（无机化学专业论文）中心手性诱导的新型轴手性氨基膦配体的设计与合成.pdf

at h e s i ss u b m i t t e di nf u l f i l l m e n to ft h er e q u i r e m e n t s f o rt h ed e g r e eo fm a s t e ro fe n g i n e e r i n g d e s i g na n ds y n t h e s i sa na x i a l l yc h i r a lp h o s p h i a m i n e s l i g a n db yu s i n gas t e r e o c o n t r o ls y s t e m m a j o r：i n o r g a n i cc h e m i s t r y c a n d i d a t e ：w a n gx i a n g s u p e r v i s o r ：x iq i a n gp r o f e s s o r w u h a ni n s t i t u t eo f t e c h n o l o g y w u h a n ，h u b e i4 3 0 0 7 4 ，p r c h i n a m a y ，2 0 1 0 脚25m 8 肌79 舢7心川 舢y 摘要 摘要 均相不对称催化氢化反应是一类高效率合成手性化合物的重要 方法，其中具有轴手性的联苯型配体在不对称均相催化中占有十分重 要的地位。配体的设计与合成是此研究领域中的重要课题。 本文以均相不对称氢化研究领域中的配体的设计与合成为课题， 设计并合成了一种具有新颖结构的、由中心手性诱导的轴手性联苯型 氨基膦配体。合成路线如下： 以2 ，4 戊二酮为起始原料，以( s ) b i n a p r u 配合物为催化剂进行 均相不对称催化氢化反应，得到具有两个中心手性的化合物( 4 1 ) ( 2 s ，4 s ) 2 ，4 戊二醇；再将化合物( 4 1 ) 与对甲苯磺酸进行衍生化反应， 制备手性骨架化合物( 4 2 ) ( 2 s ，4 s ) 一2 ，4 一戊二醇双对甲苯磺酸酯。 以2 碘3 一硝基苯酚为起始原料，与醋酸汞在水相中反应，得到 金属有机化合物( 4 3 ) 2 乙酰氧基汞一3 硝基苯酚；然后再在饱和碘化 钾溶液中，三碘化钾存在下回流反应，生成化合物( 4 4 ) 2 碘3 硝基 苯酚；然后与具有中心手性的化合物( 4 2 ) ( 2 s ，4 s ) 一2 ，4 戊二醇双对甲 苯磺酸酯反应，生成化合物( 4 5 ) ( 2 r ，4 r ) 2 ，4 一双 ( 2 碘3 硝基) 苯氧基】一 戊烷； 再于铜粉催化下发生分子内不对称u l l m a n n 偶联反应，诱导出具 有轴手性的化合物( 4 6 ) ( s ) 一 6 ，6 一 ( 2 r ，4 r ) 一2 ，4 一戊二醇氧】 - ( 2 ，2 ) - 双硝 基( 1 ，1 ) 联苯；再在铁粉存在下发生还原反应，将硝基还原为氨基， 得到化合物( 4 7 ) ( s ) 一 6 , 6 一 ( 2 r ，4 r ) 一2 ，4 - 戊二醇氧】) - ( 2 ，2 ) - 双氨基 一( 1 ，1 ) 一联苯。 再经由化合物( 4 7 ) ，制备化合物( 4 8 ) ( s ) 一 6 , 6 _ 【( 2 r ，4 r ) - 2 ，4 一戊二 醇氧】) - ( 2 ，2 ) 一双二苯基膦氨基( 1 ，1 ) 联苯以及化合物( 4 - 9 ) ( s ) 一 6 , 6 - ( 2 r ，4 r ) 一2 ，4 一戊二醇氧】) - ( 2 ，2 ) 一双氨基一( 3 ，5 ，3 ，5 ) 一四溴 一( 1 ，1 ) - 联苯。 以核磁共振氢谱和核磁共振碳谱为主要表征手段，对合成路线中 武汉1 ：程人学硕十学位论文 重要的中间体以及目标产物进行了表征。 关键词：均相不对称催化氢化；中心手性；轴手性；氨基膦配体 a b s t r a c t a b s t r a c t h o m o g e n e o u sa s y m m e t r i cc a t a l y t i ch y d r o g e n a t i o ni s ak i n do f m e t h o dw h i c hw o u l do b t a i n ec h i r a lc o m p o u n di nh i g he f f i c i e n c y t h e l i g a n dw i t ha x i a l l yc h i r a li sv e r yi m p o r t a n ti n t h i sa r e a h e r e i n ，t h e d e s i g na n ds y n t h e s i so fc h i r a ll i g a n di sa ni m p o r t a n ts u b j e c ti nt h i s r e s e a r c ha r e a i nt h i s p a p e r w e d e s i g n a n d s y n t h e s i s a n a x i a l l y c h i r a l p h o s p h i a m i n e sl i g a n db yu s i n gas t e r e o - c o n t r o ls y s t e m t h ed e t a i li s f o l l o w i n g ：w i t h2 , 4 - p e n t a n e d i o n e a st h e s t a r t i n g m a t e r i a l ，w i t hr u - ( s ) 一b i n a pc o m p l e x e sa sc a t a l y s tf o rh o m o g e n e o u s a s y m m e t r i cc a t a l y t i ch y d r o g e n a t i o n ，o b t a i n e do fc h i r a lc o m p o u n d ( 4 1 ) ( 2 s ，4 s ) 一2 , 4 一p e n t a n e d i o lw i t ht w oc h i r a lc e n t e r s a n dt h e nc o m p o u n d ( 4 1 ) a n dp t o l u e n e s u l f o n i ca c i dd e r i v a t i v er e a c t i o nc a r r i e do u tt op r e p a r e c h i r a ls k e l e t o nc o m p o u n d ( 4 2 ) ( 2 s ，4 s ) 一2 , 4 一p e n t a n e d i o ld i p t o s y l a t e w i t h2 一i o d o - 3 一n i t r o - p h e n o la st h es t a r t i n gm a t e r i a l ，a n dr e a c t i o n w i t h m e r c u r ya c e t a t eo b t a i n e dm e t a lo r g a n i cc o m p o u n d s ( 4 3 ) 2 - a c e t o x y m e r c u r y 一3 一n i t r o p h e n o l ；a g a i ni np o t a s s i u mi o d i d es o l u t i o n ， t h ep r e s e n c eo f k i3 ，t h er e a c t i o nc a r r i e do u tt oo b t a i n e ( 4 4 ) 2 一i o d o 一3 - n i t r o p h e n 0 1 t h e nr e a c t i o nw i t ht h ec e n t r a lc h i r a lc o m p o u n d s ( 4 - 2 ) ( 2 s ， 4 s ) - 2 ，4 一p e n t a n e d i o ld i p t o s y l a t eo b t a i n e dc o m p o u n d ( 4 5 ) ( 2 r ，4 r ) 一2 ，4 一b i s ( 2 - i o d o - 3 - n i t r o ) 一p h e n o x y 】一p e n t a n e i n t h e c o p p e r c a t a l y z e di n t r a m o l e c u l a ru l l m a n nc o u p l i n g r e a c t i o n ，i n d u c e d w i t ha x i a lc h i r a l c o m p o u n d ( 4 - 6 ) ( s ) 一( 6 , 6 - ( 2 r ，4 r ) 一2 , 4 一 p e n t a n e d i 0 1 0 x y 】) 一( 2 , 2 ) 一d i n i t r o - ( 1 ，1 ) - b i p h e n y l ；t h e nr e d u c e dt o a m i n o n i t r o o b t a i n e dc o m p o u n d ( 4 7 ) ( s ) 一( 6 ，6 一 ( 2 r ，4 r ) 一2 , 4 一 p e n t a n e d i o l o x y 】) 一( 2 , 2 ) - d i a m i n o 一( 1 ，1 ) 一b i p h e n y l t h e nb y ( 2 7 ) ， p r e p a r a t i o n o fc o m p o u n d ( 4 8 ) ( s ) 一( 6 ，6 一 ( 2 r ，4 r ) 一2 ，4 一 i i i p e n t a n e d i o l o x y ) 一( 2 ，2 ) d i2p h e n y l p h o s p h i n ea m i n o ( 1 ，1 ) b i p h e n y l ，a sw e l la s c o m p o u n d ( 4 9 ) ( s ) ( 6 ，6 ( 2 r ，4 r ) 2 ，4 p e n t a n e d i o l o x y ) ( 2 ，2 ) 一d i a m i n o 一一( 3 ，5 ，3 ，5 ) 一t e t r a k i s b r o m o 一( 1 ，1 ) 一b i p h e n y l c h a r a c t e r i z e dt h em a jo ri n t e r m e d i a t e sa n dt a r g e t p r o d u c t si nt h e s y n t h e s i sr o u t eb y 1h n m r a n d1 3 c n m r k e yw o r d s ：h o m o g e n e o u sa s y m m e t r i c c a t a l y t i ch y d r o g e n a t i o n ；a x i a l c h i r a l i t y ；c e n t r a lc h i r a l i t y , p h o s p h i a m i n e sl i g a n d i v e | 录 目录 摘要i a b s t r a c t i i i 目录v 第l 章引言l 第2 章文献综述3 2 1 手性的起源3 2 2 手性的意义3 2 2 1 手性在天然有机化学中意义4 2 2 2 手性在合成药物中的意义5 2 2 3 手性在新材料科学中的意义6 2 3 不对称合成7 2 3 1 不对称合成的定义7 2 3 2 获得对映体纯化合物的方法8 2 4 不对称氢化1 2 2 4 1 不对称氢化的机理1 2 2 4 2 不对称氢化的发展状况1 3 2 5 论文的立题及意义2 0 第3 章合成路线设计2 3 3 1 设计思路2 3 3 2 合成路线2 7 第4 章实验部分31 4 1 化合物( 4 1 ) ( 2 s ，4 s ) 一2 ，4 一戊二醇的合成3 1 4 1 1 实验仪器与试剂一3 1 4 1 2 化合物( 4 1 ) 合成方法3 2 4 1 3 结果与讨论一3 3 4 2 化合物( 4 2 ) ( 2 s ，4 s ) 2 ，4 一戊二醇双对甲苯磺酸酯的合成3 3 武汉ji ：程人学硕十学位论文 4 2 1 实验仪器与试剂3 3 4 2 2 化合物( 4 2 ) 的合成方法3 4 4 2 3 结果与讨论3 5 4 2 4 化合物( 4 2 ) 的表征3 5 4 3 化合物( 4 3 ) 2 乙酰氧基汞3 硝基苯酚的合成3 8 4 3 1 实验仪器与试剂3 8 4 3 2 化合物( 4 3 ) 的合成方法3 9 4 3 3 结果与讨论3 9 4 4 化合物( 4 4 ) 2 碘3 硝基苯酚的合成j ：4 0 4 4 1 实验仪器与试剂4 0 4 4 2 化合物( 4 4 ) 的合成方法4 1 4 4 3 结果与讨论4 2 4 4 4 化合物( 4 4 ) 的表征4 2 4 5 化合物( 4 5 ) ( 2 r ，4 r ) 一2 ，4 一9 2 ( 2 碘一3 硝基) 苯氧基 戊烷的合成 z 4 ：； 4 5 1 实验仪器与试剂4 4 4 5 2 化合物( 4 5 ) 的合成方法一4 5 4 5 3 结果与讨论4 6 4 5 4 化合物( 4 5 ) 的表征4 6 4 6 化合物( 4 6 ) ( s ) 一 6 , 6 一 ( 2 r ，4 r ) - 2 ，4 - 戊二醇氧】) - ( 2 ，2 ) 双硝基 ( 1 ，l ) 一联苯的合成4 9 4 6 1 实验仪器与试剂4 9 4 6 2 化合物( 4 6 ) 的合成方法5l 4 6 3 结果与讨论5 2 4 6 4 化合物( 4 6 ) 的表征5 2 4 6 5 化合物( 4 1o ) ( s ) 2 ，2 双硝基一6 ，6 双甲氧基1 1 联苯的 表征5 5 4 7 化合物( 4 7 ) ( s ) 一 6 , 6 - ( 2 r ，4 r ) 一2 ，4 一戊二醇氧】) 一( 2 ，2 ) 双氨基 ( 1 ，1 ) 联苯的合成5 8 v l 目录 4 7 1 实验仪器与试剂5 8 4 7 2 化合物( 4 7 ) 的合成方法5 9 4 7 3 结果与讨论6 0 4 7 4 化合物( 4 7 ) 的表征6 0 4 8 化合物( 4 8 ) ( s ) 一 6 ，6 - ( 2 r ，4 r ) 一2 ，4 一戊二醇氧】) ( 2 ，2 ) 双二苯 基膦氨基( 1 ，l ) 一联苯的合成一6 3 4 8 1 实验仪器与试剂6 3 4 8 2 化合物( 4 8 ) 的合成方法6 5 4 8 3 结果与讨论6 5 4 8 4 化合物( 4 8 ) 的表征6 5 4 9 化合物( 4 9 ) ( s ) 一 6 ，6 一 ( 2 r ，4 r ) 一2 ，4 戊二醇氧 ) - ( 2 ，2 ) 双氨基 ( 3 ，5 ，3 ，5 ) 四溴( 1 ，1 ) 联苯的合成6 9 4 9 1 实验仪器与试剂7 0 4 9 2 化合物( 4 9 ) 的合成方法一7 1 4 9 3 结果与讨论7 2 4 9 4 化合物( 4 9 ) 的表征一7 2 4 1o 小结：7 5 第5 章结论与建议7 7 5 1 结j 沧7 7 5 2 建议7 8 参考文献8 1 致谢8 7 武汉，l ：程人学硕十学位论文 v i i i 。第1 章引言 第1 章引言 手性是物质在不同层次所具有的内在的普遍的特征，手性分子在 科学和技术上扮演着重要角色，是一切生命物质和生命过程的基础。 许多生理现象的产生都源于分子手性的精确识别与严格匹配，手性的 生物受体与客体的两个对映异构体以不同方式相互作用。手性的均一 性是生命中最重要的方面之一，不同的手性在生命过程中发挥着不同 的独特功能，可以说，没有生物高分子结构单元的手性均一性以及涉 及识别和信息处理的手性化合物，地球上的生命形态就不可能存在。 天然有机化学研究证明，许多有重要应用价值的天然有机化合物 都具有生命活性；在合成药物中，许多研究结果已经表明，手性药物 的药效与分子结构的立体构型有密切关系。往往一种异构体具有显著 药效，而它的对映体药效很小，甚至完全没有活性或具有毒性；最近 二十几年诞生的旋光高聚物也显示出了这类材料的性能与其立体结 构之间有密切关系。 立体化学在上述与生命科学和材料科学有关的重要领域盼新进 展，充分显示了手性化合物的制备和研究的重要性。寻找获得获得光 学纯产品的真正有效方法无论对工业界还是学术界的化学家，都是一 个重大挑战。 手性碳的不对称合成是合成有机化学家最感兴趣的研究领域之 一。目前众多的药物、食品添加剂以及香料等都是通过不对称合成方 法来制备。不对称催化技术近年来已经在医药、农药、香料、食品添 加剂以及新材料等方面有广泛的应用。而不对称氢化是第一个在工业 上使用的不对称催化反应，也是目前文献上研究的最深入、最广泛的 化学专题之一。 不对称氢化主要以手性催化剂为手性源，手性催化剂包含有手性 配和中心金属原子。伴随着高效的手性配体的出现，不对称氢化研究 不断取得新的成果。手性配体催化剂的应用研究近几年取得了重要的 。 武汉l ：氍人学硕十学位论文 进展，联苯型手型配体配体催化剂的开发更是有效的促进了不对称氢 化的发展。然而因为没有完全普适的催化剂，开发与底物结构相匹配 的催化剂是实现高对映选择性的关键。 尽管不对称氢化已经发展的比较成熟，但还是有很大的发展空 间，开发高效的手性配体( 高化学选择性、高区域选择性、高对映体 选择性和高转化数、高转化频率) 将是其中一个重要内容。 第2 章文献综述 2 1 手性的起源 第2 章文献综述 10 0 多年以前，p a s t e u r 曾经预言：“宇宙是非对称的，生命是由 非对称作用主宰的，所有生物物种在其结构以及外部形态上，其本源 都是宇宙非对称性的产物 。现代科学核心技术的发展证明p a s t e u r 预 言的正确性。自然界的基本生命现象和定律都是由手性( 或不对称性) 产生，手性是自然界的基本属性。 对于一个宏观物体来说，如果该物体不能与其镜像重合，我们就 称该物体具有手性( c h i r a l i t y ) ，该物体的实物与其镜像之间互为对映 关系，彼此互为对映体。对映体是互为镜像的立体异构体。它们的熔 点、沸点、相对密度、折光率在一般溶剂中的溶解度，以及光谱学图 谱等物理性质都相同，并且，在与非手性试剂作用时，它们的化学性 质也相同。但是，结构上的差异在性质上必然有所反应。对映体在物 理性质上的不同，只表现在对偏振光的作用不同。当偏振光通过某种 介质时，有的介质对偏振光没有作用，即透过介质的偏振光仍在原方 向上震动。而有的介质却能使偏振光发生旋转。这种能旋转偏振光的 震动方向的性质，叫做旋光性。具有旋光性的物质，叫做旋光性物质 或光学活性物质【2 】。 手性的研究可以追溯到l8 7 4 年第一位化学诺贝尔奖获得者v a n t h o f f t ”，当时他就提出了具有革命性的理论一一化学分子为三维结构， 一些化合物存在两种构像，两者互为镜像。自从v a n th o f f 提出碳原 子的四面体结构，人们便开始从三维空间考察有机分子的结构与性能 关系。 2 2 手性的意义 武汉+ l ：程人学硕十学位沦义 构成生命体系生物大分子的基本单元例如碳水化合物、氨基酸等 大部分物质都是手性分子，生物体内的酶和细胞表面的受体也是手性 的，因而具有生物活性的物质例如香精、香料、农药、医药等，当它 们与受体相互作用时，大多以手性方式进行。这种授体与受体之间的 手性作用，使得很多对映体以不同方式参与作用并产生不同的效果 【4 】 o 2 2 1 手性在天然有机化学中意义 天然有机化学的研究表明，许多有重要应用价值的天然有机化合 物是有生物活性的物质，它们的结构单元中具有手性因素，当它们以 不同的构型参与生理作用时，表现出不同、甚至相反的生理活性。 河豚毒素( t e t r a d o t o x i n ) 是一种从河豚肝脏中分离出的极具毒性 的物质，在神经生理研究中有重要意义，其毒性与c 9 位的立体构型 有关：c 9 位为s 一构型是极具毒性的，而为r 构型时，毒性很小”j ，【6 j 。 h o n h o h t e r a d o t o x i n 图2 1 河豚毒素的化学结构 e p i b a t i d i n e 是一种从厄瓜多尔三色蛙皮肤毒液中分离出的活性 成分，其镇痛作用位吗啡的2 0 0 5 0 0 倍，但只有其中一种特定的立体 构型才有生物活性m 【8 1 。 第2 章文献综述 e p i b a t i d i n e 一 图2 - 2e p i b a t i d i n e 的化学结构 紫杉醇( t a x 0 1 ) 是从紫杉树皮中分离出的抗癌活性化合物，分子中 共有1 1 个手性中心，任何一个手性碳的构型改变，都使化合物活性 降低，甚至完全失去抗癌活性 9 】，【l o 】。 b z 、n ho p h 弋儿 h o 图2 - 3 紫杉醇的化学结构 2 2 2 手性在合成药物中的意义 在合成药物中，手性药物的药效与分子的立体结构有密切关系。 往往一种立体异构体有显著药效，而它的对映体药效很小，甚至没有 药效活着具有毒性。由蛋白质组成的受体，有一定的三维空间结构。 在药物与受体的各原子或基团互相作用时，作用的原子或基团间的距 离对于相互的引力有着重要的影响。因此。药物与受体原子或基团的 空间互补程度愈大，则其特异性愈高，作用愈强。药物中官能团间的 距离，手性中心及取代基空间排列的改变，均能强烈的影响药物受体 武汉1 ：程人学硕十学位论文 复合物的互补性【l 。 在2 0 世纪5 0 年代中期，反应停( 沙利度胺，t h a l i d o m i d e ) 作为一 种镇静剂曾用于治疗妊娠孕妇清晨呕吐反应，但孕妇服用外消旋体的 反应停后，却引起很多婴儿畸变的悲剧。后来研究表明，( 回一异构体 的反应停有致畸作用，而具有镇静作用的俾) 一异构体却不致畸【l2 1 。后 来研究人员进一步研究发现，反应停任一异构体在体内都能转变为相 应对映体，因此无论是r 型还是s 型，作为药物使用都有致畸作用。 “反应停”事件很好的说明了手性分子构型与其药理活性之间的关 系。这类因不恰当的分子识别所导致的悲剧，是必需不惜代价来避免 的。 一 然而，即使在9 0 年代的早期，依然有9 0 的手性合成药物是以 消旋体形式提供的，这就反应了实际生产光学纯异构体的困难f l 3 1 。 1 9 9 2 年，美国食品与药品管理局f d a 公布了所谓的有关规则以鼓励 只含有单一异构体药物的商业化【l4 1 。这些关于合成药物的市场规则， 以及近年来有机合成方面的发展，导致了单一构型异构体药物所占市 场比例的极大提高，到2 0 0 0 年，世界范围内手性化合物的销售额高 达1 2 3 0 亿美元【l5 1 。 图2 4 沙利度胺的化学结构 2 2 3 手性在新材料科学中的意义 o 最近二十几年来诞生的旋光高聚物也显示出了这类材料的性能 与其立体构型的密切关系。由光学纯单体聚合而合成的旋光高聚物与 第2 章文献综述 相应外消旋体单体的聚合物相比，具有许多令人感兴趣的特殊性质。 例如，o 【一取代或p 取代的旋光性丙内酯聚合物熔点总是比相应的外消 旋体聚合物高得多。光活性的p 三氯甲基丙内酯的聚合物熔点高达 2 7 5 ，而相应的外消旋体在同样条件下合成得到的聚合物不剑2 0 0 就分解了【l6 1 。除了旋光性聚酯和聚酰胺，还有许多不同类型的旋光 性高聚物相继被合成出来。人们不但对高熔点感兴趣，还对它们的其 他性能，如力学性能、光学性能或电学性能感兴趣。随着研究工作的 深入，完全有理由期望从各种旋光高聚物中获得具有各种特殊优异性 能的新材料【1 7 】。 除了医药领域以外，在农用化学品、香料、液晶等精细化工产品 方面，手性原料都占有很重要的比例和地位。手性液晶材料、手性高 分子材料具有特殊的理化性能，因而成为制造特殊器件的材料。一个 新兴的高新技术产业一手性技术( c h i r o t e c h n o l o g y ) 正在悄然兴起。 2 3 不对称合成 2 3 1 不对称合成的定义 寻找获得光学纯产品的真正有效的方法无论是对工业领域还是 学术领域的化学家，都是一个重大的挑战。通过化学反应，可以在非 手性分子中形成手性碳原子。由非手性分子合成手性分子时，由于缺 少手性因素，产物总是外消旋体。换句话说，由无旋光性的反应物在 一般条件下进行反应，不经过拆分不可能得到具有旋光性的物质。但 是，如若反应时存在某种手性条件，则新的手性碳原子形成时，两种 构型的生成机会不一定相等。这样，最后得到的就可能是有旋光性的 物质。但必需指出，由此得到的旋光性物质，并非单纯的一种对映异 构体。不经过拆分直接合成出具有旋光性的物质的方法，就叫做不对 称合成【18 1 。 武汉【：程人学硕+ 学位论文 2 3 2 获得对映体纯化合物的方法1 9 】 2 3 2 1 从天然来源获得 天然存在的手性化合物品种繁多，其中含量较大的天然手性化合 物被称为“手性源”( c h i r a lp 0 0 1 ) 化合物，主要有碳水化合物、有机 酸、氨基酸、萜类化合物以及生物碱等。 例如，天然存在的核糖为d 构型，它是一种控制许多生理过程 的基础物质。由于临床以及科研项目对l 。核糖的大量需求，人们便以 另一种天然存在并且容易大量获得的l 阿拉伯为手性源，通过差向异 构化的方法生产l 核糖【2 们。 ，t j j 声o h h o 卜- 。 h 0，o h m e t a l c a t a l y z e de p i m e r i z a t i o n ，l l j j 声v o h h h h l - a r a b i n o s ea sc h i r a lp o o l l - r i b o s e 图2 5 钼催化l 阿拉伯糖转化为l 核糖 2 3 2 2 由天然存在的手性化合物经过化学改造合成 天然手性化合物通常只含有一种对映体。以这种对映体为原料， 利用其原有的手性中心，无需复杂的对映体拆分过程，在分子适当部 位引入新的功能团，可制备成许多新的、有用的手性化合物。 例如用于治疗胆固醇结石以及预防药物性结石的药物熊去氧胆 酸，因为其天然品一一熊胆汁一一来源较少，现在多用天然来源丰富 的牛羊胆酸为原料，半合成制备【2 。 第2 章文献综述 h o h s t e p s j h o 、 u r s o d e o x y c h o l i c 图2 - 6 由牛羊胆酸制备熊去氧碳酸 2 3 2 3 外消旋体的化学拆分 h 外消旋体是由一对对映体等量混合而组成的。对映体除旋光性相 反外，其他物理性质都相同，因此，虽然外消旋体是由两种化合物组 成，但用一般的物理方法( 例如分馏、分步结晶) 不能把一对对映体分 开，必需用特殊的方法才能把他们拆分。将外消旋体分离成为旋光体 的过程通常叫做“拆分”。 用手性试剂将外消旋体中的两种对映体转变成一对非对映体，然 后利用非对映体之间的物理性质上的差异，主要是溶解度的不同，通 过重结晶的方法将其分开，再分别生成光学活性纯的两种对映体。用 化学拆分方法所能提供的光学活性化合物，无论种类、数量或者光学 纯度，都越来越难满足立体化学各领域的研究需求，并且一半的原料 将会浪费。 化学拆分法是一种应用最为广泛的外消旋体拆分的方法。例如血 管紧张素转化酶抑制剂卡托普利的合成过程中，在合成消旋体之后， 为了得到( s ，s ) 一异构体，则不得不应用外消旋体拆分的方法分离。利 用乙酰卡托普利加入二环己胺成盐后在硫酸氢钾中的溶解度不同而 分离【2 2 】。 9 武汉i ：程人学硕1 j 学化论文 如。h 当八os 丫oh b o , , y 。等八0s 炼。 图2 7 卡托普利的拆分工艺 2 3 2 4 外消旋体的生物拆分 某些微生物或它们所产生的酶，对于对映体中的一种异构体有选 择性的分解作用。利用微生物或酶的这种性质可以从外消旋体中把一 种旋光体拆分出来。此法的缺点是在分离过程中，外消旋体至少一般 被消耗掉了。用微生物( 或酶) 选择性的将对映体之一转变成其它化合 物，达到分离的目的。该方法较化学拆分法有明显的优越性，在不对 称氢化之前较多的应用在非天然氨基酸的拆分上。 2 3 2 5 色谱分离 即用手性色谱柱直接分离对映体，或由非手性色谱柱间接分离非 对映体。用液相色谱分离对映体，具有可以一次分离，对映体纯度高， 且常可以同时确定被分开组分的绝对构型的优点，已被广泛应用于各 种类型的手性化合物的对映体纯度测定。但与其它的色谱技术一样， 并不能用来大量制备手性化合物。 2 3 2 6 不对称合成法 “不对称合成法”这一术语于1 8 9 4 年由e f i s c h e r 首次使用，并 在1 9 0 4 年被m a r c k w a l d 定义为“以非手性的化合物为起始原料制备 光学活性物质的反应，反应过程中可以使用光学活性物质作为中间 第2 章文献综述 体，但不包含使用任何拆分过程作为手段【2 3 1 l 。目f i ；j - ，不对称合成法 是制备手性化合物的最佳途径，最佳的催化剂仍然足酶。然而这些依 赖于酶、细胞或微生物的方法具有很大的局限性，这是由生物催化剂 所固有的单一构型和锁一匙专一性决定的【2 4 1 。 在不对称合成反应中，底物和试剂结合起来形成非对映过渡态。 两个反应试剂或催化剂中至少有一个应该具有手性中心，以便在反应 位点实现不对称诱导。通常不对称性是由含有s p 2 杂化碳的官能团转 化为s p 3 杂化碳的官能团时产生的。这些官能团包括羰基、烯胺、亚 胺和烯等。手性碳的不对称合成是有机化学家最感兴趣的研究领域之 一。目前众多的药物、食品添加剂以及香料等都是通过不对称合成来 制备的【2 5 1 。 在传统的有机合成反应中，目标产物一般是在反应的最后阶段通 过拆分的方法得到所需的光学异构体。采用这种方法制备光学纯的手 性化合物至少有一半的产物是不需要的，从经济学的角度来看是一个 非常浪费的过程。即使通过一定的化学反应将拆分剩余的一半异构体 转化成有用的异构体，这一过程也耗时耗能。由于这些原因，同时也 由于“原子经济性“的原因，一般在反应的最初阶段于反应中间体中 引入所需要的手性中心。目前，用来进行不对称合成反应的主要羰基 化合物的不对称加成、不对称m i c h a e l 加成、不对称偶联反应、不对 称环丙烷化、不对称氢化反应、烯烃的不对称氧化等【2 引。 不对称合成的重要意义已经被越来越多的化学家所认同。从工业 生产的角度来看，不对称催化反应作为一种获得光学纯化合物的手段 在众多不对称合成方法中最具有经济效益，同时也最具有挑战性。 不对称催化技术近年来已经在医药、农药、香精、香料、食品添 加剂以及新材料等方面都开始有广泛的应用。而不对称氢化是第一个 在工业上使用的不对称催化反应，也是目前文献上研究的最深入、最 广泛的化学专题之一。它为获得手性烷烃、醇和胺等类型的化合物提 供了理想的途径【27 1 。利用少量的手性催化剂高选择性的将氢原子传递 给潜手性底物，从而产生大量的具有特定构型的手性化合物，实现手 武汉j ：程人学顾十学位论文 性放大、手性倍增，是4 9 9 e e 图2 1 3d u p h o s 应用于o c 一脱氢氨基酸酯的不对称氢化 o l c h 在d i o p 和d i p a m p 出现后不久，相当数量的具有手性骨架的双 膦配体被合成出来，如b o s n i c h 的c h i r a p h o s 4 0 1 ( 2 4 ) 以及g i o n g o 的 p n n p 4 1 1 ( 2 5 ) 。 一二 p h 2 pp p h 2 c h i r a p h o s 2 - 4 p h , ，、n p p h 2 p a n _ p h p n n p 2 5 图2 1 4c h i r a p h o s 和p n n p 的结构 1 7 武汉一l ：程人学硕+ 学位论文 l9 8 0 年，n o y o r i 和他的同事们，经过六年的努力合成了 b i n a p 4 2 1 ( 2 6 ) 。 b i n a p 是一个全芳香性的、具有c 2 对称轴的手性双膦配体，它 能够赋予过渡金属配合物强的立体和电子作用，其性质可通过芳环上 的取代基精密调节。b i n a p 是一个构造灵活的双膦配体，它能够通过 调节两个萘环平面的夹角来与一系列的过渡金属配位而不会造成过 大的扭曲张力，由此产生了结构明确的只具有s p 2 碳原子的七元螯合 环。b i n a p 的手性通过螯合结构传递给其他的金属配位位置【4 3 】，【4 4 1 ， b i n a p r h 配合物在烯丙基胺的不对称异构化中获得了最好的应用， 从而实现了以月桂烯( m y r c e n e ) 为原料的薄荷醇的工业化生产【4 5 1 。 p p h 2 p p h 2 b i n a p 2 6 图2 15b i n a p 的结构 足八儿夕l i , ( c 2 h 5 ) 2 n h 人一人殳：s c 2 2 m y c r e n e g e r a n y l d i e t h y l a m i n e 人一义发2 峨s t e s ( r ) - c t i r o n e l l a le n a m i n e 9 6 - 9 9 e e 图2 1 6t a k a s a g o 公司薄荷醇的合成 文；一一 一篇2 章文献综述 z h a n gx 合成了一系列- 二面角町调整的配体t u n e p h o s 4 6 1 ( 2 7 ) ，由 于桥联碳原子数目不同，可使t u n e p h o s 配体具有不同的二面角，因 此可根据不同底物选择具有适当二面角以求获得良好的催化性能，在 催化反应中表现出了不同的e e 值。 当t u n e p h o s 配体用于r u 催化的1 3 酮酸酯氢化反应时， c 3 t u n e p h o s ( 2 8 ) 配体表现出了最好的对映选择性；在r u 催化的氢化 乙酸烯醇酯( e n o la c e t a t e s ) ! j h 氢反应中，c 3 t u n e p h o s 表现出最好的对 映选择性。 t a k a s a g o 最近所发展的s e g p h o s 4 7 ( 2 9 ) 也是一个非常优秀的手性 配体，该手性配体在不对称氢化中的催化活性比b i n a p 有显著的改 善与提高。 c 轻 厂o = (h l 、，、 揣嚣茹管喘：缈产o i 辫：热i ：r) | 气j 。 血t t 曲t 、j 图4 4 化合物( 4 5 ) ( 2 r ，4 r ) 2 ，4 双 ( 2 碘3 硝基) 苯氧基 戊烷的核磁 共振氢谱 1 hn m r ( c d c l 3 ，t m s ，3 0 0m h z ) 61 4 4 ( d ，j = 5 7 h z ，6 h ) ，此氢原子为戊二醇侧链上l 位和5 为 上的氢原子，由于邻位氢原子的影响而产生裂分，显示出两重峰。 62 1 3 2 1 7 ( m ，2 h ) ，此氢原子为戊二醇侧链3 位上的氢原子，由 于邻位氢原子的影响而产生裂分，显示出两多峰。 64 8 3 4 8 7 ( m ，2 h ) ，此氢原子为戊二醇侧链上2 位和4 为上的 武汉1 ：辑人学硕+ 学位论文 氢原子，由于邻位氢原子的影响而产生裂分，显示出多重峰，由于氧 原子诱导的去屏蔽效应的影响，共振频率移向低场。 66 8 2 ( d ，j = 8 1 h z ，2 h ) ，此氢原子为苯环上靠近氧原子的氢原 子，由于邻位氢原子的影响，裂分为两重峰。 67 1 0 ( d ，j = 8 1 h z ，2 h ) ，此氢原子为苯环上靠近硝基的氢原子， 由于邻位氢原子的影响，裂分为两重峰。 67 1 8 7 7 2 4 ( m ，2 h ) ，此氢原子为苯环上中间位置的氢原子，由 于两边邻位都存在氢原子而发生裂分，显示出多重峰。 4 5 4 4 核磁共振碳谱 s o l v l i n t ：c 日 a m b i e n tt - p e r a t u r e ；l e t c u r y - 3 0 1 1 嗨耐r c u r y s 4 p r e l a x d e l i l yl t i p u l 髓d e g r e e s a c l l t “”o s 4 s l l c 州札h1 7 # 1h z 1 4 4f e i n t l i o n s 0 8 s e i w ec i $ 玮，4 5 1 1 2 s 7 | 腿 d i c c o u p l e # t 9 0 | i l l s | ? 2 埘z p o w e r4 0 曲 c a b n t i n u o u s l yo l l 眦t 2 - l im o d u l t t l l d 口mp r o c s s i n 6 。t i n tb r 0 4 d e n l 叫4 t f t 1 2 e3 2 7 0 t o t e l t l 肼s 肼“耐l c 第4 章实验部分 图4 5 化合物( 4 5 ) ( 2 r ，4 r ) - 2 ，4 - 双 ( 2 一碘3 硝基) 苯氧基 戊烷的核磁 共振碳谱 1 3 cn m r ( c d c l 3 ，t m s ，7 5m h z ) 6 2 0 3 3