帕金森病的诊断和鉴别诊断.ppt

帕金森病的诊断和鉴别诊断DiagnosisofPDonCasesandVideo,徐评议中山大学附属第一医院神经科,帕金森病,发病情况:,我国帕金森病(PD)200万ZhangZ,etal.Lancet.2019,无症状前1020年，黑质多巴胺(DA)神经元大量变性,病理发展：,发病机制:,替代疗法5年后逐渐失效,难以控制的不良反应;且DA神经元持续变性,需发展新的治疗方法，干预疾病发展,治疗现状:,发病机制不清:环境因素、遗传易感、老年背景,社区PD病人未诊率,张振馨教授，2019Lancet,中国PD病人不但数量多,而且增长趋势最猛。(Dorseyetal.,Neurology2019),帕金森病在中国,Genotype-phenotypecorrelation,Dicksonetal,LancetNeurol2009;8:115057,帕金森病的发病机制,LossofnigralcellsPresenceofLewybodiesDepositionofreactivemicrogliaandotherinflammatorycells,Shults,PNAS2019;103:1661,帕金森病的病理学标志,运动症状静止性震颤肌强直运动迟缓姿势平衡障碍,非运动症状:精神症状：抑郁、焦虑，认知障碍，幻觉，淡漠，睡眠障碍自主神经症状：便秘，体位性低血压，出汗，性功能障碍，排尿障碍，流涎。感觉障碍：麻木，疼痛，痉挛，RLS，嗅觉障碍,帕金森病的临床症状,Jankovic.JNeurolNeurosurgPsychiatry.2019;79(4):368-376.Bhidayasiri.PostgradMedJ.2019;81(962):756-762.Berardellietal.Brain.2019;124(pt111):2131-2146.Weintraubetal.AmJManagCare.2019;14(2suppl):S40-S48.,帕金森病的早期症状,帕金森病早期症状-嗅觉减退,07/12/2019,PLEASEINSERTPresentationtitle,9,BraakHetal.StagesinthedevelopmentofParkinsonsdiseaserelatedpathology.CellTissueRes2019;318:121-134.,病理进程图示展示了PD的并请进程，从最早期症状（常为非运动症状）到疾病诊断和贯穿早期而和晚期的疾病治疗。,早期（稳定）动作迟缓强直静息性震颤（伴或不伴非运动症状）,10年,0年,2年,5年,10年,15年,出现运动症状,临床前期嗅觉丧失快速眼动时相睡眠障碍便秘焦虑抑郁色觉损害,晚期运动并发症剂末现象/异动症步态和平衡障碍构音障碍,非运动并发症认知下降/痴呆抑郁精神症状自主神经功能障碍睡眠-觉醒失调,临床表现,70岁以上发病者,可不出现震颤,部分患者可合并姿势性震颤,1.静止性震颤(statictremor),姿势性震颤,幻灯片所用视频1.1.mp4,铅管样强直(lead-piperigidity)屈肌小脑/自主神经;此外，相当部分可有锥体束征、脑干损害（眼外肌瘫痪）、认知功能障碍等。,多系统萎缩(Multiplesystematrophy,MSA),鉴别诊断,OPCA,MEDLINE数据中，散发型OPCA、SDS和SND均归类在MSA中,多系统萎缩(Multiplesystematrophy,MSA),鉴别诊断,少动-僵直、姿势不稳，震颤占2/3,9%搓丸状30%早期对左旋多巴有效,可有口面肌张力障碍自主神经功能不良：发生早于PD广泛受累97%：尿失禁71%、尿贮留27%，大便失禁2%，姿势性头昏68%5年内发展迅速，发病症状对称早期发生言语、吞咽困难，喉鸣(嗯),多系统萎缩MS-P,鉴别诊断,睡眠呼吸暂仃,REM睡眠行为障碍肌阵挛冷手征(coldhandssign，不见于IPD)情感释放肢体挛缩：多见于MSA或CBD，少见IPD,最终锥体束受损近10%PD病理学证实为MSA,多系统萎缩MS-P,鉴别诊断,运动障碍表现50岁后发病，起病隐袭，缓慢进展轴性肌张力障碍:头颈后伸、身体笔直、肘膝部伸直，前屈、弯腰难特殊步态、平衡障碍:行走呈大步状，膝部伸直状，转身时双下肢易交叉，容易跌倒自主运动减少，动作缓慢、笨拙假性球麻痹惊讶状面容、面具脸、震颤、面肌痉挛、锥体束征等见少数病人,进行性核上性麻痹(PSP),鉴别诊断,进行性核上性麻痹(PSP),鉴别诊断,进行性核上性麻痹(PSP),鉴别诊断,幻灯片所用视频病例讨论-2陈汉东.mp4,进行性核上性麻痹(PSP),鉴别诊断,幻灯片所用视频,幻灯片所用视频,核上性眼肌麻痹(垂直凝视)常伴额颞痴呆/假性球麻痹构音障碍56(11suppl5):S1-S88.,左旋多巴,3-O-甲基多巴,COMT抑制剂如恩他卡朋,多巴胺,多巴脱羧酶抑制剂如卡比多巴,高草香酸,早期PD的治疗药物,治疗原则,“它的确是治疗药物中当之无愧的“金标准”；几乎所有帕金森病患者都能从中获益，几乎所有PD患者最终都需要求助于它。的确，它开辟了PD治疗的新时代”,瑞典科学家ArvidCarlsson因发现多巴胺在脑组织中的神经递质作用获得2000年诺贝尔医学生理学奖,-王新德帕金森病P-265,左旋多巴的历史评价,左旋多巴相关运动并发症随治疗时间延长而显著增加1高剂量左旋多巴-诱发运动并发症-独立危险因素2,1.Sharma,J.C.,etal,.Relationshipbetweenweight,levodopaanddyskinesia:thesignificanceoflevodopadoseperkilogrambodyweight.EurJNeurol2019,15:4934962.GarciaRuiz,PJ.,etal.,MotorcomplicationinParkinsondisease:aprospctivefollow-upstudy.ClinNeropharmacol,2019.27(2):p.49-52,非左旋多巴药物包括多巴胺受体激动剂、司来吉兰、金刚烷胺或以上药物联合,左旋多巴对PD长期治疗的局限性,香港:帕金森病运动波动和异动症,症状波动,异动症,运动并发症发生的比例%,1.刘春风,帕金森病患者运动障碍和症状波动的影响因素,中华神经科杂志2019/06,中国：左旋多巴平均日剂量和病情严重程度是运动障碍的主要影响因素；治疗时间是症状波动的影响因素，与国外的研究结果相近用药10年以上运动并发症的发生率几乎为100%。,服用左旋多巴5-10年,中国PD患者的运动并发症,美国帕金森病治疗指南-药物治疗评述,2009年5月中国帕金森病治疗指南（第二版）,最新指南权威推荐,帕金森病早期药物治疗新进展受体激动剂,帕金森病早期药物治疗新进展受体激动剂,药效,并发症,病程,3-5年后进入中晚期,剂未现象,开关现象,异动症,僵住现象,DA储存,2.0,1.37,认知功能障碍,1.47,0.97,0.37,帕金森病的病程进展,L-Dopa导致的运动并发症,运动波动：PD患者反复经历“开期”和“关期”两个时相的症状变化“开期”：药物治疗能够满意缓解运动症状，恢复运动功能的时期（on）“关期”：药物治疗无法满意缓解运动症状，恢复运动功能的时期（off）,L-dopa血浆半衰期1-1.5小时PD早期，给与单剂量L-dopa后患者症状缓解的时间（短期有效时间：“开期”4小时）剂末现象：口服单剂量L-dopa后患者症状缓解的时间逐渐变短（“开期”2周）,前强啡肽mRNA（3小时-2周),中间棘状神经元强啡肽能细胞,中间棘状神经元（MSN）异动症生成信号通路,异动症,非异动症,ERK:细胞外信号调节激酶1，2神经可塑性的细胞膜MAPK家族主调节因子,fosB:诱导转录因子,调节持续性基因表达,PDyn:前强啡肽。神经递质相关基因效应基因,异动症大鼠纹状体神经元出现大分子变化,氯苯咪脲改善左旋多巴和D1受体激动剂诱导的AIMs,AIMS试验,累计AIM评分,旋转试验,MTEP,选择性mGluR5拮抗剂,谷氨酸受体5（mGluR5）拮抗剂可降低ERK1/2/FosB/Pdyn诱导异动症,帕金森病异动症的预防,治疗策略,临床药理学依据,CDS,剂量变换,剂型变换,给药方式变换,药物种类的添加,帕金森病治疗的核心,概念优化多巴胺能药物-药物代谢动力学纹状体多巴胺浓度-保持基本稳定纹状体多巴胺受体-持续激活目的：预防/治疗运动并发症,持续性多巴胺能刺激（CDS）,持续性多巴胺刺激治疗（CDS)：维持多巴胺受体的持续有效激活改变左旋多巴给药方式，如持续静脉内注射药物或肠道给药联合用药，如左旋多巴联合儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）抑制剂恩他卡朋结合异动症的临床特征调整用药：对于峰期异动症，可减少左旋多巴的用量、相应增加给药次数，并联用多巴胺D2/D3受体激动剂普拉克索泰舒达等,DrugDiscoveryToday，2019，15：867-874,帕金森病异动症治疗策略,多巴胺受体激动剂,病例讨论-1,主诉女，61岁，先后双下肢不自主震颤4年，头晕伴双下肢无力1周现病史4年前无明显诱因出现双下肢（先左下肢，1.8年后右下肢）静止性震颤、麻木，动作不灵活，行走缓慢，小碎步，转身困难，言语较细弱，四肢当时行走可。无头痛、头晕，复视；无视物模糊、听力下降，无吞咽困难、饮水呛咳等。外院门诊拟诊为“帕金森病”，陆续予“美多芭，泰舒达，咪多吡，息宁”等对症处理，双下肢震颤、麻木、动作不灵活等症状明显缓解。,4年来患者一直在门诊服用抗帕金森病药物，平日偶有双下肢震颤2.5年前开始出现轻微头晕，无天旋地转感，可自行行走，生活可自理。,病例讨论-1,1周前无诱因出现头晕伴双下肢无力倒地，右前额撞伤，当时意识模糊，天旋地转感，伴脸色苍白、出汗、心慌，有恶心、呕吐少量胃内容物，无头痛、听力下降，耳鸣等。家人发现后将其扶起，约23分钟后患者神志转清。当时服用“美多巴1/4tid,息宁1/2#tid,咪多吡1#qd)”。,病例讨论-1,当地医院门诊输液等处理，头晕症状缓解此后反复出现类似头晕伴跌倒症状，均于站立位时出现，跟转颈无明显关系，每天发作12次，到当地医院门诊（130-180/70-90mmHg），予对症处理，头晕症状可缓解。,病例讨论-1,后在当地住院，期间血压波动范围比较大，（90-180）/(50-90)mmHg，予“络活喜”处理，降压效果欠佳，头晕未明显缓解（空腹血糖6.4mmol/l）。今早入我院前头晕又发作4次。患者起病以来，精神、食欲、睡眠欠佳，大小便正常，体重无明显增减。,病例讨论-1,病例讨论-1,幻灯片所用视频病例讨论1-13床帕金森女-2.mp4,入院体查,BP：140/70mmHg。呼吸音清，心率85次/分，律齐，腹平软。神经专科：构音清，时间、地点、人物定向力基本准确，但计算能力差。双侧眼球上下及左右运动尚可，无眼颤，双侧瞳孔等大等圆，约3mm，对光反射、间接反射灵敏。,四肢未见明显震颤，四肢肌张力中度增高，但无铅管样强直，四肢肌力5-级，四肢腱反射（+）。双侧深、浅感觉及位置觉正常。吸吮反射，四肢病理征均未引出。汉密尔顿焦虑量表总分25分-严重焦虑；抑郁量表总分24分-肯定有抑郁症,入院体查,胸片示主动脉硬化TCD：血管阻力升高(脑动脉硬化）；双侧颈内动脉，双侧大脑中动脉血流速度不对称（左侧明显减慢）心脏彩超示高血压性心脏病改变动态心电图：偶发室上早搏，偶发室性早搏,入院辅助检查,立、坐、卧位血压变化,辅助检查,2019-08-9外院CT：左侧脑室旁白质腔隙性脑梗塞；脑萎缩。2019-08-9本院MRI：双侧额、顶叶脑白质内见多发斑片状异常信号影，T1WI呈等信号，T2WI及水抑制T2WI呈稍高信号。脑组织形态、结构正常，脑沟、脑裂增宽加深；脑室、脑池形态、大小正常。脑MRA示左侧大脑前动脉起自右侧颈内动脉，左侧大脑后动脉起自左侧颈内动脉，考虑为先天变异；脑内各动脉主干及各级分支走行僵硬，未见异常扩张狭窄。结论：1.双侧额、顶叶脑白质多发缺血灶；2.轻度脑萎缩；3.脑MRA示脑动脉硬化。,治疗,入院后（15/8）予美多芭62.5mgtid+息宁0.125bid-tid+咪多吡5mgqd，并辅络活喜控制血压，改善脑循环。17/8停用咪多吡(考虑咪多吡与息宁合用可引起直立性低血压）20/8美多芭加量为125mgtid,加用森福罗0.25mgbid，加用左洛复,目前情况,患者头晕较前好转，可独立下地行走，但只能维持约15分钟，卧位105-115/70-80，立位85-90/55-65饮食、睡眠尚可，二便无异常。,讨论目的,明确诊断：PD?orPDS?orMSA-P?,PET-CT：符合帕金森病改变1、双侧豆状核、双侧丘脑糖代谢增高，提示苍白球丘脑通路活动过度；帕金森病脑代谢共变模式评分（PDRP）为14.4；,蓝色表示与正常人相比代谢相对减低区域红色表示与正常人相比代谢相对增高区域,2、双侧豆状核多巴胺转运体（DAT）分布明显减少（右侧明显）右侧尾状核头多巴胺转运体分布轻度减少；,正常DAT分布,患者DAT分布,病例讨论-2,主诉男，66岁，因“肢体震颤5年，伴起步困难2年”于2019年7月29日入院。现病史患者于2019年开始出现左侧手指轻度震颤，以拇指为主，伴蹲下坐下时动作迅速，不能控制，于2019年及2009年2次在广东省人民医院治疗，诊断“帕金森综合征”，一直服用“息宁1/2-1粒Tid,森福罗1粒qd-Qid,珂丹1/2粒Tid,美多巴1/2-2/3粒Tid”2009年6月以