凝血机制与抗凝治疗.ppt

,凝血机制与抗凝治疗,止血过程,止血血栓形成示意图,血栓三要素：血管、凝血因子、血小板，凝血酶是三者的纽带,胶原,组织因子,凝血酶,血小板激活,凝血酶原,ADP,TXA2,凝血瀑布,血栓,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板聚集,凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白的生成及诱发血小板聚集,PollackCV,etal.TheJournalofEmergencyMedicine.2008(34)4:417-428,内皮损伤,血小板因素,凝血因素(含抗凝及纤溶),血管因素,血流因素(淤滞),动脉血栓,静脉血栓,动脉血栓和静脉血栓的形成机制,动脉血栓和静脉血栓的差别,血栓形成与和抗血栓形成之间需要平衡,正常人日常生活中常有轻微血管内皮损伤，体内也常有低水平凝血系统激活，但血液不会凝固成血栓,凝血因子血小板内皮细胞促血栓功能,抗凝蛋白纤溶蛋白内皮细胞抗血栓功能,正常止血状态,血管内皮的抗血栓作用,屏障作用防止凝血因子、血小板与内皮下的成分接触，从而避免凝血系统和血小板的活化抗血小板聚集作用合成前列环素PGI2、一氧化氮NO，从而抑制血小板的聚集灭活凝血因子作用可灭活Fa、Fa等多种活化的凝血因子降解纤维蛋白作用组织型纤溶酶原激活物（t-PA）激活纤溶酶，降解已形成的纤维蛋白，保证血管的通畅,活化的凝血因子的清除,凝血中形成的凝血酶85%-90%被纤维蛋白吸附，即有助于加速局部凝血反应，也避免了凝血酶向其它部位扩散进入循环的各种活化凝血因子：被血液稀释被抗凝物质灭活被单核巨噬细胞吞噬,正常凝血机制,内源性凝血途径,外源性凝血途径,DavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:5081950832MonroeDM,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2006;26:41-48,凝血共同途径,凝血酶在凝血机制中起着核心作用,三大生理性抗凝系统,抗凝血酶(AT)主要抑制Fa、a、a、XIa，对Fa和Fa的抑制作用较弱。在肝素存在下AT的抗凝活性明显增强。蛋白C系统主要由蛋白C(PC)、蛋白S(PS)和凝血酶调节蛋白(TM)组成。凝血酶与内皮细胞上的TM结合后激活PC，APC灭活两个凝血辅因子：Fa和Fa(为F和F活化的限速因子)，从而抑制F和F的活化。PS为APC的辅因子。组织因子途径抑制物(TFPI)与Fa形成1:1复合物，使其灭活。与Fa-TF结合，使TF失去促凝活性。,凝血系统与天然抗凝血系统,内源性凝血途径,外源性凝血途径,凝血共同途径,VIIa,组织因子,Xa,IXa,VIIIa,Va,IIa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIa,TFPI,抗凝血酶,PC系统,天然抗凝物类似药物及其作用靶点,内源性凝血途径,外源性凝血途径,凝血共同途径,VIIa,组织因子,Xa,IXa,VIIIa,Va,IIa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIa,重组TFPI,重组抗凝血酶,重组活化PC,传统与新的凝血药物及其作用靶点,内源性凝血途径,外源性凝血途径,VIIa,组织因子,Xa,IXa,IIa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIa,抗凝血酶,肝素类,华法林*,抗凝血酶,磺达肝癸钠,利伐沙班阿哌沙班,达比加群阿加曲班水蛭素,各不同年代抗凝药进入临床应用,AT+a+a(1:1ratio),普通肝素,1930s,a,静脉间接a抑制剂,2002,a,口服直接凝血酶抑制剂,2004,AT+a+a(aa),低分子肝素,1980s,(ProteinC,S),华法林,a,口服直接a抑制剂,2008,a,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,1940s,华法林抗凝机制,华法林通过抑制维生素K依赖性凝血因子、的活化，达到抗凝目的,华法林并非临床的最佳选择,肝素类药物通过抗凝血酶间接发挥抗凝效果,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,接触性凝血途径,XIIa,VIIa,DouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426,肝素低分子肝素,组织因子,抗凝血酶,磺达肝癸钠,抗凝血酶,肝素类抗凝药的抗凝机制,普通肝素平均分子量15000d有相似的抗a与抗a活性,低分子肝素平均分子量4000-5000d抗a大于抗a活性(抗a：抗a=2-4:1),戊糖(磺达肝癸钠)分子量1728d只有抗a活性,肝素类药物并非临床的最佳选择,理想抗凝药物的特点,口服作用点单一疗效可预测治疗窗宽固定剂量无需监测与食物、药物相互作用小,新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的诸多不足,内源性凝血途径,外源性凝血途径,VIIa,组织因子,Xa,IXa,IIa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIa,因子Xa与因子IIa是凝血途径中的核心因素成为最受宠爱的抗凝药物靶点,新型抗凝药物的研发倾向于抑制凝血瀑布中起核心或限速作用的单一凝血因子，如a和a。,利伐沙班阿哌沙班,达比加群,因子a抑制剂与因子a抑制剂，孰优孰劣？,McCart.AnnPharmacotherap2002;36:104257,Esmon,ISTH2005,Iekoetal.JThrombHaemost2004;2:612,从机制上看，因子Xa抑制剂和因子IIa抑制剂各有千秋，难分伯仲，应更关注临床疗效与安全性。,因子a抑制剂与因子a抑制剂药理学性质比较,抗凝药物小结,达比加群：全新的直接凝血酶抑制剂,达比加群为全新的直接凝血酶抑制剂（DTI）,以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶(游离型或血栓结合型)活性而发挥强效抗血栓作用.这是继华法林之后50年来上市的首个新型口服抗凝药物，具有里程碑意义,2013年2月28日获得中国SFDA批准,直接IIa因子抑制剂,DouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426,达比加群的作用机制,结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。,达比加群药代动力学数据简介,达比加群口服给药后的绝对生物利用度约为6.5%。健康志愿者口服本品后，0.5至2.0小时达到峰浓度（Cmax）。进食不会影响达比加群酯的生物利用度，但会使血药浓度达峰时间延后2小时。Cmax和血药浓度时间曲线下面积呈剂量依赖性。平均终末半衰期在健康老年人中约为11小时。在多次给药后观察到的终末半衰期约为12至14小时，23天后达到稳态。半衰期不依赖于给药剂量。半衰期在肾功能不全时会出现延长。达比加群的分布容积为60-70L，后者超过了人体体液总量，提示达比加群具有中度的组织分布特性。达比加群主要以原形经由尿液排泄（85），清除率为与肾小球滤过率相应，约为100ml/min。粪便排泄占给药剂量的6。,达比加群的适应症,2008年3月在欧洲获批首个适应症：成人择期全髋关节置换术或全膝关节置换术患者的静脉血栓栓塞事件的一级预防。2010年10月在美国和加拿大获批预防非瓣膜性房颤患者卒中和全身性栓塞(SPAF)的适应症。2011年8月，SPAF适应症在欧洲获得批准。2013年2月28日，SPAF适应症在中国获得批准。目前已有100个国家批准了SPAF的适应症。,中国获批的适应症,预防存在以下一个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞（SEE）：先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞左心室射血分数40%伴有症状的心力衰竭，纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级2级年龄75岁年龄65岁，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血压,禁忌症,已知对活性成分或本品任一辅料过敏者重度肾功能不全（CrCl30ml/min）患者临床上显著的活动性出血有大出血显著风险的病变或状况联合应用任何其他抗凝药物有预期会影响存活时间的肝功能不全或肝病联合使用全身性酮康唑、环孢菌素、伊曲康唑、他克莫司和决奈达隆机械人工瓣膜,可能增加出血风险的因素,抗凝活性的监测,单剂口服给药后，达比加群的Cmax和AUC与达比加群酯的剂量呈正比例升高，具有线性药代动力学特征，且具有较强的可重复性。且很少发生药物、食物相互作用，因此不需