（物理化学专业论文）应用abeemmm模型研究二肽构象的性质.pdf

麓用 b e e m 心模型研究二肤构鼠的性质 应用a b e e m m m 模型研究二肽构象的性质 磺究生：卢嚣男 指导教师：杨忠志 学科专业：物理化学 中文摘要： 多敬分子在许多生魏过程审帮超着重要麓 乍蠲，它酶气态蕈拜在溶液中的瓣象一矗莛 人们要探究的关键问题之一。通过删r 等实验手段能够为我们提供某些相关的信息，但 并不足以满足我们的需求。计算化学的模拟已经戒为个重要的工其，箕模拟的结果狠 人群度j 二取决。r 所采用的分子力场的优劣。目前广泛使用的力场都存在薅一个重要的缺 陷，在模拟中忽昭了体系的静电极化和电子转移。另外，应该加入化学键、孤对电子和 露电子区壤来受烟准确鲍诗算静电势能，露不是只袋鼹骧孑中心垮电棼。因戴许多科 学家在v = 1 ；断努力探索和发展新的分子力场，米有效合理的计算体系随环境变化而引起的 静电掇纯。依据电受瞧均黉磊瑾，垂杨等人建立静灏予一链毫受往均簿方法，麓良计算 有机火分子和生物分子的电荷分布，近年来引人关注。该模型符合极化力场的要求，杨 等大据既建立了应用于模拙蛋自袋体系的浮动电荷力缅( 原予一键电负豫均衡方法与力 场相绻台模型) ，即a b e e m ，m m 分子力场。本文利用从头计算 ( m p 2 1 6 - 3 i i + + g * * h f 6 - 3 1 g ”) 方法和a b e e m m m 蛋白质力场模型，对六种二二默分 子的稳定橡象的投质进弦了研究，其结果表明我 f l 模攀诗算的续果可以靼从头诗舞据蕊 荚。以上研究有助于加深对二肽构象性质的了解，从而也为进一步验证了a b e e m 眦蛋 爨矮力场模型戆夔确性戳敷参数的合理淫提供了霹靠绞攥。 芙键词：分子力场a b e e m 糯蛋鑫缓力场模型孰头诗算二麓构象 应用a b e e m m m 模穗! 研完二肽构象的性质 1 研究背景 蘸子一键魄爱注均鬻模型( a b e e m ) 燕鞋密度泛垂毽浚帮电受馈均餐鼹裴”为摹秘 发展起来的处理有机大分子体系的一种计算方法。目前，原子一键电负性均衡模型在处 理有机大分子体系静电荷分布、体系的蕊缒蠢：罄及对穗关拣餍静瓣释上绘宙了狠好豹臻 果，避年来引人关注。该模型能够准确的描述分子在环境变化时的静电极化，檐合极化 力场的发展爱裳，y a n g 等人据此建立了廊用丁模拙爱臼质体系韵浮动电荷力场( 原子一 键电负性均衡方法与力场相结合模型) ，掣a b e e w m m 模型。该模型已经鹿崩到了烷烃等 构象的研究，取得了比较满意的结果“1 。我所从事的研究上作是，利用从头计算方法和 a b e e i v i m m 援鑫曩力辑模型，麓六手孛一- 默分子不藏稳定擒蒙戆牲矮送行了醒究，最终 使我们a b e e m 枞蛋白质力场模型的参数鼹加细化和精化。 2 理论背景 21 分子力学概述 分子力学方法f 3 】( m o l e c u l a rm e c h a n i c s ，m m ) 起源予1 9 7 0 年左右，是簌据经典力 学( c l a s s i c a lm e c h a n i c s ) 的分子力场( f o r c ef i e l d ) 计算方法。分子力学的建立基于两 条撩率近觳：第一，b o n a o p p e n h e i m e r 近钕。壶予缀成分子俸系豹髹予核静援蓬跑电子 火1 0 “一1 0 。倍，冈而住分子中的电子运动速度将比原子核快得多，对丁原子核位置的任 何变化，迅速运动的电子都能立泖进行调藏，建立起与变纯硒的核力弱相应的运动状态。 从而，一方面可以把对原子和分子运动的数学描述同对电子结构及其运动的描述分离开 来；另一方面，在分子内，源下分子电予结构变化的物理相互作用( 如核与电子，电予 同电子相互作捌) 都可以瘸锿靠予缀成分子鲍腰子坐拣的爨数米描述。第二，体系中凝 子和分子的运动服从经典力学。也就是说，粒子的任何能级光谱都魁琏续的，而不是分 立静；缓定原子鞍分子躲运袭足够捷，献露霹戳忽路任何量子影薅。试为俸系辩运磅殿 从牛顿运动定律，而不足s c h r 6 d i n g e r 方穰。依据b o r n - o p p e n h e i m e r 近似，计算中忽略 电子豹运动，将系统酶能量视为鞭子核髓麓的蘑数。分子力场中有许多参数，这些参数 应用a b e e m m m 模型研究二肽构象的性质 司由量子力学方法或实验方法得到。利用分子力学方法可以计算庞大和复杂分子的稳定 构象、热力学、动力学性质及振动光谱等。与量子力学相比较，分子力学方法要简单得 多，而且往往能够快速得到分子的各种性质。某些情形下，由分子力学方法所得到结果 几乎与高水平量子力学方法所得的结果一致，但其所需要的计算时间却远远小于量子力 学的计算时间。目前分子力学方法常被应用丁药物、团簇体系和生物人分子等体系的研 究。 2 2 分子力场作用项的一般形式 基于分子力学的基本近似，只要某一势能函数能够很好的描述体系内的各种相互作 用，体系内的原子和分子的运动也可以用源于该势能函数的经典力来描述。那么该势能 函数以及相关的参数就称为力场。力场方法发展经历了近7 0 、8 0 年的历程，分子力场 不断完善，根据要研究的体系利性质的差异，而更加具有针对性。经典分子力学模拟的 结果的优劣取决于所采用的分子力场的质量，所以发展更好的力场是分子力学经典模拟 的关键。事实上，每种分子都有其吲定的力场，在实际应用时，将力场分解成不同的组 分，用理论计算和实验拟台的方法建立力场参数，并且要求这套力场参数具有较强的通 用性，可以对一类分子进行计算。 为简单地描述由原子组成的分子体系的非谐振动，通常根据分子的各种结构单元， 势函数分解成键长伸缩能最仃、键角弯曲能凰。n d 、一面角扭曲能e 。、范德华作用能e “w 、 静电作用能以j 。和以上各项的耦合相互作用e 。等，总能量e h m 可表示为： e m m = e s c r + e b e n d + e t 盯。+ e 。d 。+ e e l e c + e 删s ( 2 1 ) 图2 1 形象的体现了各种结构单元对应的能量项，下面将对上述各势能项分别讨论。 “怒黜豁“黜；潞 图2 1 ：分子力场中四种主要的势能贡献项及对应的结构单元示意图 - 3 - 应用a b e e m m m 模型研究二肽构象的- 生成 2 2 1 键长的伸缩振动 分子中最强烈相互作用的魇予形成化学键，邋常情况下，化学键的长度在羹乎衡位 置附垢呈小幅度的振动。描述此种作用的势能项被称为键伸缩振动势能项。键伸缩势能 函数敬最篱擎的表示簸是在乎衡位萋楚避嚣t a y l o r 震t i ：，其藏盎型一：缓曩哥壤鲍表达式 为： ( 胪啪趔o ) + 芸( r 8 - r 2 j 1 篆( r 一- r o 2 ( 2 2 ) 其中冀尸为a b 键的平糍儿懂镰殴，交 力场方法逶誊缮剿躲是穗对势能，赝以则) 可以作为常数，而从势能函数中去掉。在求一阶微商时上式中第二项也为零，冈而化学 键a 。b 麓伸缩振动能可以篇潜擞势能函数表示： 毛，泳”一霹8 ) = ”婊”一剐8 ) 2 = 女”( a r ”) 2 ( 2 3 ) 其中 8 表示键a b 的力常数。 翔粟毒艺学体系静i 力稷夫，翔；鹫振势能豳数不是邕模数键麓 孝缀振动，鲻滢振函数 计算得到的结果与实验值也有很大的偏差。这就需瑟对谐振函数进行改进，最赢接的方 法就燕翔入高除非谐振动项戳梭芷其误差： e 。，( 。a 嚣。) = 素? 8 兄。8 ) 2 + 更f 8 ( a r 。) 3 + 东? 8 ( 6 r 。8 ) 4 + - ( 2 4 ) 2 。2 2 键囊秘弯曲振动 与键长伸缩振动类似，胡克定律或是简谐振动也可以用来描述键角的弯曲振动，即： e 6 。d = 。( 疗一瓯) 2 ( 2 5 ) 箕中女。是力掌数，0 菊疆受，岛为乎簿键角。簿一令角寝薅癸藐蠡孽贡献瞧篷稠瑁常 数和参考值来描述，如果从平衡他置弯曲一个角度需要较小的能量，则力常数相对来说 也较小。张力沈较大的有机纯台物与无张力的有机化合物之间，键角的差值最大为15 。， 在这种情况下，非谐振动现象不明显【4 ”。当键角过分小时，如含有三元环和四元环的化 台物，非谐振现象就微明显，这时谐振模犁就要做相应的修正。与键伸缩振动豢似，加 a 一 应用a b e e m m m 模型研究二肽构象的一| 生质 入高阶项是常用的修正方法： e 。= k b e , d ( 口一o o ) 2 1 一d ( 口一o o ) 一女乙( 日一o o ) 2 一磕。( 目一o o ) 3 】 ( 2 - 6 ) 2 2 3 二面角扭转相互作用 键的伸缩和键角的弯曲通常被称为“硬自由度”，如果要是它们偏离平衡位置很远 往往需要非常大的能量。通常，分子中结构和能量的变化是由二面角扭转和非键势能项 共同作用的结果。分子中连续存在相键连的四个原子a - b c d ，二面角( t o r s i o n a la n g l e ) 是指a b 和c d 键组成的角万，角度的取值范周在【o 。，3 6 0 。】或是【1 8 0 。，1 8 0 。 。_ 二 面角扭转势能函数是以甜为周期的周期性变化函数：也就是当万旋转3 6 0 。后的能量和 o 。时的能最相同。而且二面角的抖转能一般根低，因而偏离最低能量构象的结构很弈易 发生。在对构象的研究中，二面角扭转势能就是非常重要的。通常用二面角酊的余弦函 数的f o u r i e r 展开来描述其能量，给出周期性变化的描述。 nt ， v 向) = 每【l + c o s ( 叮一y ) 】 ( 27 ) 其中，k 通常指势能垒的高度；h 表示多重度；y 是相位因子。 2 2 4v a nd e rw a a ls 相互作用 v a nd e rw a a l s 相互作用能描述了除以上键连情况外的非键连的两个原子间的排斥 和吸引作用，和静电作用一起称为非键相互作用。在较小的距离时，五0 。表现为较大的 止值，当两个原子恰好相互“接触”时表现出较小的负值，当距离再增大时，e ，“趋近 于零。满足这种关系的一般方程形式为： u ，1 = e r , p u l s i 、e 卜簖 ( 2 8 ) 从理论上说排斥作用的具体表达形式是不可能获得的，但是，它仅要求当r 趋向于 无限大时，排斥作用趋于零，并且它要比，。6 更快地趋于零。能够满足上面要求的比较 生望! ! ! ! 型型楚型翌壅三坠塑墨箜兰焦 一 通用的势能形式是l e n n a r d j o n e s ( l j ) n i 数。其中排斥作用硕用，”袭示： 以| 如= 靶陋l kr 一) 酣k rj 强9 ， n n a r d 4 0 n $ s 1 2 - 6 势能蕊数孛言嚣令露谖参数：碰撞蕊径礴势阱深凄s 。 v a nd e r w a a l s 相互作用的参数可以通过多种途径获得。在甲期的力场中，一般是通 过分斩晶蒋堆积获褥参数，这样的v d w 参数可敬褥到菲鬻驽的实验死侮结稳以及热萄力 学性质如升华能。近期的力场魁通过模拟液态体系获得v d w 参数，通过优化这些参数可 以计算更广泛的液态体系的各种动力学鄯热力学褴瑷。 2 2 5 静电相蔑作用 l 键提互 菖建鳇雯一帮分竣是静电褪互馋矮，棼电传鲻是南予分子蠹部邀萄的极 化，产生的带有正电荷和负电荷部分的相互作用。计算静电相互作用的一种方法是将电 蒋努鼯在纛予上，另一霉孛方法燕将键土努配一定翁鹈投矩5 “”，虽然这强秘方法给 酶g 似的蹈果，但并不完全相同，只谢在计算分子间长程相互作用时这两种方法才给出相同 抟鳍聚。 点电荷的相互作用可以用库仑势能函数表示： 毛。( ra b ) = 笋 ( 2 1 0 ) 其中s 是舟电常数，鞭予电蘅函，誊邋翥为菝合参数。爨予氢键主要壶袋少电 黥氢 原子和电负性较大的原予( 如氧原子和氮原子) 之间的静电吸引作用，合理的选择部分 电稿剃可班眈较准确的模掘这种相互作埔。有效豹奔电常数8 可以模拟周围分子( 溶液) 的极化作用，8 值为l 对应的是真空介质，较大的8 值削弱了电荷电箍之间的长程相强 作用。尽管没有理论上的证明，通常植取为1 4 。在一些力场中。介电常数悬依赖于距 裹变纯戆s = 岛。，露仑耀互俸j ； | 刚表示为：幺绥，氏( 0 # ) 2 。 电负性大的元素比电负性小的元素更容易吸引电子，在分子中产生不均衡的电荷分 布。这静电荷分布可鞋鞠多种方式来表这，一种酱璃的方法就是在熬个分子肉进行部分 生旦竺! ! ! 业! 堡型黧壅三些苎塾塑竺堕 露蔫重箨，这些溆荷可掰采接述势予静静电耦互律蠲。另一种谤算庞大体系勰分子阊静 电相互作用的方法是中心多极展开法( c e n t r a lm u l t i p l ee x p a n s i o n ) 8 1 0 2 2 6 各神相互作用的耦舍 方程( 2 1 ) 中的前五颁在通常的力场能餐表达式中是普遍存在的。最后一项，丘 表示兹程器礞浆秘互藕合势糍疆。磊。避常霹默写为鼙拿坐标戆t a y l o r 藤舞式e 在鼹寿 的耦合相互作用坝中最重要的就是键长和键角的耦合，对于a * b c 分子，键长和键角的 辐台可以表示为： e s t er 。= 女”。( 口“一甜”) r r ”矿) + ( r “一) ) 类似的其它耦合相互作用： e 。? = k a y 妒“一b “一 e 。m 。“= k a 8 c r ) t 8 “c o “一略n ) e 。一铲“0 “够) c o s ( n o d “、 e m 。= k a “ 抒”c 一8 ? ) c o s ( h g o “。1 e “= k a e c 9 姻”r 一时c w “一鲒d ) c o s ( n c o “d 、 ( 2 ，1 1 ) ( 2 1 2 ) 通常情况下耦合相互作用项中的常数并不是依赣所有相关联的原予熊型。比如对于 a b c 分子，原则上s t r e t c h b e n d 耦合作用项的参数应该包括a ，b ，c 三个愿子t 但是通 常只考虑中心原予，也就赵矿”= 矿，或者不依赖原予类型选取一个普遍适用的常数。 必须注意到盎珏聚分子麓凡锷物型远舞平衡j l 霹结梭，t 嚣的耩会相互作雅不是缓稳定。 比如，化学键被冤限拉大，如果酬、于6 b 则鼠u b 。d 将会趋向，。如果键长的伸缩振动势 翅麓谐攘子搀遴藏不会产生这样瓣曩透，德楚拓暴掰m o r s e 势憝囊鼗，在蔻帮稳型蕊 化和模拟中就要特别注意璐免键长过火。 2 3 分予力场的参数化 力场方法的一个最基本的假设就是结构单元可以在不同的分子中相互转移。遮就给 力场的参数化提供了可靠的依据。也裁是说，只要确定力场中殿子或基溺的类型，从实 验或量二r 力学计算结果中选取恰当而又充分的相关数据，就可以得到可以相互转移的力 。7 ， 应用a b e e m 删模型研究二肤构象的性质 场参数。利用电子和x 光衍射，可以得到键伸缩势能函数的平衡距离；利用红外和拉曼 振动光谱可以得到相关的力常数；同样势能函数和其参数的质量也需要用实验来验证， 例如汽化热，溶解热，分子密度和扩散系数等。从头计算方法的发展和应崩对力场的参 数化起到的非常重要的作用，利削从头计算方法获取参数有很多优点：( 1 ) 可以为参数 化提供比实验更加充足的数据；( 2 ) 能够使力场应用丁更加广阔的领域和分子类型；( 3 ) 使其参数更具有可转移性和一致性。力场的参数化是一个非常重要而又烦琐的1 作，当 增加一些新的参数来计算新的目标分子的性质时，需要大量的数据来拟合力场参数。对 键长伸缩振动和j 键角弯曲振动势能项参数来说，在不同的力场中具有一定的转移性。但 对非常敏感的非键相互作用和二面角扭转势能项，由丁它们之间存在着较强的耦合，所 以要花费大量的时间优化非键相互作用和二面角扭转作用的参数。 力场参数化的第一步就是选取一些数据，利用这些数据指导参数化的过程以及评定 力场参数的优劣。一些重要的结构单元和分子的几何结构以及相应的构象都应该包含在 这些数据中。一日选择了力场能量的表达形式以及确定了参数化过程中所需要的实验或 从头计算数据，有两种基本的方法可以片j 来获得合理的参数。一种就是“反复试验”方 法不断地调整参数以便更好的重复实验或从头算结果。在这种方法中同时调节大量参 数是很困难的，所以一般是分阶段地调节。另外一种拟合参数的方法是由l i f s o n 等人【9 】 发展的，利用最小二乘法确定力场参数。他们首先也是选定一组实验或是量子力学从头 算数据，如平衡构象和振动频率等，作为力场模型参数模拟计算的依据。 对于任何一个分子力场来说，参数在不同分子间的可转移性是至关重要的，没有了 这一特性，上面所讨论的力场参数化过程也就无从谈起。当进行一个分子力学程序火败 时首先要考虑的就是在已有的参数中是否包含了所要计算的分子类型。发展一个新的力 场方法的关键问题就是在复杂的能量表达形式和巨大的参数个数之间寻找一个“折中” 的处理方法。新力场方法应该尽可能在不同的情况r 都利用相同的参数，尤其是对1 f 键 相互作用。这一点不但可以减少参数的数目，而且还充分体现了力场参数的可转移性。 应用a b e e m t 蝴, i 模型研究二肽构浆的性质 24 蛋翻质裰纯夯场摸麓 目前，模拟蟹白质体系的极化力场大体可分为三种：( 1 ) 诱导偶极( 多极) 模型1 ( 2 ) 浮动电荷模型：( 3 ) 浮动电葡与诱导偶极相结合模型。麓中，诱导偶极或者多极 模型，他们都没套考虑到农外场的作用f ，或者是分子自身构象变化时，分子内部和分 子间的电荷转移，实际上邀种影响在生物体系中非常重要。浮动电荷和诱导偶极相结合 趣静电势模型，扶原理土 菸，它氍考虑到了步 势变纯体系表聱豹邀蕊转移，又 搴瑗了各 向异性的静电极化，利_ i = | j 线性响应模型确定参数。为貔们提供了一个很好的极化力场静 宅势搂蘩。藿是，该模型稳参数确定鞠静电势鹈诱冀都穰复杂，对于一个弼a 分予覆言， 需要1 2 个电负性和1 2 个硬度参数，还需要3 6 个各向异性极化度参数，计算量与浮动 电荷点的个数的平方成正眈，与偶极点的个数韵9 倍成正眈，对于蛋自质体系来躐运算 最太大。所以说，我们应该平衡考虑计算的精确度和计算量，霞前也没有足够的证据证 明该模型的计算结果相对其它模型肖明显的优势。而浮动电荷模型相对简单而宥效。 2 5 电负性均衡方法 杰邋2 0 年来，投纯力蕊褥黉了浃速稳发震，毽楚竣；l 入注意焉又令人懑兴趣戆是 利片j 经典力场同电负性均衡方法相结合的模型，被认为是最有发展前最的模型。根据电 负性均衡方法，把分子的惑能量对篡扁域的电子密度进行二阶艇开，在核辨势韵作胡下 平衡的电子密度就等于分子中每一处的化学势都相等时的电子镪度。根据电负性均衡方 法可以得到分子基态下的许多信息，如偶极和多极矩、极化度、离解能、电子索台能， 以及一些局域化学信息，如原子屯耱帮f u k u i 函数等。现在电受性均簿方法缝合分子力 场方法融经应用到了许多领域的研究，如液淼水 1 0 - 1 1 , 1 2 - 1 3 】、氨基酸残基的相互作1 目j 眦1 ”、 液态争醇曩冬毙谱特征【“、有楗溶渡翡莰耗影镌p ”嘲多蒙子离子落系翡赫力学黪征”。 密度泛函理论( d e n s i t yf u n c t i o nt h e o r y ) 2 0 。2 3 1 在概念和理论袭述上更加精确和严谨， 两茧己赢孺到菜夔具体的领域，受刘入 f 搪9 广泛重税。在密度泛函理论中，对予电子体 系的描写，使用电子密度p ( i ) 作为罄本变量，单电子密度p ( f ) 是决定体系一切性质的 唯一自变量函数。密度泛函理论不仅使从头计算方法效率大夫掇高，也为一些与电子密 。9 墨璺! ! ! ! 型竺茎型竺查三些塑垒竺垫丛 度相燕的物理最( 如电负性) 的定义及其计算方法提供了竖实的理论基础和发展空间。 在嚣个或多个不越原子f 或其它组合蒸团) 结合在“起彤成分子过程时，体系中各部 分的电负性差导致电子从电负性低的区域流向电负性高的鼠域( 即电子从化学势高区流 蠡诧学势低嚣) ，从焉健各鳃或骚子或基溺调整宅囊性嚣趋予平撬，直至都等予最终的 分予电负性，这就是s a n d e r s o n 的电负性均衡原理。根据密度泛函理论，p a r r 等人叫指 出，邃费往是体系苹| 二擎势弱负值，麸露绘魄负整懿精密的定义帮耪瑾解释，搜s a n d e r s o n 电负性均衡原理p 5 , 2 6 有了深刻的理论基础，电负性理论的研究和应用有了新的发展。 电负性均衡原理的证明： m o d e l l ：e ( n a ，b ，z a ，z 辑，冗) 分子总能鼹e 可吼表示为与每个原予有关的电子数。和b ，蹶子序数磊和z b ， 鞋及辕间距r 黪匾数，靼：e = e ( n a ，拄，z a ，岛，秘。因为苏秘磊题常数，所以： 以= 忸洲。) r d n 。+ 饵洲。) 。州一十忸徽) 地d r ( 2 1 3 ) 考虑分子处于繁态，r 锌于平衡核间距托，则d r = o ，上式中第三项为0 。因为体系处于 平衡悫，对从a 到b 馁意无穷小的电子转移d n d n ad n 。，有d e = o 。所以上式可 以写为： o = 影毋) 。d n + ( d e c t f $ ) ，蚝斛 ( 2 - 1 4 ) 或者为： ( 屈c 7 q , 4 ) r = 译0 谊- 1 5 ) 攮攒船= 一( 倒搿。) 。蜘，瑟戳方程o ，1 5 ) 蠹睬蓑平簿对薅个藏子静淹受挂疆等。 现在考虑更一般的情况，原子核a 剃b 蛉核间距为帮，如果联个核从r 处突变到 平衡核间距冠，而电荷还没来樽及调整到这个新的核间距，在随后的电荷重新分布过穰 中，电子转移为d n = 一幽l = d n 。，d e 0 ，则存； 翘= 一陋剁“) 巩a n + ( m m 目) 雕以d n = 阮一舶m r 0 ( 2 1 6 ) 办r 大于零，剃原子a 的电负性批小于艨子b 的电负性舶，因而电子从电负性小的艨 “1 应用a b e e m m m 模型研究二肽构象的性质 m o d e l i i ：e 旺m z b , n “n n b r 、帮e 旺m zb ，n h n 2 j n h n 47 r 1 该模型的特点是不把所有电子都置丁原子区域。假设一定数目的电子 r x 是离域的， 既不属于a 原子也不属于b 原子，那么对一个有个电子的双原子分子， n = n a + b + n ，且因为z a 和z b 是常数，所以： 扭= ( 倒巩) m ，帆巩+ ( 倒巩) 巩“矾+ 巩) 巩十( 刮国虬d r ( 2 1 7 ) 如果分子处于r = r e 的基态，则d r = o ，电子数目的任意无穷小变化都有d e = 0 ，即： 0 = 妊。k nx d n ；+ 她b k n 。d n n + 妞x k n ，d n x 啦1 8 ) 由于d n = d n 。+ 州h 十删x = 0 ，所以d n x = 一d n a d b ，上式可写为： o = 娅| 捌j 训。如一妞| 烈a 训洲n + 梅| 烈3 u 一。一妊| 剞3 、w n 8 q 1 9 ) 又因为d n a 和d n b 是相互独立的变量，所以： 黑2 0 “一2 黑曼x 沁川。 亿： 哂8 1 k h 毗= 忸x k n ， 。 电子电荷分布的所有三个部分a 、b 和x 的电负性( 或化学势) 都相等。 如果把这个分析进一步推广：电子总数可分割为任意多个部分l ，2 ，类似 丁- 上述过程体系能量的微分可以表示为， 加2 怒同e 烈a v k , ) 羔州d n ：鬟荒茹0 d r 2 c zz ， + ( 月，机3 + - + 吲! 瓣) 、。 由于n = n + 2 十- v 3 + 和d n l + d n 2 + d n ，十= d n = 0 条件的限制，对任意一个微 小的变化量州，这里假设是d n 3 ，有：d n 3 = 一d n 一d n ：一矾，将其代入方程( 22 0 ： 拈2 型铘，- 。一哩洲，0 。，p ，+ 刮，z ) _ ，：一( a 吖柳，) 叭。p ：( 2 2 2 1 + 娅4 k 。一她泅3 k 。 4 扣- + 雠 圆n j d r 在体系处于平衡状态时r = r 。，d r = - o ，d e = o ，又因为方程( 2 2 2 ) 中的d n i 是相对独立的变 量，所以对任意电子转移都有： 应用a b e e m m m 模型研究二肽构象的性鹰 ( ：e a v ；) r ，m 。= ( a e a v j ) r ，m 。 ( 赶甜。) w 。：( o 短a v ，) 以。 ( a z a v 。) r 。= 毫彰科；k ， 由此可以褥出：对于平衡惫鼹琢子分子总电子数强的彳壬意分割，所有部分静电受性 或化学势都相等。虽然p o l i t z e r 翻w e i n s t e i n 关于电负性均衡原理的证明只是对双原子分 子而宙，但是这个方法可以推广到多原予分子体系。 3 a b e e m m m 蛋白质力场模型 在传统鹃力场当中，萁主要的缺点在亍二两点： ( 1 ) 蠲简单的潮定点电搿平均势蛹 计锋静电势，忽略了体系随外势变化而引起的静电极化和电荷转移，而这些影响在各种 体系。尤其对生物分子和生化过程非常重要；( 2 ) 采用简单的原子中心电荷，而没有 充分的考虑化学键和勰对电子等翡原子中心电萄的 乍用。从极化静墩势模型的介绍和比 较中，我们可以看山：( 1 ) 诱导偶极模型计算量较大，浮动电荷模型相对简单有效。 f 2 ) 瘫谈盎藏子位点瓣浮动惑努接型豹蒸疆上，增热更多静毒效瘟意，据纯学筵、攘 对电予、石电予位点等，从而能更好的体现非共面和分叉氢键等在蛋白质体系的重要极 往璐象。纂予班上鞠嚣，y a n g 等人校据泡受懂均褥原理口7 。8 ，疆出了嚣子一键电受髓均 衡方法，用以计算有机和生物犬分子的电葡分布以及a b e e m 分子总能量，已经引起了 一定的关注，飙一定程度上符台r 极化力场发展的要求。在该模型中不仅包含了原子中 心电旖，蕊旦：l 丕包含化学键和孤对电子区域，其电髓能够随分严外势变化可以准确的浮 动哥u 极化，从而能恰当的描述静电作用势能。浮劫电荷模型考虑了所有级次的极化度， 不仪是偶极投诧；a b e e m i i v i m 搂型曩予参数纯，诗冀电兹翱露营雀壤对。 近来，y a n g 等人又在其基础上提出了a b e e m m mt i p 7 p 水模型2 ”1 和水台离子 模型，已经盛蠲至l 离子承溶滚髂蓉中，绣聚表疆该模型能够准确台理熊谤算永帮离子气 态团簇和液态的结构和能量，以及一些相获物理最。氢键拟合函数的引入，使得该模型 髓够较好的攒透隶分子之蠲的氢键势能，有效的防止了形成氯键对电荷的过度穰纯，以 1 2 应用a b e e m m m 模型研究二肽构象的性质 上研究的结果表明a b e e m m m 模型能够合理的体现分子内和分子间的静电极化。我们 利用a b e e m 模型，建立了a b e e m m m 浮动电荷力场，通过拟合从头计算的结果得到 相关参数来初步研究多肽、蛋白质的构象的一些性质，p 面我们就介绍一下a b e e m m m 浮动电荷力场模型。 3 1a b e e m m m 浮动电荷力场模型 a b e e m m m 的能量表达式： e 4 b w ，m = e 6 + e 目+ e + ( e 。 + e 。k 。) b o n & a n g l e s t t t r x l t n一b o n d e d 其中键的伸缩势能项：e 。= 女，p 一) 2 6 曲出 键角弯曲势能项：e 。，竹= k 。p 一口。) 2 b o n d v 二面角扭转势能项： ( 3 1 ) ( 3 2 ) ( 3 _ 3 ) 既= 粤【1 + c 。s 慨) + 等 1 一c 。s ( 2 破) 】+ 等【1 + c 。s ( 3 痧) ( ，4 ) 其中，k ，和k 目表示键伸缩和键角弯曲势能的力常数，r 和曰是实际的键长和键 角值，下脚标f e q 和0 e 。表示平衡键长和键角值，k 、k 和巧为二面角扭转势能项的展 开力常数，谚为实际二面角值，对所有的二面角求和。 非键势能项：e 。= e s q ，q ，p 27 勺+ 4 f , j s 。( 4 2 刁2 一a ；彤 ( 3 5 ) i j 对在同一分子中所有相隔两个化学键以上的原子对，或者是不同分子的原子对之 间，都需要计算非键相互作用，其中，对于范德华相互作用，我们采用l e n n a r d j o n e s1 2 6 的势能形式，当分子中原子对相隔三个化学键时，兀= o 5 ；当相隔三个化学键以上时 厶= l ；原子对f 和，的势能参数等于两个原子势能参数的几何平均：盯。= b 。盯。眵和 。= t 。占n 彬。另一项是库仑势能项， a b e e m m m 模型中，电荷研是通过我们的原 子一键电负性均衡方法计算得到，体系在基态的能量用a b e e m 模犁表示为 1 3 应用a b e e m m m 模型研究二肽掬象的性质 e 一2 莓妊小。“a ：叱莓莓小 ) q i “q b + 互1 七莓莓棼 f 3 6 ) 蒸中：、露：帮g 。分别表示分子中任意区域4 熬份拳讫学势、债态疆波恭l 部分瑶! 荷；加和日袭示形成氢键的孤对电子和氯原子e 方程( 3 6 ) 中第一项表示分子体系中 所有价态能量，而第一二颈表示分子内各区域之间的静电相互作用能量。女等于0 5 7 ；r m 是分子的加孤对电子和氢原子氯键相互作用区域之间的距离，相应的k ub , , n d ( r ，p h ) 趋 形成氮键竣氢原子强冀受薅匏繇对瞧予之润距襄瓣羧合茧数，当在秀程孛静搿帮b 对扇 着氢键对时，等于其拟合函数值，否则为零。 掇据密震泛函理论中豹毫负牲玛蒋，囱方程( 3 + 6 ) 藏霹以定义分子中静任意一嚣域 ( 原子、化学键、孤对电子、以及烈键中的盯和嚣区域) 的有效电负性 舻z + 2 r l ：”弛一赢一) 卺+ 七磊惫 其中z ：= 一：是分子中任意一阿域的价态电负性。 f 3 7 1 稷据电最往均衡琢理：每个势子中藏予、纯学键帮孤对电子瀚佬学势耩潮，均等予 分子的平均电负性，即：z 。，= 孑冀中。表示分子中的任意一区域。同时根据电 ? c a 荷守恒条件，即每个分子保持电中性：q 。= 0 。如果对下一个含有。个电荷区域的 分子米说，就得到n 。个均衡方程，加上对分子电中性限制方程，就有n 。+ 1 个方程，含 有_ 。个电荷辅l 一个分“f 电负性，一共。+ 1 个未知数，如果每个区域的价态电负性和1 碗 度参数我稻郡墨舞，藏霜解戳上线瞧方程，求褥来知鬟。 通过a b e e m 模型得到了每个区域的电荷，把宦们代入a b e e m m m 的静电势函数 方程( 3 5 ) 巾，该函数采瑁了简单结合的方法，也就楚说，该项中j ；包括a b e e m 能最颈 应用a b e e m m m 模型研究二肽构象的性质 中的自身展开项( 价态电负性和硬度与自身电荷作掰顼) 。菲键势能项中的在计算 中的其体馕提为： ( 1 ) 尚f 和都是原子隧城时( 氛键对除外) ，至少相隔两个原子，否则等于零； ( 2 ) 警i 为嚣予嚣壤j 菇是单键线翥万键懿玎医域孵，至步摇隔三令溅子，否翻等于零； ( 3 ) 当i 为原予区域j 魁孤对电子或者双键的石电子区域时，原子i 岛拥有该孤对电 子或者芹电子的臻子至少裙隔两个原予，否剿等予零； ( 4 ) 肖i 为单键或者芹键的盯区域，是单键或者取键的区域，至少相隔三个原予， 褥则等于零； ( 5 ) 囊i 为单键或者艘键舱口区域，是孤对电子或者双键瓣5 g 电子区域时，苹键或 者万键的盯区域i 与拥有该孤对电子或者丌电子的原予，至少相隔三个原予，否 则等于零； ( 6 ) 当i 为孤对电子或者双键的双电子区域，是孤对电子或者双键的双电子区域， 瓣对电子蠛者鞠瑟键豹万电子区域i 与拥有蕊对屯子或者筇电子，弱蒙予，至少 相隔砥个原= v f 二，否则等于零； 在我们a b e e m m m 浮动电荷力场中，首先利用a b e e m 方法计算备区域的电荷， 然后代入a b e e m m m 总能量方程，求解体系总能量，当外势改变，如化学键、键贿、分 子的相对位置等变化，就需要重新计算电荷和能景，在模拟过程中，通过反复的重复上述 过程，敲焉正确台理的钵现静电势粒极化。 3 。2a b e e m m m 模整参数戆确定 分子力场势能函数中含有大量的参数，所以参数的拟台是个非常复杂而又烦琐的过 程，尤其对于蛋自质这样的大分子体系。分予力场的参数大体上可以分为三类：第一种 是价态部分硬自由度的参数，如键伸缩和键角弯曲振动：第二种魑价态部分软自由度的参 数，如二面角扭转势能参数；第三种是非键势能参数，在我们的力场中为l e n n a r d j o n e s 秘库仑势能参数。硬囊由度的参数其骞较好的霹转移性，因扰我们直接袋用了o p l s - a a 同定电荷力场【1 3 , 1 4 1 的键伸缩和键角弯曲振动势能参数。对于其它的参数，大体上可以按照 。i 应用a b e e m m m 模型研究二肽构象的性质 。n - 一一一串_ 1 8 “肄。簪l 。“k 掣l 享严、r t 疋菇，彳。夺一、n 彳。祭一 2 ￥7 1 11l 】 麓e 岁1 | 一， hh泌1 i - h 麓1 ：厂h 1 “：惫岜”幔2 一掣一1n 1 弋蕾 彳。黔。彳k 一。o 。辩3 表3 1 ：a b e e m m m 模型中定义的电荷区域类型、参数以及l e n n a r d j o n e s 势能参数 塑塑 重塞z! i ：堡! 翌 墨堕生! 1 1h 2 o o1 8 0 40 2 501 3 m栅掰仍軎罨 0 n 吼o 0弘 如 0 0 o o o 兜卯的舄m丘小一矗旧叭耶加 2 2 2 4 3 h c c n o钙m 应用a b e e m m m 模型研究- - - r k 构象的性质 续表31 ：a b e e m m i 模型中定义的电荷区域类型、参数以及l e n n a r d j o n e s 势能参数 编码元素 ，2 ”+an mek j m o i 6 8 2 c2 5 07 0 l35 000 6 6 6 1 5c2 4 57 5 7o3 502 7 6 6 7 3c2 5 088 5 o 3 50 2 7 6 6 6 6c2 7 070 13 5 00 0 6 6 6 6c2 5 0 72 03 5 50 0 7 1 6 s2 6 01 0 1 2o _ 3 11 8 8 8 lo35 0 1 36 72 9 2o 2 7 1 8h2 0 07 0 0oo o0 o o 3h 2 0 08 2 4o o oo 0 0 1 6 6c2 5 66 0 20 3 5 02 7 6 6 1 3c25 5 75 63 5 00 0 6 6 7 7 2 n4 1 06 7 03 2 0 0 6 8 1 1 7h 2 0 07 4 3o 0 00 0 0 6 4 3c2 5 518 4 0 3 5 00 0 6 6 6 1 1 c2 5 570 33 5 000 6 6 1 8 l l p o 4 2 56 7 6 1 1 0 6h c60 1 4 2 3 5 1 1 0 7h - n60 64 48 8 6 1 0 6c - c 6 7 l4 73 4 6 1 0 8c o 6 ，9 24 9 7 8 6 1 0 7c n6 4 04 l4 9 6 2 0 6r g c = c5 1 72 8 5 0 6 2 0 8 c = o6 1 43 9 6 3 6 3 0 7 p 疗n c 6 2 54 3 5 3 l l l 6h - s5 1 74 0 8 6 6 1 1 6c s5 5 1 2 98 2 1 7 2 l p n - 3 9 25 0 0 1 8 2 l p o = 4 1 6 68 1 2 6 2石c =3 7 99 4 1 5 2 8 2丌o = 38 83 6 0 2 2 7 3 p 万n 一 3 7 32 7 1 3 1 6 1 l p s - 3 8 0 6 9 2 1 7 应用a b e e m m m 模型研究二肽构象的性质 表3 2 ：二面角扭转势能参数，k , l m o l ( a b e e m m m ) 在蛋白质和多肽分子中，氢键是十分重要的结构，对蛋白质的一级和二级结构的形 成都起着重要的作用，另外在浮动电荷模型中，为了防止在形成氯键的原子间电荷过度 极化，我们把氢键静电相互作用系数从总校正系数k 中分离出来，单独拟合h 。“如 ) ， 它作为氢键中的氢原子和其受体原子的孤对电子区域之间的距离的函数，对丁模型小分 子二聚体， 我们通过拟合在氢键两个区域之间不同距离时从头计算( h f 6 3 1 g + ) 结 台能来拟合a b e e m m m 模型r 的氢键函数b 。i r “) ，我们假定在不同的距离处每个 分子的结构不变，只是氢键相互作用区域间的距离变化。氢键拟合函数般表达式为 3 6 - 3 7 ： 一l8 应用a b e e m m m 模型研究二肽构象的性质 k 一口n m ( r ) = o 5 7 c ( 3 _ 8 ) l + e d 这里我们通过调攫与氢键相关的a b e e m 参数，使得该拟合函数的极限值等于总的 校止系数0 ，5 7a b e e m m m 模型下氢键拟合函数女* h “尺) 的相关参数参见表3 3 。 表3 3 ：a b e e m m m 模型下氢键拟合函数h 6 。d ( 月) 的相关参数 4 应用a b e e m m m 蛋白质力场模型研究二肽构象的性质 4 1 二肽构象的介绍 天然蛋白质都具有独特而稳定的二维结构，即构象( c o n f o r m a t i o n ) 。构象是指分子 内各原子或基团之间的相互立体关系。构象的改变是由于单键的旋转而产生的。不需要 有共价键的变化( 断裂或生成) ，但涉及到氢键等次级键的改变。蛋白质最基本的部分 是氨基酸，氨基酸连起来就是肽，两个氨基酸组合成为二肽。在晟近的2 0 年来，利用 量子化学方法和相关算法米研究多肽的构象，从简单的二肽和单肽，直到有限的多肽， 这些研究为我们提供了关于化学环境对多肽二级结构的稳定性的影响的理解和认识，同 1 9 应用a b e e m m m 模型研究二肽构象的性质 时也为经典力场的参数提供了充足的数据9 8 。4 “。该部分，我们列举和讨论利剧从头算和 a b e e m m m 浮动电荷模型对气态一肽分子的构象进行模拟的结果。 4 2 二肽构象的分析 本文对二肽分子的计算均采用g a u s s i a n 9 8 程序。只考虑反式肽键的结构( 即他一 以。1 8 0 。) 。根据国际理论和应用化学联合会( i u p a c i u b ) 推荐，对于一肽构象 中的主链( ，妒) 和侧链的范围指定在- 18 0 。到1 8 0 。 氨基酸二肽分子的通式如图4 1 所示，当r 为h 和c h ，时分别代表甘氨酸二肽和 丙氨酸一肽，这两个二肽没有侧链( s i d e c h a i n ) 只有土链( b a c k b o n e ) 组成。当r 为更 大的基团时( 例如，r c h 2 s h ) 代表了其他二肽，这时二肽分子由主链和侧链r 共同 构成。 f i 卜啦 o 图4 1 二肽分子的通式 4 3 丙氨酸二肽分子的构象 丙氨酸残基是多肽和蛋白质分子体系的重要单元，也是最具代表性的分子，近年来 已经有很多的理论和计算化学家对该分子构象进行了模拟，从精密的从头计算到分子力 场方法，从头计算的结果是拟合力场参数的重要来源，尤其是对多肽等生物大分子的模 拟，由于实验关于分子构象的数据较少，而且不全面，而从头计算方法可以为我们提供 菲常充分的数据。 f 叫 一 n l l h oic 一， h c 应用a b e e m m m 模型研究二肽构象的性质 4 3 1 从头算的计算 丙氨酸二肽( 结构如图4 2 所示) 的整个构象空间包括两个主要的二面角：和p 。 因此，势能超曲面( p e h s ) 是关于这两个独立变量的函数：e = e ( ，妒) 。经过多维的构 象分析( m c d a ) 4 3 - 4 4 ，则可能存在3 2 = 9 个稳定构象，其命名方式如图43 所示。以文 献报道 4 5 1 的数值为基础我们用h f 6 3 i g * * 0 9 方法对其进行了优化，结果找到了6 个稳 定构象，参见图4 4 。具体优化山的稳定构象的主要二面角的数值和利用 m p 2 6 3 1 1 + + g + h f 6 3 1 g + 方法计算出的能量的相对值列于表4 1 中。 图4 2 丙氨酸二肽分子的结构示意图 注：根据国际理论和应用化学联合会( i u p a c i u b ) 推荐 ：7 一l 一3 5 ：妒：1 - 3 5 1 3 ：9 7 1 3 ；1 ：1 5 - 13