动和收缩，使功能恢复j 下常，因此能迅速止泻，并很快消除不适感。5 ) 可抑制肠道平滑肌的收缩，减少肠蠕动，还可减少肠壁神经木梢释放乙酰胆碱。 7 第一章第一节绪论 6 ) 可延长食物在小肠的停留时间，促进水、电解质及葡萄糖的吸收，与肠壁的 高亲和力和明显的首过代谢，使其几乎不进入全身血液循环；7 ) 适用范围广，适 用于急性腹泻以及各种病因引起的慢性腹泻，如溃疡性结肠炎、克隆病、非特异 性结肠炎、肠易激综合征、短肠综合征等；对胃、肠部分切除术后和甲亢引起的 腹泻也有较好疗效；尤其适用于临床上应用其它止泻药效果不显著的慢性功能性 腹泻。也可用于回肠造口术患者增加大便的稠硬度以减少排便次数和容量【2 1 。 另外，通常也采用洛哌丁胺的盐酸盐盐酸洛哌丁胺，它作用于肠壁的阿片受 体，可阻止乙酰胆碱和前列腺素的释放，从而抑制肠蠕动，延长内容物的滞留时 间，增加水和电解质的吸收。其优点在于：1 ) 通过增进n a c i 协同运转的间接作 用或抑制由钙依赖性促分泌素诱导的分泌的直接作用减少水和电解质丧失。2 ) 不影响正常的生理菌群。3 1 可增强肛门括约肌的张力，因此可抑制大便失禁和便 急，也可用于肛门直肠手术的病人。4 1 与肠壁的高亲和力和明显的“首过代谢”， 使其几乎不进入全身血液循环。易为肠壁吸收，几乎全部进入肝脏代谢，代谢物 主要通过胆汁经粪便排泄p 4 j 。 从上述内容可以看出，4 ( 4 氯苯基) - 4 - 羟基哌啶作为生产氟哌啶醇和洛哌 丁胺的关键中间体，其合成研究具有重要的工业价值【3 1 。 8 第一章第二节合成路线的选择 第二节合成路线的选择 t ( 4 - 氯苯基) - 4 - 羟基哌啶作为合成抗精神病药氟哌啶醇和止泻药洛哌丁胺 的关键中间体之一，它的合成研究，在国内目前方兴未艾，但技术水平落后， 主要体现在原料不易得以及合成技术落后，尤其是对中间体的提纯，缺乏有效 的、易于工业化的方法，同时由于反应的收率低，也直接影响了经济效益。 4 - ( 4 氯苯基) - 4 - 羟基哌啶的结构式如下： a 疵ha y o h 经文献查阅记录的合成路线主要有三条。 1 2 1 合成路线一 以a ，a - 二氯丙酮为原料，首先是发生格氏反应，然后与氰化钠反应发生氰基 取代，最后进行氢化关环等步骤合成4 一( 禾氯苯基) 4 羟基哌啶，具体合成路线 7 1 如下： l 上- - - - - - - - - - - ，、 c i m g m g c i n a c n o 止 c ic i 该路线使用剧毒氰化物和昂贵的试剂，操作安全性差，成本较高，不适合 工业化生产。 9 足子h 第一章第二节合成路线的选择 1 2 2 合成路线二 从n 苄基4 哌啶酮及对溴氯苯出发，首先是经过格氏反应，然后成盐，再 进行催化加氢，最后进行脱苄等步骤，合成4 ( 4 氯苯基) - 4 - 羟基哌啶，具体合 成路线1 8 1 如下； h 八 妙盯l 户。 h 2n a o h 。1 。+ - p d c 这条工艺路线优点是反应步骤少，缺点是原料不易得，且钯镍催化的加氢 反应成本较高，安全性差。 1 2 3 合成路线三 以对溴氯苯为原料，经格氏反应生成a ，a + 二甲基对氯苯甲醇，然后再与对 甲苯磺酸反应生成a 甲基对氯苯乙烯，再与氯化铵、甲醛反应，经过重排合环， 然后进行溴化、水解等步骤最后合成4 ( 4 氯苯基) 4 - 羟基哌啶，具体合成路线 1 1 1 l 如下： e t 2 0 ，m g 1 0 审岫 殳v 卧 商 垒 三 忒影帕 卧入ya 第一章第二节合成路线的选择 n h i + h c h o 三鲁土 这条合成路线具有原料易得，成本较低的优点。该路线被国内外生产4 ( 4 氯苯基) 4 - 羟基哌啶的厂家广泛采用，根据该工艺路线开发系列中间体产品， 具有很好的市场前景。在本论文中，我们对这条路线进行了一系列的改进工作， 以进一步降低成本，使之更适合工业化生产。 1 2 4 本章小结 本论文对比以上三种合成路线，从经济效益、环境保护和操作条件的难易 程度上，通过综合评价后决定选择第三条合成路线进行合成工艺研究。 本论文在这一部分主要研究以下几个方面的问题： 1 ) 打通每一步合成路线； 2 ) 对其中每一步合成路线进行反应条件的优化，研究包括原料配比、反应 温度，反应时间和加料方式等条件对反应过程的影响； 3 ) 对反应前、后物料的预处理和后处理进行研究，从而找出一条适合工业 化生产的工艺路线。 第一章第三节结果与讨论 第三节结果与讨论 1 3 1 对溴氯苯( i ) 的制备 对溴氯苯( i ) 的制备，其反应方程式如下： f e + b 一 ( i ) 实验讨论 1 ) 对溴氯苯在市场有售，但是由于该反应有溴化氢生成，而4 _ ( 禾氯苯基) 4 羟基哌啶的制备需要用到无水溴化氢，所以采用自制； 2 ) 需要指出，在对溴氯苯的制备过程中，用氯苯既作溶剂又作反应原料， 一方面有利于反应的进行，另一方面减少原料的种类，有利于工业化生产操作； 3 1 文献【8 j 采用对氯苯胺重氮化，该方法需要用到碘化钾，另外重氮化有焦油， 且收率做不高，废水多，又要低温操作，故不采用。 1 3 2 a , a 二甲基对氯苯甲醇( i i ) 的制备 a ，a - 二甲基对氯苯甲醇( u ) 的制备，其反应方程式如下： 1 反应机理 首先是格氏试剂的生成： e ，m g 1 2 审a 6 垂 昃v a 第一章第三节结果与讨论 + m g 然后r m g x 与羰基化合物发生共轭的加成反应， 参g 岔卧三瞄 8 7 + m g o h 2 实验讨论 我们重复文献【1 1 】实验操作过程，发现存在如下问题：首先以无水乙醚作溶 剂，由于乙醚沸点低，格氏反应的引发较困难，经常引发不起来；一旦引发， 激烈易造成冲料，造成安全隐患。此外，乙醚的沸点低，造成回收率低。 针对上述问题，结合格氏反应的机理，我们将溶剂改为四氢呋喃( t h f ) ， 将引发温度由3 0 提高到6 0 ，重复上述实验过程发现：格氏反应引发的成功 率大大增加；回流保温时间由6 小时以上降到3 小时，反应更彻底，收率由7 3 上升到7 8 。但t h f 的使用带来了以下新的问题：由于t h f 溶于水，在水解过 程中水的引入，就给t h f 的循环使用带来了困难；如果在水解前先加以回收， 回收率较低，因为回收后期，釜温的提高会造成产物变质。 对此，我们在此基础上又作了进一步改进，即把单一的t h f 溶剂改成t h f 和甲苯的混合溶剂，重复单一t h f 作溶剂的实验过程，结果表明： 1 ) 在溶剂总体积相同时，t h f 的最小用量，即v t n v ：v - ；= 4 ：6 时，两者 忒足v 卧 第一章第三节结果与讨论 的反应结果没有什么差别； 2 ) 水解前回收t h f 时，由于t h f 的沸点( 6 4 ) 明显低于甲苯的沸点( 1 1 0 ) ，减压回收的溶剂大部分是t h f ，t h f 的回收率在9 0 左右，而单一溶剂时， t i - i f 的回收率仅为7 2 左右； 3 ) 一旦引发过于激烈，由于混合溶剂的沸点接近9 0 ，冲料的机率下降， 安全性明显提高。 在采用混合溶剂的基础上，我们还对以下几方面进行了研究： 1 ) 原料配比：即对溴氯苯、镁粉和丙酮之间的摩尔比对产物a , a 二甲基 对氯苯甲醇的收率的影响作了对比实验，结果表明：n 谨：n 耐* 氯摹：n 舳= 1 2 ：1 1 ：1 时，收率达到最大值：7 8 ； 2 ) 用对二氯苯替代对溴氯苯，结果表明：格氏反应引发的成功率较低； 3 ) t h f 的最大水含量：t h f 的含水量0 2 ( 含水量的测定采用卡尔费 休法测定) 时，格氏反应已无法进行。 3 实验结果总结 1 ) 以v t n v ：v _ ￥= 4 ：6 的混合溶剂进行格氏反应时，反应易于引发，溶剂 的回收率高，反应过程的安全性较高； 2 ) 原料配比：n 镶：nw 女t ：nw _ = 1 2 ：1 1 ：1 时，收率达到最大值：7 8 ； 3 ) 格氏反应时，用对氯氯苯不能替代对溴氯苯； 4 ) t h f 的含水量0 2 时，格氏反应已无法进行。 1 3 3 4 - 氯- a 一甲基苯乙烯( i i i ) 的制备 4 - 氯一a 一甲基苯乙烯( ) 的制备，其反应方程式 对甲苯磺酸 1 4 垒心 第一章第三节结果与讨论 1 3 44 ( 4 氯苯基) 1 ，2 ，3 ，6 - 四氢哌啶( i v ) 的制备 4 _ ( 4 氯苯基) 1 ，2 ，3 ，6 - 四氢哌啶( i v ) 的制备，其反应方程式如下： n h 4 g i + h c h o 6 0 1 反应机理 先是烯烃的亲电加成反应，然后再发生合环。 物 盐酸 9 0 c - 铲垆a 心 一c 笋p h 剥朔h 屿q 然后h c i 进攻碳氧键，然后脱去一分子h c i ， 然后发生重排，最后连有羟基的碳进攻甲基，脱去一分子水，形成最终产 1 5 第一章第三节结果与讨论 _ ：；裙h 神h 2 实验讨论 文f g t l 3 】实验过程主要存在的问题是：产品即使通过减压蒸馏提纯，有效含 量并不高( 只有8 6 8 9 ) ，导致下一步溴化氢加成反应收率降低2 0 左右，且 这一步反应的收率很低。 考虑到产物的官能团中有氨基，我们尝试了在不同溶剂( 包括甲苯、卤代烷、 乙酸乙酯和丙酮1 和不同酸( 包括盐酸和醋酸) 的条件下，进行成盐提纯。 结果表明：当采用丙酮作溶剂、醋酸为酸时，产物能顺利成盐，即在回收 甲苯后，加入丙酮稀释并滴入醋酸，直至p h = 6 7 ，然后在冰箱冷藏室内放置2 小时以上，过滤，用少量丙酮淋洗，并烘干，得产品2 1 2 9 ，收率：5 5 ，熔点 为1 3 4 - 1 3 6 ，( 文献1 1 5 j 值：1 3 5 1 3 7 ) 。 此外，我们还对反应条件进行了以下几方面的研究： 1 ) 原料配比：即氯化铵、甲醛和4 氯a 甲基苯乙烯之间的摩尔比对产物 4 _ ( 4 氯苯基) 1 ，2 ，3 ，6 - 四氢哌啶的收率的影响作了对比实验，结果表明：n 蚍佳；nf e ：雌h _ 暮莘l 辱= 2 ：4 ：1 时，收率达到最大值：5 5 ； 2 ) 反应时间与反应温度：我们分别在6 0 - 6 5 ，7 0 - 7 5 ，5 0 一5 5 ，以及 将反应进行2 小时，1 小时，1 5 小时，2 5 小时，3 小时，结果表明：反应的 最佳时间为2 小时，最适宜温度为6 0 6 5 。 4 实验结果总结 1 ) 在丙酮中用醋酸使产品4 ( 4 氯苯基) 1 ，2 ，3 ，6 - 四氢哌啶成盐的方 法进行提纯，替代减压蒸馏提纯，不仅使收率提高，且操作简单； 2 ) 原料的最佳配比为nt 化镕：n _ 酷：n 4 - a a _ t l 烯= 2 ：4 ：1 ；反应时间为2 小时， 温度为6 0 - 6 5 时，收率达到最大值：5 5 。 1 3 5 4 ( 4 一氯苯基) - 4 - 溴哌啶的溴酸盐( v ) 的制备 4 ( 4 一氯苯基) 一4 溴哌啶的溴酸盐( v ) 的制备，其反应方程式如下： 1 6 第一章第三节结果与讨论 h 啊 i v ) 1 实验讨论 1 ) 氢溴酸纯度的影响： 当我们将制备对溴氯苯产生的溴化氢直接通入时，生成的产物t ic 检测有 杂点，后经研究认为，溴化氢气体中带入了溴蒸汽。然后我们将反应生成的溴 化氢气体导入仍装有氯苯和铁粉的反应器( 内温达到9 0 ) 中，让残留的溴素 再进行一次反应，将出口气体通入氯苯后再引出，氯苯既可以吸收溴素又可以 从其颜色( 有溴素导入时出现黄棕色) 来判定氢溴酸的纯度( 装置如图3 - 1 ) 图3 - 14 - ( 禾氯苯基) 4 - 溴哌啶的溴化物的反应装置 溴化氢 反应器l 反应器2 吸收瓶 反应器3 反应器1 。内装铁粉氯苯，反应器2 。内装铁粉氯苯， 吸收瓶t 内装氯苯( 若仍有少量澳紊，可在此被吸收) 反应器3 。内装4 一( 4 赫基) - 1 ，2 。3 。6 - 四 氢哌啶醋酸盐冰醋酸 2 ) 反应温度的影响 当温度低于1 5 c 下进行反应时，由于反应对温度很敏感，生成的产物会大 1 7 第一章第三节结果与讨论 量析出，原料包夹加剧，反应难以进行到底，且副产物有所增加；当反应温度 高于3 0 时，反应也难以进行到底，其原因可能是由于氢溴酸在溶剂中的浓度 下降造成。 2 实验结果总结 ( 1 ) 滴加溴素时速度不能太快，否则未作用的溴容易被带入到最后反应中； ( 2 ) 滴加的溴素，需要进行两次反应，以确保残留的溴素反应完全，然后 再经过一个吸收瓶，确保进一步吸收残留的溴素； ( 3 ) 通入的溴化氢一定要足量，否则会大大影响产率和纯度； ( 4 ) 整个反应装置要确保干燥，否则会发生副反应； ( 5 ) 出口处刚刚有溴化氢伯色烟雾) 逸出时，应减慢溴素的滴加速度，使 出口停止冒气，直至出口处再次有白色烟雾逸出，即可停止滴加溴素。 ( 6 ) 反应最好在2 0 - 2 5 下进行，以确保反应进行充分。 1 3 6 4 一( 4 - 氯苯基) - 4 一羟基哌啶( ) 的制备 禾( 4 - 氯苯基) - 4 - 羟基哌啶( ) 的制备，其反应方程式如下： n a o h 4 0 1 8 足苦胁 第一章第四节实验部分 第四节实验部分 本论文中熔点由y a n a c om p 5 0 0 熔点测定仪测定( 温度计未校正) ；n m r m p m x - 6 0 型、v a r i a ni n o v a - 4 0 0 核磁共振仪测定；m 由n i c o l e t 、f t - i r 红外仪测 定；m s t h v a r i a nm a 型质谱仪测定；h p l c 由w a t e r s - 5 1 5 2 4 8 7 高效液相色谱仪测 定。所有试剂均为化学纯，有需特殊处理的均按有关方法处理。 1 4 1 对溴氯苯( i ) 的制备 在1 0 0 m l 干燥的单口瓶中一次性加入氯苯( 5 0 m l0 i m 0 1 ) 和铁粉( 3 9 ，0 0 5 4 t 0 0 1 ) ，磁力搅拌，并慢慢升温至8 0 9 0 时，开始滴加溴素( 1 6 9 ，0 1m 0 1 ) 。约3 0 分钟滴加完毕，然后在该温度下保温反应约3 0 分钟。冷却至4 0 以下，过滤出 铁粉( 可循环套用) ，减压回收5 0 氯苯，回收温度在6 5 左右，防止产物析出。 然后将反应残液进一步静置，冷却至5 0 以下，析出大量固体，用少量冰冷的 氯苯淋洗后，减压烘干，得白色固体约1 7 5 9 。收率：9 1 1 。熔点为：6 2 6 3 ， ( 文献1 12 j 值：6 3 6 4 ) 。经h p l c 检测：含量在9 9 5 以上，而邻氯溴苯小于 0 2 。所得产品与已知样品进行对比，结果一致。 1 4 2 a , a7 一二甲基对氯苯甲醇( ) 的制备 将对溴氯苯( 7 7 9 ，o 0 4 t 0 0 1 ) 溶于2 0 m l t h f 和甲苯的混合溶剂 。所得产品与已知样品进行对比，结果一 致。 1 4 44 - ( 4 _ 氯苯基) 1 ，2 ，3 ，6 - 四氢哌啶( i v ) 的制备 在1 0 0 m l 的- - - d 瓶中一次性加入水( 3 0 m l ) 、固体氯化铵( 2 2 9 , 0 0 4 t 0 0 1 ) 、 3 7 甲醛溶液( 6 7 窑，0 0 8 t 0 0 1 ) ，搅拌并升温至6 0 时，滴加a 甲基对氯苯乙烯 ( 3 1 9 0 0 2 t 0 0 1 ) ，滴加过程放热，控制反应温度5 5 6 0 ，约1 0 分钟滴加完， 6 0 6 5 下保温反应两小时，1 r i ( 展开剂：v5 糟t ：v 磕l 醣- 3 ：1 ) 跟踪，直至 反应结束。然后冷却至室温，加入甲醇( 6 m l ) ，搅拌3 0 分钟后，放于冰箱中过 夜。次日，减压回收甲醇，加入浓盐酸( 3 m l ) ，升温至9 0 左右，保温反应4 小时。t l c ( 展开剂：v ；# t ：v 。- 。t 3 ：1 ) 跟踪，直至反应结束。反应结束 后，在冰水浴下，用1 0 氢氧化钠溶液调p h = 1 0 1 1 ，用甲苯萃取( 2 0 m l x 3 次) ， 合并有机相，减压回收甲苯后，加入丙酮稀释并滴入醋酸，直至p h = 6 7 ，然后 在冰箱冷藏室内放置2 小时以上，过滤，用少量丙酮淋洗，并烘干，得产品2 1 2 9 ， 收率：5 5 ，熔点为1 3 4 1 3 6 ，( 文献值【1 5 】：1 3 5 1 3 7 。c ) 。所得产品与已知样品 进行对比，结果一致。 1 4 5 4 - ( 4 - 氯苯基) - 4 - 溴哌啶的溴酸盐( v ) 的制备 在1 0 0 m l 三口瓶中，一次性加入冰醋酸( 2 0 m l ) 、4 - ( 4 氯苯基) 1 ，2 ， 3 ，6 四氢哌啶醋酸盐( 5 0 5 9 ，o 0 2 m 0 1 ) ，于2 5 下磁力搅拌，直至全溶，通入同 第一章第四节实验部分 时制备对溴氯苯产生的副产物溴化氢( 通入的溴化氢气体一要先经过两个装有氯 苯和铁粉的反应器( 内温达到9 0 ) 和一个吸收瓶( 内装氯苯) ，最后方可通入1 ， 随着过程的进行，开始有固体析出，通气约2 小时左右，这时连通大气的干燥 管口出现白色烟雾，说明反应体系中的溴化氢已饱和，停止通入溴化氢，继续 搅拌一小时左右，t i c ( 展开剂：v - 。_ ：v _ - = 1 ：1 ) 跟踪检测反应，直至原 料4 ( 4 氯苯基) 1 ，2 ，3 ，6 - 四氢哌啶醋酸盐反应完毕。冷却至1 0 ，过滤出 白色固体，用丙酮搅洗一遍( 约1 0 m l ) ，滤干，得白色固体6 6 5 9 ，熔点：1 6 8 1 6 9 ( 文献1 1 4 j 值：1 6 8 - 1 6 9 ) ，收率：9 4 。所得产品与已知样品进行对比，结果 一致。 1 4 6 4 - ( 4 - 氯苯基) - 4 - 羟基哌啶( ) 的制备 取前一步反应生成的4 ( 4 氯苯基) - 4 - 溴哌啶的溴酸盐( 3 5 4 9 ，0 0 1 t 0 0 1 ) ， 于7 0 1 2 下加入水( 5 0 m e ) ，并加热回流1 小时，然后投入活性炭( o 3 9 ) 继续加 热回流1 小时，然后冷却到8 0 ，过滤除去活性炭，滤液继续冷却至室温，然 后用1 0 氢氧化钠水溶液调p h = 9 左右，有固体析出，过滤干燥，将得到的固体 用甲苯重结晶，最后得无色粒状晶体1 7 9 ，产率：8 5 ，熔点：1 3 5 1 3 8 ，( 文 献i ”1 值：1 3 7 1 3 9 ) 。 元素分析结果为( c l l h l 4 c i n o ) ，实测值( 计算值) ：( ) ( c ) ，= 6 2 4 8 ( 6 2 4 1 ) ； ( ) c a ) ，= 6 6 5 ( 6 6 2 ) ；( o ，= 6 6 0 ( 6 6 2 ) ；i r ，v ，c m 一1 ：3 2 7 1 ( v o - h ) ，2 9 1 2 ( v n - n ) ，1 4 9 1 ( vc c ) ，1 2 5 8 ( 7o - n ) ，1 0 9 4 ( 7c o ) ：1 h n m r ，6 ( c d c l 3 ) ：i 8 0 2 2 0 ( 1 h ) ， 2 3 2 2 7 0 ( 8 h ) ，3 4 5 3 8 0 ( 1 h ) ，7 1 0 7 5 0 ( 4 h ) ：h p l c 测出( ) ( i v ) = 9 9 2 。 2 1 第二章第一节绪论 第二章两种均三嗪的合成工艺研究 第一节绪论 2 1 1 三嗪类衍生物的研究背景 三嗪类衍生物是一类应用十分广泛的化合物。2 0 世纪5 0 年代以来，三嗪类 衍生物的开发应用早已受到国内外学者的广泛关注，其应用领域也不断得到开 拓扩展。目前，三嗪类衍生物的主要应用领域有染料工业、农用化学品工业、 医药工业和石化助剂工业等，主要被用作除草剂、杀菌剂、杀虫剂、新型阻燃 绝缘高聚物材料的主要原料、荧光增白剂、活性染料、医药以及新型多功能润 滑油添加剂、医药中间体、高聚物的抗氧剂及紫外线吸收剂掣。 均三嗪类除草剂是以三嗪为骨架的化合物，它的除草活性于1 9 5 2 年被发现， 这些化合物的除草选择性于1 9 5 5 年首次被发表。由于其高效低毒的特性，至今 仍为有价值的旱田除草剂【旧，它主要用于控制宽叶及绿色杂草，在我国玉米田 中使用最多。该类化合物的结果通式见下图： 人们对于三嗪类化合物的研究一直具有较高的热情，新结构的三嗪类衍生 物的合成专利及其新的用途不断被报道，对三嗪类衍生物的开发应用仍有待于 进一步深入开展。1 ，3 ，5 - 三嗪类衍生物大致可以分为两类：( 1 ) 均三嗪，即结 构对称；( 2 ) 非对称均三嗪，结构上不对称【冽。 2 1 2 三嗪类除草剂的制备 三嗪类衍生物的制备一般以氰尿酰氯为原料，分别用不同的取代基取代氰 尿酰氯上的氯，从而得到不同的三嗪类化合物，反应式如下： 太姒盼 第二章第一节绪论 如： 另外一些特定的取代基的三嗪类衍生物可以通过合环的方法直接得到，例 1 ) 由二甲双胍盐酸盐制得二甲双胍，然后合成三嗪环i 切。 r c 0 0 h 三且c i -r 1 l - h 一止n h 产n i l n c c h h a 。 h ：n 止l l n c h 2 ) e h 乙腈、乙醇、苯先制得乙酰亚胺乙酯盐酸盐，然后制得乙酰亚胺乙酯， 再与冰乙酸反应，合成三嗪环【堋。 h 乒一删- 兰峪止。一c r 、 h 乒卫。一一c 旦叩卫。一g 。c h 3 ，卫。一c h 。吼 冰醋酸 3 ) 由双氰胺和原乙酸三甲酯为原料，最后合成三嗪环i 冽 h n午h3 h 2 n p | 一一3 c 。土。刊。 z n c l 2 n | h c h , 峨n 八n 最 h 。 出 拙 & n k 县v ，w 第二章第一节绪论 特别值得关注的是用上述第3 种路线合成的2 氨基4 - 甲氧基6 甲基均三 嗪，它是合成很多新型高效除草剂的中间体，比如： 1 ) 甲磺隆 2 氨基磺酰基苯甲酸甲酯与碳酸二甲酯反应，再与2 氨基4 甲基6 甲氧基 均三嗪反应生成甲磺隆，即2 f 3 - ( 4 甲氧基6 - e p 基1 ，3 ，5 三嗪2 基) 脲基磺酰 基1 苯甲酸甲酯【2 l l 。反应式如下： 2 ) 氯磺隆 邻氯苯磺酰胺与碳酸二甲酯反应生成邻氯苯磺酰胺甲酸甲酯，再与2 - 氨基 4 - 甲基一6 - 甲氧基均三嗪反应生成氯磺隆，即i - ( 2 氯苯基磺酰) - 3 - ( 4 - 甲氧基一1 ，3 ， 5 - - - 嗪2 基1 脲i 硐。反应式如下： 一y “+ c h 3 0 h 0 d n h 。取咖 。扣火。m e 3 ) 苄嘧磺隆 2 甲氧基羰基苄磺酰胺与碳酸二甲酯反应生成2 - 甲氧基羰基苄磺酰基甲酸 2 4 一 什y 第二章第一节绪论 甲酯，再与2 - 氮基_ 4 ，6 二甲基嘧啶反应生成苄嘧磺隆，即2 【( 4 ，6 - 二甲氧基 嘧啶2 氨基) 羰基】氮基】磺酰基】甲基】苯甲酸甲酯苄黄斛矧。 反应式如下： ”y 伽。 n 多n c 心 一奄+ 叩h一上o 。+ 即h 4 ) 噻磺隆 a 氯代丙烯腈与巯基乙酸甲酯在甲醇钠存在下缩合、环合、重氮化、氯磺化 及氨解，生成3 - 氨解磺酰基噻吩2 甲酸甲酯，再与碳酸二甲酯、2 氨基4 - 甲基 - 6 一甲氧基均三嗪反应生成3 - ( 4 一甲氧基一6 甲基1 ，3 ，5 - 三嗪一2 - 基氨基甲酰氨基磺 酰基) 噻吩2 甲酸甲酯，即噻磺隆【2 4 l 。