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急性髓系白血病精准诊疗,中国人民解放军总医院血液科于力,急性髓系白血病(AML)是一种高度异质性的疾病,成人最常见的急性白血病年发病率：3-4例/10万人预后较差5年OS：50%老年患者2年OS：20%异质性明显,2,AML的异质性,CagnettaA,etal.LeukRes.2019;NaoeT,etal.IntJHematol.2019.,实验室检查,骨髓细胞形态学(包括细胞形态学、细胞化学、组织病理学),血常规、血生化、出凝血检查,免疫分型,分子学检测：C-KIT、FLT3-ITD、NPM1、CEBPA基因突变,细胞遗传学,诊断、分型相关的分子标志检查(如PML/RAR、AML1/ETO、CBFb/MYH11、MLL重排等),2实验室检查,细胞遗传学和分子生物学预后分层（2019NCCN）,4,4AML的预后和分层因素,主要根据细胞遗传学/分子遗传学指标进行危险度分级（B）年龄60岁AMLt(15;17)属良好核型；累及3种染色体的复杂异常核型预后不良；染色体异常3种、无论是否具有5、7、3q的异常，和正常核型一样，均属中等预后。,6,指导预后的分子生物学标志,ChenSaijuan.NatGenet.2019;JayP.Patel,etal.NEnglJMed.2019LeyTJ,etal.NEnglJMed.2019OmarAbdel-Wahab,etal.Blood.2009,SplicingfactorsTET2/IDH2DNMT3a,EZH2/ASXL1RUNX11,ETV6,etc,SETBP1RASpathwayJAK2/cMPLetc,ClonalOriginandEvolutioninMDS-DarwinianSeletion/Evolution-,NormalBM,MDS,AML,walteretal.NEJM,2019,Progression,HSC,IST,Auto-Immunity,AplasticAnemia,BMrecovery,?,基因组分析方法：一代测序基因突变检测,原始细胞数20%,每次检测只能分析500bp每次价格500元仅用于热点突变的分析,PCR,8,基因组分析方法：二代测序基因突变检测,建立测序文库。高通量平行化测序。可用于多个突变位点的分析。,以TET2基因突变为例,9,基因突变检测流程及检测报告,10,共选取95例中危AML样本进行检测，检测流程如下：,白血病芯片建库,NGS测序,数据质控,SNPCalling,IndelCalling,FLT3-ITDCalling,变异过滤,数据库比对,形成检测报告,样本,TP53突变与AML预后,11,Houetal.BloodCancerJ2019;5:e331.,DNMT3A突变与AML预后,12,NEnglJMed.2019;363(25):2424-2433,DNMT3A突变预后差,DNMT3A是一个脱氮的甲基化转移酶,ChenSaijuan.NatGenet.2019;43(4):309-315.,TET2突变与AML预后,TET2是TET（Ten-ElevenTranslocation）蛋白家族成员之一，这类酶具有甲基化等表观遗传学修饰的功能,Wen-ChienChou,Blood.2019.,TET2突变预后较差,13,Part1:低危AML诊治,14,t(8;21)(q22;q22)21)AML预后（DFS）,MulticenterRetrospectivestudyoft(8;21)AML,01301医院02吉林大学第一医院03河北医大附属二院04307医院05海军总医院06大连医大第一附属医院07304医院08空军总医院09北京大学第三医院10北京军区总医院11首都医科大学友谊医院12卫生部北京医院13中国科学院西苑医院14中日友好医院15北京同仁医院,17,586,t(8;21)AML21)AML二代测序频率图(n=40),巩固化疗阶段不同阿糖胞苷剂量分组及数量,21,GongD,YuLi*etal.Unpublished,Ara-cDose21)AMLwithoutHSCT,22,GongD,YuLi*etal.Unpublished,23,Ara-cCyclesinHDAC(Ara-c2-3g/m2),GongD,YuLi*etal.Unpublished,HDAC是t(8;21)AML最佳治疗选择吗？,24,Allo-HSCT/Auto-HSCT/HDACafterCR1,GongD,YuLi*etal.Unpublished,AML1/ETO通过募集DNMT抑制PTEN表达,PI3K信号通路,MDM2,CyclinD1,抑制凋亡,抑制分化,LiYH,YuLi.*;Blood,2019,PTEN,AML1,ETO,DNMT,PTEN启动子区,PTEN,研究进展,26,去甲基化药物诱导AML1-ETO阳性细胞凋亡的作用明显高于AML1-ETO阴性细胞,D-CAG方案治疗复发难治t（8;21)AML,C-KIT阴性t(8;21)AML治疗临床试验,诱导治疗（DA3+7方案）HDAC(2.0-3.0g/m2，q12h，d1,3,5)x3MRD+病人加用DAC维持治疗x2-3,28,Part2:中危AML诊治,29,中危AML二代测序基因突变分布,30,301医院结果,WangBH,YuLi*etal.Oncotarget.2019,n=120IR-AML,AML基因突变与OS关系,31,WangBH,YuLi*etal.Oncotarget.Revised,中危AML根据基因突变的预后分层,32,WangBH,YuLi*etal.Oncotarget.Revised,n=912%,n=4256%,n=2432%,单中心回顾性研究;125例CR1后接受移植AML患者;Allo-HSCT(n=52),Auto-HSCT(n=75),AMLAllo-HSCTvsAuto-HSCT,JingY,YuLi,BoneMarrowTransplantation；2019,33,301医院结果,34,中危AML自体移植与异基因移植疗效比较EORTC/GIMEMAAML-10trial,Suciu.S.BLOOD,8.2019,中危AMLAge60yCR1后疗效比较,35,P=0.944,P=0.001,DandanLI,LiYU*etal.PlosOne2019;10(7):e0132620.,多中心前瞻性meta分析，417例细胞遗传学定义为中危AMLCR1患者，MSD-Allo(n=183)，Auto(n=234),ERwasdefinedasaBMcount5%atday+16.DRwasdefinedasBMcount60y),41例老年初治AML患者，年龄61-88岁，中位年龄66岁中危核型31例，低危2例，高危8例,301医院,49,AML突变频率(age2*109/L,DCAG治疗老年AML患者疗效（CR率70%）,DCAG治疗老年AML患者疗效,A,B,1-year47.3%2-year36.9%,1-year72.2%2-year59.6%,白细