药物治疗学抗肿瘤药物.ppt

2015年,药物治疗学恶性肿瘤的药物治疗,目录,肿瘤概念,是指局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物。常表现为局部肿块。,肿瘤(Tumor)与癌症(Cancer),肿瘤(Tumor)希腊语称tymbos（坟墓），拉丁语称tumere（肿胀）分为良性肿瘤（不致死）和恶性肿瘤（致死）,癌症(Cancer)均为恶性肿瘤。Cancer一词来源于拉丁语Hippocrates,原意是爪样突起、横行侵犯的螃蟹。上皮来源癌(carcinoma)，经淋巴道转移。间皮来源肉瘤(sarcoma)，经血液循环扩散，白血病(leukemia),恶性肿瘤的主要特点,无法控制的细胞生长（接触抑制失效）局部组织侵润远程转移,肿瘤外形和生长方式图,恶性肿瘤的病因学,致癌因素化学致癌物理致癌病毒致癌遗传因素癌基因：能引起细胞恶性转化的基因。如RAS基因、myc基因、Her-2基因。抑癌基因：使机体不能形成肿瘤的基因。如p53、BRCA1、BRCA2等基因。,临床表现不同种类，表现迥异诊断以病理诊断为金标准。辅助：影像学、胃肠镜、肿瘤标志物。,最新癌症统计,2015年癌症已经成为中国人群死亡的首要原因和主要的公共健康问题。4292,000例癌症新发病例2814,000例癌症死亡肺癌成为最常见癌症，也是癌症死亡的首要原因。胃癌、食管癌和肝癌也是常见癌症，在癌症死亡原因中排在前列。,肿瘤流行病学的性别差异,中国在2000-2011年间：男性总癌症发生率为每年+0.2%（P=0.1），女性总癌症发生率为每年+2.2%（P0.05）。自2006年后，癌症死亡率：男性为-1.4%每年（P3h高三尖酯碱3h三氧化二砷氯化钠34h氟尿嘧啶6h长春地辛6h,用药持续时间,1、给药速度-缓慢滴注,注射用盐酸吉西他滨要求静脉滴注30min，故溶媒量以100150mL为宜；注射用盐酸伊立替康要求静脉滴注30-60min，故溶媒量以100250mL为宜；多西他赛注射液要求静脉滴注60min,且配置后最终浓度不能超过0.74mgmL-1，故溶媒量以150250ml为宜。,用药持续时间,2、给药速度-快速滴注,有专用溶媒的药物必须用专用溶媒溶解避光保存与避光滴注：静脉用抗肿瘤药物大多要求避光保存。顺铂、多柔比星、环磷酰胺、异环磷酰胺、甲氨蝶呤、阿扎司琼等要求避光输注，必须严格避光冷藏药品：多柔比星、硫酸长春新碱，长春瑞滨，多西他赛，恩度、单克隆抗体类等。,药品配置,混合调配后的稳定性,结直肠癌参考指南,结直肠癌肿瘤的分期,结直肠癌的治疗方法,1、手术：IV期之前的结直肠癌患者。2、药物治疗：（1）新辅助化疗（2）术后辅助化疗（3）复发或转移性结直肠癌化疗3、放射治疗,结直肠癌的新辅助化疗,新辅助治疗目的在于提高手术切除率，提高保肛率，延长患者无病生存时间。推荐新辅助放化疗仅适用于距肛门12cm的直肠癌。除结肠癌肝转移外，不推荐结肠癌患者术前行新辅助治疗。化疗方案推荐首选持续灌注5-FU或者5-FU+CF，或者卡培他滨单药。建议化疗时限2-3个月。,结直肠癌术后辅助化疗,辅助治疗应根据患者肿瘤原发部位、病理学分期、分子指标及术后恢复状况来决定。推荐术后周内开始，化疗时限应当个月。原则：（）期（T1-2N0M0）或者有放化疗禁忌的患者不推荐辅助治疗。（）期结直肠癌的辅助化疗。期结直肠癌患者，应当确认有无以下高危因素：组织学分化差（或级）、血管淋巴管浸润、术前肠梗阻或肠穿孔、标本检出淋巴结不足（12枚）。（）期结直肠癌的辅助化疗。期结直肠癌患者，推荐辅助化疗。化疗方案推荐选用5-FUCF、卡培他滨、FOLFOX或FLOX（奥沙利铂氟尿嘧啶醛氢叶酸）或CapeOx方案。（）目前不推荐在一线辅助化疗中使用伊立替康或者靶向药物。,复发或转移性结直肠癌化疗,治疗晚期或转移性结直肠癌使用的药物：5-FU+CF、伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨和靶向药物，包括西妥昔单克隆抗体（推荐用于RAS基因野生型患者）和贝伐珠单克隆抗体。,结直肠癌常用的化疗药物,氟尿嘧啶类药物奥沙利铂伊立替康,氟尿嘧啶类药物:,5-Fu：在体内需经过酶转化为5-氟脱氧尿嘧啶核苷酸，抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA的合成而发挥抗肿瘤作用。,卡培他滨（希罗达）,体内经羧酸酯酶代谢成5-DFCR转变成5DFUR(氟铁龙)5-Fu(肿瘤组织内)对5-FU耐药细胞株有活性以完整分子通过肠壁，可减少腹泻。用法：1250mg/m2pobid3周方案（连续14d休息7d）不良反应：消化道反应（腹泻、腹痛、恶心、呕吐）手足综合征（麻木、皮肤肿胀、水疱、脱皮等）骨髓抑制：中性粒细胞减少（I-II度）,TP酶,胸苷脱氨酶,奥沙利铂(Oxaliplatin),奥沙利铂是铂的第三代衍生物，以DNA为作用部位，铂原子与DNA链形成链内和链间交联，阻断DNA的复制和转录。可以与5-FU协同作用，其机制与奥沙利铂下调胸腺嘧啶合成酶的活性有关。不良反应（1）胃肠道反应恶心、呕吐、腹泻（2）剂量累积性的外周神经毒性，与寒冷相关。主要表现为一过性的手脚口唇麻木、咽喉感觉异常或障碍，常遇冷刺激引起或加重，具有剂量蓄积性和可逆性的特点。当剂量超过800mg/m2（约8-10周期）时出现功能障碍的机率大大增加。（3）骨髓抑制轻微（更容易与其它抗肿瘤药物合用）（4）其它皮疹、发热和便秘,伊立替康(Irinotecan),CPT-11是S期特异性药物，在体内组织中被羧酸酯酶代谢为SN-38，CPT-11和SN-38通过抑制人体细胞DNA复制所必需的拓扑异构酶I，诱导DNA单链损伤、阻断DNA复制而产生细胞毒性。SN-38对拓扑异构酶I的活性比CPT-11强100倍。还可抑制乙酰胆碱脂酶活性（与不良反应有关）,不良反应（1）胆碱能综合征：用药当天，早发性腹泻、痉挛性腹痛、多汗、瞳孔缩小、流泪等。可用6542缓解症状。（2）迟发性腹泻：剂量限制性毒性，用药24h后出现。多为III-IV度。中位发生时间在第5天，平均持续4天。解救：咯哌丁胺，首剂口服4mg，以后每2h口服2mg，直至末次水样便后继续用药12h。（不预防用药）,（3）骨髓抑制中性粒细胞减少（III-IV度）贫血（4）胃肠道反应恶心、呕吐、黏膜炎（5）胃骼肌系统全身虚弱和乏力,生物分子靶向治疗,对肿瘤细胞具有选择性杀伤作用对肿瘤相关分子靶点的特异性作用,西妥昔单抗（C-225）,是一种针对表皮生长因子受体（EGFR）的单抗，可以阻断EGFR胞膜外配基诱导的磷酸化。抑制酪氨酸激酶活化，阻断与肿瘤细胞增殖有关的信号转导通路，抑制细胞增殖，抗血管生成和转移，促进细胞凋亡。用法用量：400mg/m2iv.gtt第一周随后250mg/m2iv.gtt每周一次对EGFR阳性、CPT-11耐药的晚期CRC，C225单药有效率11%；联合FOLFOX4一线治疗转移性CRC，有效率72%。,贝伐珠单抗Bevacizumab,贝伐珠单抗（Bevacizumab、Avastin）是第一个用于人类肿瘤的具有抗血管内