（有机化学专业论文）直接曼尼奇反应合成新型二茂铁衍生物.pdf

兰州大掌2 0 0 5 届硕士掌位论玉小军 中文摘要 本论文主要研究了应用近年来发展起来的直接m a n n i c h 反应合成新型 二茂铁衍生物。本文共分两个部分： 第一部分综述包括三章：第一章简要介绍金属有机化学研究进展。金属 有机化学是现代合成化学的基石之一。并简要介绍了近年来国际上新兴起的 导向有机合成的金属有机化学( o m c o s ) 。第二章介绍二茂铁及其衍生物的 应用及研究进展。由于二茂铁结构的特殊性及化学性质稳定性使其具有非常 广阔的应用前景。第三章介绍m a r m i c h 反应的应用及进展研究。m a n n i c h 反 应是一类具有重要应用价值和相当广泛应用范围的反应。尤其，它可以从廉 价易得的起始原料通过简单的反应过程为药物和天然产物的合成提供关键 的合成步骤。并介绍了近年来发展起来的符合“原子经济性”的直接m a n n i c h 反应。 第二部分直接m a n n i c h 反应合成新型二茂铁衍生物的研究。本文采用“一 锅煮”直接m a n n i c h 反应，用二茂铁甲醛、苯乙酮与一系列氨基化合物合成 了2 1 种新型二茂铁基i - t a n n i c h 碱，并通过1 h n m r ，”c n m r ，m s 等手段，对 其基本性质进行了表征。该反应条件温和，操作简单，属于多组分反应，符 合“原子经济性”原则。 兰州大掌2 0 0 5 届硕士掌位论王小军 a b s t r a c t t h i st h e s i sf o c u s e so nt h es t u d yo ft h en e w l yd e v e l o p e dd i r e c tm a n n i c h r e a c t i o nt os y n t h e s i so fn o v e lf e r r o c e n y ld e r i v a t i v e s t h i st h e s i sm a i n l yc o n s i s t s o f t h ef o l l o w i n gt w op a r t s t h ef i r s tp a r ti sr e v i e w sw h i c hc o n t a i n st h r e ec h a p t e r s t h ef i r s tc h a p t e r b r i e f l y i n t r o d u c e st h e d e v e l o p m e n t o f o r g a n m e t a l l i cc h e m i s t r y t h e o r g a n m e t a m cc h e m i s t r yi so n e o ft h ef o o t s t o n eo fm o d e m s y n t h e s i sc h e m i s t r y a n di nt h i s c h a p t e ra l s ob r i e f l y i n t r o d u c et h en e w l yd e v e l o p e do r g a n m e t a l l i c c h e m i s t r yd i r e c t e dt o w a r d so r g a n i cs y n t h e s i s ( o m c o s ) ，t h es e c o n dc h a p t e r i n t r o d u c e st h ea p p l i c a t i o n sa n dt h ed e v e l o p m e n to ff e r r o c e n ea n di t sd e r i v a t i v e s f o rt h ep a r t i c u l a r i t yo fi t ss t r u c t u r ea n dt h es t a b i l i t yo fc h e m i c a lp r o p e r t y , t h e f e r r o c e n ea n di t sd e r i v a t i v e sh a v eap r o m i s i n ga p p l i c a t i o nf o r e g r o u n d ，t h et h i r d c h a p t e rf o c u s e so i lt h ea p p l i c a t i o n sa n dt h ed e v e l o p m e n to f m a n n i c hr e a c t i o n t h i sr e a c t i o nt y p ei su n u s u a l l yv a l u a b l ea n dh a sar e m a r k a b l yw i d er a n g eo f a p p l i c a t i o n s t h i sm e a n s ，m o r es p e c i f i c a l l y , t h a t i ts t a r t sf r o mc h e a ps t a r t i n g m a t e r i a l sa n dp r o v i d e sk e yb u i l d i n gb l o c k sf o rp h a r m a c e u t i c a l sa n dn a t u r a l p r o d u c t s i na ni n e x p e n s i v em a n n e r t h i sc h a p t e ra l s oi n t r o d u c e st h en e w l y d e v e l o p e d d i r e c tm a n n i c hr e a c t i o n ，w h i c ha c c o r dw i t h “a t o me c o n o m y ” t h es e c o n dp a r ti st h es t u d yo fd i r e c tm a n n i c hr e a c t i o nt os y n t h e s i so f n o v e l f e r r o c e n y l d e r i v a t i v e s t h i st h e s i s u s e f e r r o c e n c c a r b o x a l d e h y d e ， a c e t o p h e n o n ea n d as e r i e so fa m i d e ，a d o p t i n gd i r e c tm a n n i c hr e a c t i o ni no n e p o t ， t of o r mn o v e lf e r r o c e n y lm a r m i c hb a s e st h e r ea g e2 1p r o d u c t sa n da l lo f t h e i r b a s i c p r o p e r t i e sa r e c h a r a c t e r sb y1 h n m r ，”c n m r ，m s t h i sp r o c e s so f f e r s c o n s i d e r a b l es y n t h e s i sa d v a n t a g e s i nt e r m so fm i l dr e a c t i o nc o n d i t i o n a n d s i m p l i c i t yo f t h e r e a c t i o np r o c e d u r e t h er e a c t i o nb e l o n g st om u l t i p l e 。c o m p o n e n t r e a c t i o na n dh a sh i 曲“a t o m e c o n o m y ” y 7 3 1 9 1 g 兰州大学2 0 0 5 届硕士学位论王小军 原创性声明 本人郑重声明：本人所呈交的学位论文，是在导师的指导下 独立进行研究所取得的成果。学位论文中凡引用他人已经发表 或未发表的成果、数据、观点等，均已明确注明出处。除文 中已经注明引用的内容外，不包含任何其他个人或集体已经发表 或撰写过的科研成果。对本文的研究成果做出重要贡献的个人和 集体，均已在文中以明确方式标明。 本声明的法律责任由本人承担。 论文作者签名：日期：矽哆多, 9 0 麓潋帮韫 兰州大掌2 0 0 5 届硕士掌位论王小军 关于学位论文使用授权的声明 本人在导师指导下所完成的论文及相关的职务作品，知识产 权归属兰州大学。本人完全了解兰州大学有关保存、使用学位论 文的规定，同意学校保存或向国家有关部门或机构送交论文的纸 质版和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权兰州大学可以 将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以 采用任何复制手段保存和汇编本学位论文。本人离校后发表、使 用学位论文或与该论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名 单位仍然为兰州大学。 保密论文在解密后应遵守此规定。 论文作妥签名：雄导师签名：鲻 目期：弛笠：劾 置州史学2 0 0 5 届硕士学位论文王小军 第一部分综述 第一章金属有机化学研究进展 金属有机化学是研究金属有机化合物的合成、结构、反应及应用的一门 科学n 1 。由于碳一金属键的独特的反应性能，使得金属有机化台物的反应具有 选择性高，条件温和，原子经济性等优点，是实现高效合成的重要手段，成为 绿色合成及新材料合成的重要途径之一。金属有机化学也是现代合成化学的基 石之- - 2 1 。它与有机合成化学相互渗透，是2 0 世纪7 0 年代以来最活跃的科学， 领域之一。 1 9 5 1 年二茂铁的发现，开创了金属有机化学的新纪元。从此以后，金属 有机化学一直是一个活跃的研究领域pj 。它是有机化学与无机化学的交叉学 科，主要内容是研究含碳一金属键化合物的化学，这也是金属有机化学与配位 化学的主要区别所在。金属元素的数目占了整个周期表的大多数，金属有机化 合物之多，其内容包含之广泛也就可想而知。在五六十年代，金属有机化学的 主要工作在于合成新的，不同类型的金属有机化合物，研究它们的结构，发现 新的结构类型。同时，对金属有机化合物的物理、化学性质也有所积累。从 7 0 年代开始，逐渐归纳成了一些金属有机化台物的基元反应，从这些基元反 应又发展成一些合成上有应用价值的反应。由于碳一金属键的特殊性质，这些 反应往往是条件温和的、催化的。另一方面，由于金属的模板作用，这些反应 往往有较高的选择性。到了7 0 年代术，又结合催化和选择性这两个性质发展 了催化的不对称合成反应。到9 0 年代，不对称催化合成得到了飞速发展。在 9 0 年代未，化学面临环境问题的挑战，原子经济性反应成了绿色化学的主要 内容。金属有机化学又扮演了重要的角色，过渡会属催化的高选择性原予经济 性反应成了2 1 世纪的研究热点。可以说：余属有机化学始终走在化学学科的 兰州文学2 0 0 5 届硕士学位论文王小军 最前线，默默无闻地工作的。 半个世纪以来，人们已经认识了各种金属与各种元素之间所成键的性质， 在这前提下，发现和总结了金属有机化含物的基元反应。2 0 世纪7 0 年代， 一些金属促进的，尤其是过渡金属催化的合成反应不断发现，如k u m a d a 反应、 s t i l l e 反应、s u z u k i 反应等，使有机合成进入了一个全新的境界。2 0 世纪 8 0 年代，国际上新兴了门学科，即导向有机合成的金属有机化学1 】( o m c o s ， o r g a n m e t a l l i cc h e m i s t r y d i r e c t e dt o w 盯d s o r g a n i cs y n m e s i s ) t 因为金属有机化 学发展到今天，已可归纳为若干基元反应。从基元反应出发来设计新的有机合 成反应，已是当前金属有机有机化学研究的重要方向之一。人们可以从基元反 应的规律出发，设计出具有化学选择性、区域选择性和立体选择性的新反应。 导向有机合成的金属有机化学，它不仅用金属有机化学方法合成目标分子，还 必须研究金属和各种不同原子所成键的形成和断裂的方法，研究并总结会属有 机化合物基元反应的规律，发展新的金属催化反应，用配位化学原理研究反应 的选择性，从而发展金属参与的有机反应的合成方法学。因为o m c o s 有其 独特的解决问题的方法和内容，它可以在资源、环境、人口、健康、材料等方 面作出它特有的贡献。如手性药物这一名词在近十几年变的非常热门。这是因 为自然界的奥秘在于构成人体的基本成分如蛋白质、核酸和糖的化学结构都是 有手性的。人体内的各种反应，酶的作用，药物作用的机制莫不和化含物的手 性有关。不对称合成尤其是过渡金属催化的不对称合成是合成手性药物的有效 手段。这是因为不对称合成必须有手性源才能完成，在当量的不对称反应中必 须有当量的手性源，这在生产中是不合算的。而催化的不对称反应是应用催化 量的过渡金属和与之相配位的手性配体，从很小量的手性配体可以合成大量的 手性化合物，这里有一个放大效应。o m c o s 不是研究合成某一个药物，不是 研究药物的性能，而是研究药物合成中应用的某个方法、某个步骤。所研究的 方法可以用来台成这个药物，也可以用来合成另一个药物。 d s e e b a c h l 5 1 预言：有机合成中使用过渡金属才可能发现真正新的反应， 羔州大学2 0 0 5 届硕士学位论文i 小军 它将会为我们提供具有奇迹般效果的试剂( “m i r a c l er e a 邸n t s ) 。自从1 8 2 7 年 z e i s e 盐【p t c l 3 c 2 h 4 】发现以来。金属有机化学不断得到发展，过渡金属有机 化学已成为现代合成化学中很多新反应的源泉，也是实现有机合成中高选择 性、高原子经济性及温和条件的重要手段。由此人们认为在进行多步反应的重 要分子的全合成中是离不开金属试剂的，过渡金属在过去几十年对有机合成的 贡献巨大，同撵很涛楚的是，未来依然如此， 金属有机化学是又多学科交叉渗透而发展起来的一门分支科学，其繁荣发 展必然有力她挺动相关学科的发展1 6 】。金属有极化学与催化科学紧密相关，它 的发展不仅提供了一系列高活性的新型催化剂，而且为在分子水平上研究现代 催化理论提供了科学依据。余属有机化合物多种多样的结构类型，在键型、键 长、键角、空闯相对位置与排列对化学活性与反应选择性的影响等方面的规律 性结果，为结构化学的发展提供了丰富的信息。含有金属原子的聚合物已成为 金属有机化学的重要组成部分，它们不仅可以用作高分子催化剂，还可以成为 具有多种特殊性能的功艟赢分子材料。薮型金属有机催化剂或试剂提供了众多 的高活性和高选择性的有机合成方法，使有机合成技术提高到崭新的水平。不 少金属元素在生命过程中起着重要的作用，而许多金属有机化合物本身就是有 效的抗癌药物、杀菌剂和抗生素，所以金属有机化学的发展对于深入了解生命 现象的化学本质具有重要的意义。 本章小结：金属有机化学是现代合成化学的基石之，它已成为现代合成化 学中很多新反应的源泉，是实现高效合成的重要手段，也是绿色合成及新材料 合成的重要途径之一。2 0 世纪8 0 年代后，国际上新兴起的导向有机合成的金 属有机化学( o m c o s ) ，因其有独特的解决问题的方法和内容，可以在资源、 环境、人口、健康、材料等方面做出它特有的贡献。佥属有机化合物不仅可以 用作离分子催化弃4 ，还可以成为具有多种特殊性能的功能高分子材料，其发展 对于深入了解生命现象的化学本质也具有重要的意义， 兰州文学2 0 0 5 届硕士学位论文王小军 第二章二茂铁及其衍生物的应用及研究进展 二茂铁的发现至今已有半个世纪，在这半个世纪中，科学家对二茂铁的 研究热情始终如一，甚至有增无减。正是二茂铁的发现使有机过渡金属化学进 入了迅速发展的新阶段，不仅合成出各种不同类型的，有实际应用价值的有机 过渡金属化舍物，而且在结构测定和理论的研究上也取得了重大进展。 早在1 9 5 1 年，k e a l y 和p a u s o n 【7 】拟由环戊二烯基溴化镁与三氯化铁反应 含成富烯( f u b a l e n e ) 时，意外的发现了二环戊二烯基铁( c 5 h 5 一f e c 5 h 5 ) 。次年， 、矾l l c i n s o n 和w o o d w a r d 8 1 确认它是一个夹心结构( s a n d w i c hs t r u c t u r e ) 的金属 配合物，具有芳香性，从而命名为二茂铁( f e r r o c e n e ) 。这种新奇的分子结构 及其突出的芳香性激发了化学家的兴趣，自此以后，对二茂铁及其衍生物的合 成性质与结构的研究工作十分活跃，数十年长盛不衰。这些研究工作推动了化 学键理论和结构化学的发展，二茂铁衍生物新物种的层出不穷，扩大了金属有 机化学的范围，开辟了金属有机化学的一个新领域。近年来，人们感兴趣的研 究集中在某些含主族元素的二茂铁衍生物及其过渡金属配合物方面特别是对 那些用做不对称合成催化剂手性二茂铁衍生物的研究更活跃。 美国m c h 盯dd a d a m s 教授对二茂铁的发现有如是的评价。他说，烃用n 键把一个金属原子包围起来这样一种观念对于当时流行的经典的配位模型是 有“突破性和巨大区别的”。他在金属有机化学杂志( j o u r n a lo f o r g a n m e t a l l i c c h e m i s t r y , j o m c ) 于2 0 0 1 年出版的为纪念二茂铁发现5 0 周年的特刊中提到 “在二茂铁发现后不久，含有茂基、苯基和其他碳环形配合物的金属羰基化合 物开始出现，这些化合物的研究导致了均掘催化热、氢化和聚合等领域的重要 发展。”a d a m s 教授还指出“金属化合物在非均相催化剂合成和用于烃烯聚 合反应的茂金属单一位置催化剂中的使用可以追溯到二茂铁最初研究的一 兰州文学2 0 0 5 届硕士学位论文王小军 些观念中。如今，二茂铁开始与聚合物混合从而出现了一些新材料性质。”从 二茂铁衍生得到的分子可作为生物医学的更新更有效的试剂。 二茂铁是夹心结构的型配合物，两个茂环中间夹一个铁原子，f e ”的d 电子( d 6 ) 与两个环戊二烯提供的电子( 2 6 ) 之和符合1 8 电子规则，是一 种稳定的分子。分子中两个茂环呈正五边形，环中c c 距离为0 1 4 1 n m ，c f e 距离为o 2 0 4 n m ，= 茂环平行距离为0 3 3 2 n m 。它的晶体结构随温度不同而异， 室温为单斜晶系，9 8 为正交晶系，两个茂环完全重叠。由于两个茂环旋转能 量很小，约4 k j m o l ，况且茂环势场中受金属原子诱导能的影响，所以重叠式 比交叉式稳定【9 1 ，即使有取代基时两个茂环也呈重叠构象，例如1 ，l 7 二乙 酰基二茂铁【l o 】其茂环也呈重叠构象。 二茂铁不易发生还原反应，即使在苯催化加氢的条件下也不被还原，却易 发生取代反应，而且比苯容易的多，这是它芳香性的突出表现。 矿姒h 一时认e 一 弘l i ，h g c i ，r c o ，r f l 】14 】 二茂铁与氯磺酸或三氧化硫反应可制各二茂铁磺酸，但不能真接磺化、 硝化和卤化，否则二茂铁会被氧化分解。 二茂铁的反应活性比苯高。二茂铁与n 甲基甲酰苯胺在三氯氧磷存在下 发生甲酰化反应，生成二茂铁甲醛f 1 6 】；与甲醛、二甲胺发生m a n n i c h 反应得 9 兰州文学牙口筇届硕士学位论文王小军 到一二甲氨甲基二茂铁 f e 州一 = = 9 8 e e ) 。 丫e t 。 m 2 o “n 撕 l 5r e , e 1 a g o a ci e q u i vi - p r o h u n d i s t i l l e d1 悱1 6 h i na i r 化学的一个最终目标和挑战是从简单易得的起始原料通过立体选择性转 化合成结构多样性的光学活性功能分子。因此，在过去的2 0 年里，合成对映 体纯或对映体富集化合物作为有机化学的最重要的研究领域之一出现。一些合 成光学活性分子的方法已经发展起来，其中不对称催化发挥着重要的作用，并 且是热门研究领域之一f 7 卯。m a n n i c h 反应是一个经典的合成1 3 氨基羰基化合 物的方法，因而在有机化学中是一个重要的构筑c c 键的反应。其在合成功 能和结构多样性分子的通用性和潜在性一直以来在激励着化学家的创造力。例 如，m a n n i c h 反应已多次成功的应用在天然产物和药物合成的关键步骤中。 近年来，k o b a y a s h i t 7 7 1 ，s o d e o k a 【，8 】，l e c t k a t 7 9 1 ，j a a c o b s e n 1 等人的研究小组分别 报道了烯醇化物与亚胺的催化不对称加成反应成功例子。然而，这些立体选择 性的m a n n i e h 反应的一个不利因素是烯醇化物的硕制备及其不稳定性。最有 效和原予经济性的催化不对称m a n n i e h 反应是等当量的不修饰的羰基化合物、 胺、醛之间的直接反应。 九十年代以来，很多研究小组提出用手性催化剂来催化不对称m a n n i e h 反应。这些工作可大致分为两类：间接和直接的催化不对称m a n n i c h 反应。 问接反应包括：( 1 ) 烯醇金属盐对亚胺的加成；( 2 ) 烯酮硅缩酮对亚胺的加成； ( 3 ) 烯醇硅醚对皿胺的加成。这些不对称催化m a n n i c h 反应中，必须先把酮转 天 + 兰州文学2 0 0 5 届硕士学位论文王小军 化成其烯醇金属盐或烯醇硅醚，把醛和胺先转化成其亚胺，称为间接不对称催 化m a n n i c h 反应( i n d i r e c ta s y m m e t r i cc a t a l y t i cm a n n i c hr e a c t i o n ) 。由于烯醇化 在操作上要求低温、反应溶剂绝对干燥等苛刻条件，所以难以做到一锅( o n ep o t ) 和直接( d i r e c t ) 反应。因此未修饰的酮、醛、胺之间的直接反应近年来引起 化学家们的关注。直接不对称催化m a n n i c h 反应与间接不对称m a n n i c h 反应 相比较，操作简单，对映体选择性高，符合原子经济性的要求。可以预见符合 绿色化学要求的新型直接不对称m a n n i c h 反应的发展必将越来越引起人们的 关注。直接和问接m a n n i c h 反应的区别如下式所示： o r 人+ h x r ，人 p r e f o r m e d e n o le q u i v a l e n t p r e f o r m e d i m i d e d i r e c t i n d i r e c t r 直接m a n n i c h 反应直到1 9 9 9 年才开始受到关注，k o b a y a s h i 箸j 9 8 2 j 首次报道 了使用布朗酸表面活性剂复合催化剂在水相实现了苯胺、苯甲醛、苯乙酮的 直接m a n n i c h 反应，并对类似的醛、酮进行了研究，均取得较好的结果。该反 应中使用催化量的l e w i s 酸，表面活性剂复合催化剂l e w i s a c i d - s u r f a c t a n t - c o m b i n e dc a t a l y s t ( l a s c ) ，立n s c ( 0 3 s o c l 2 h 2 5 ) ，或布朗酸表面 活性剂复合催化剂 b m n s t e d a c i d s u r f a c t a n t c o m b i n e dc a t a l y s t ( b a s c ) 】，如十二 烷基苯磺酸( d b s a ) 。这些催化剂既作为酸性催化剂活化底物也可以作为表 面活性剂与水溶性底物形成稳定的胶状分散体系。从表2 可以看出d b s a 有较 好的催化效果( 产率6 9 ) 。单独使用t s o h 平i s d s 没有加成产物或产率很低，但 联合使用t s o h 和s d s 可以得到中等产率( 产率5 6 ) 。 1；，；，llliii- 萨 。= 9 8 22 8 c h 2 c 1 2 9 89 4 32t h f7 19 1 41 c h 2 c 1 2 5 86 3 注：2 “5 m 0 1 o f2w a su s e di nt h er e a c t i o n 表3 表明当使用1 0 m 0 1 催化剂2 时，有较高的产率( 8 9 ) 和较高的对 应体选择性( c c 9 8 ) ，降低手性催化剂的用量至5m o t ，对反应的立体选 择性影响不大，但明显提高了反应的产率( 9 8 ) 。改用t h f 为溶剂对反应的 立体选择性影响不大，但降低了反应的产率( 7 1 ) 。对反应立体选择性影响 最大的是手性催化荆的结构。在相同条件下，当使用位阻较大的催化剂1 时， 反应的产率、立体选择性急剧下降( 5 8 y i e l d 。6 3 e e ) 一 拉 on 弋 t + 羔州大学2 口甜届硕士学位论文王小军 本章小结：m a n n i c h 反应是一类具有重要应用价值和相当广泛应用范围的 反应。尤其，它可以从廉价易得的起始原料通过简单的反应过程为药物和天然 产物的合成提供关键的合成步骤，而且从产率和原料的角度来说在合成中它通 常是高效的。该反应一般可以通过“一锅煮”的方式进行更增加了其应用价值。 从方法学的角度来说它不仅是经济的反应过程，而且，近年来对此百年经典反 应的发展与研究表明，它符合现代选择性化学( 包括化学选择性、立体选择性、 非对映异构体选择性) 的要求。这不仅要归功于化学家在认识、应用、发展它 的合成潜力方面的创造力，而且也包括一些合成技术的熟练应用。近年束发展 起来的直接m a n n i c h 反应与间接不对称m a n n i c h 反应相比较，操作简单，对 映体选择性高，具有较高的“原子经济性( m o me c o n o m y ) ”，符合当今时代“绿 色化学”的要求，使m a n n i c h 反应焕发出新的活力，其必然会有广阔的应用前 景，引起了化学家们极大兴趣。但其发展还不够成熟，有待进步的研究发展。 但毫无疑问，随着相关理论和技术的发展，不论从方法学的发展角度还是 m a n n i c h 碱应用前景来看，m a n n i c h 反应将会在化学理论和工业生产领域发挥 更大的作用。 王州史学2 0 0 5 届硕士学位论文王小军 第二部分 直接m a n n i e h 反应合成新型二茂铁衍生物的研究 第一章引言 m a n n i e h 反应是一类重要的有机反应，在构筑c - c 键的同时构筑c - n 键， 因此在合成b 氨基羰基化合物( 酮、酸、脂) ，d 氨基酸等一系列含氮化合 物以及n ，1 3 不饱和羰基化合物中有着广泛的应用。在许多天然产物和药物 的合成中发挥了重要的作用。近年来发展起来的直接m a n n i e h 反应引起了人 们的关注。传统的m a n n i c h 反应的反应条件苛刻( 往往需要无水无氧的条件) ， 反应底物需将酮转化成烯醇硅烷，反应效率差等缺陷使其工业化应用受到限 制。近年来人们对传统的m a n n i c h 法进行了改进，发展了_ 二种新型的直接 m a n n i e h 反应，即直接使用未修饰的醛、酮、氨基化合物“一锅”合成m a n n i c h 碱。与传统的m a n n i e h 法比较，直接m a n n i c h 反应符合“原子经济性”的特 点。 二茂铁衍生物是金属有机化学中一类非常重要的有机化合物，在许多领域 具有广泛的应用前景。二茂铁及其衍生物在生化与医药方面的应用已有许多报 道。诸如抗癌、杀菌、补血、补铁，抗生素等诸多功能，但由于其一般毒性偏 高，在医药应用方面受到限制。含氮曼尼奇碱类二茂铁衍生物，有可能降低二 茂铁的毒性，增加其与有机物的相溶性和生物的相容性，可能开拓出类新药， 然而，由于其结构复杂，传统合成方法路线长，产率低，操作繁琐。 本文采用直接m a n n i c h 反应，用二茂铁甲醛、苯乙酮与一系列氨基化合 物合成了2 1 种新型二茂铁基m a n n i c h 碱，并对其基本性质进行了表征。该反 应条件温和，操作简单，属于多组分反应，符合“原子经济性”原则。多组分 “一锅煮”反应和“原子经济性”原则都是“绿色化学”的基本原理之一。 羔州大学即筇届硕士学位论文王小军 多组分反应( m u l t i 。c o m p o n e mr e a c t i o n ，m c r ) 是指3 个或3 个以上的起 始原料进入反应，用一锅煮( o n e p o tp r o c e d u r e ) 的方法生成一个最终产物， 在终产物结构中含有所有原料的片段的合成方法。由于m c r 可以实现大量快速 地合成具有结构多样性和复杂性的化合物和建立相应的化合物库，引起了药物 化学家的关注。 “原子经济性的概念是著名化学家b m t r o s t 在1 9 9 1 年首先提出【8 8 1 ， 这一概念引导人们如何去设计有机合成。在合成设计中，如何经济地利用原子， 避免用保护基团及离去基团。这样设计的合成方法就不会有废物而是环境友好 的。t f o s t 认为：合成效率( s y n t h e t i ce f f i c i e n c y ) 包括两方面：一是选择性， 另一个就是原子经济性( a t o me c o n o m y ) ，即原料分子中究竟有百分之几的原 子转化成了产物。一个有效的合成反应不但有高度的选择性，而且必须具备较 好的原子经济性，尽可能地充分利用原料分子中的原子。显然，“原子经济性” 的观念是绿色化学的基本原理之一。传统的有机合成化学比较重视反应产物的 收率，而较多的忽略副产物或废弃物的生成。经过多年的实践，许多化学家， 包括一些企业界的人士认识到“原子经济性”原则的重要性。t r o s t 教授也因 此获得了1 9 9 8 年美国总统绿色化学挑战奖学术奖。当然，目前真正属于高“原 子经济性”的有机合成反应，特别是适于工业生产的高“原子经济性”的有机 合成反应还不多见。实现“原子经济性”的目标足一个漫长的过程。科学工作 者应该自觉地应用“原子经济性”的原则去审视已有的有机合成反应，并努力 丌发符合“原子经济性”原则的新反应。 “传统”的合成化学方法以及依其建立起来的“传统”合成化学工业，对 整个人类赖以生存的生态环境造成了严重的污染和破坏。正是由于直接 m a n n i c h 反应符合“绿色化学”的以上原则，所以它引起了化学界的关注。本 文我们探索应用该反应合成一系列结构较复杂、又有潜在应用前景的二茂铁基 m a n n i e h 碱。 兰州大学2 0 0 5 届硕士学位论文王小军 一、仪器和试剂 第二章实验部分 二茂铁甲醛的制备【8 9 l ： 。9 s h 3 f c h! ：! ：! ：鱼毫f c c h o p o c l 3 1 8 6 9f e l l ( o 1 m 0 1 ) 溶于7 5 m l 干燥的氯仿中，冰浴冷却，滴加1 4 6 9 ( o ，2 m o ! ) 干燥的d m f ( 1 6 m 1 ) 搅拌1 0 r a i n ，消加3 0 6 9 ( o 2 m o l ，1 9 m 1 ) p o c l 3 半小时以上，加热回流2 0 h ( 5 5 6 0 ) 减压蒸掉氯仿( 6 0 ) ，倾 入冰水混合物中，用n a 2 c 0 3 中和，过滤，滤液用乙醚萃取，干燥，a 1 2 0 3 层 析( 沈脱液：先用石油醚洗出f c h 带，然后用石油醚+ 乙酸乙酝洗脱) m p 。： 1 2 0 1 2 1 。 l i t ：1 2 2 1 2 3 二茂铁乙炔的制备唧1 ： f c c h o 一些坚lf c c i - i = c c l 2 驾卫f c l 甚- - c l ( 1 ) 把5 3 5 9 二茂铁甲醛加入装有5 0 m l 乙腈的三口瓶中，冰浴冷却，氩气保 护，缓慢加入2 6 2 9 三苯基瞵，待三苯基瞵溶解后，升至室温搅拌2 小时，经 薄板层析检验无三苯基瞵后加入1 0 m l 水，乙醚萃取，用饱和n a c l 溶液洗涤， n a 2 s 0 4 干燥，蒸去乙醚，柱层析分离( 洗脱液为3 ：1 的石油醚：乙酸乙酯) ， 得氯代二茂铁乙烯，m p ：5 7 5 8 ，产率9 5 把0 8 4 9 氯代二茂铁乙烯和5 m l t h f 加入2 5 m l 的三口瓶中，冰浴冷却1 0 分钟，氨气保护，滴加2 4 m l g u l i ，搅拌1 0 分钟，t l c 检测，n 3 5 【i l 水，乙 兰州大学2 0 0 5 届硕士学位论文王小军 醚萃取，n a 2 s 0 4 干燥，蒸去乙醚，柱层析分离( 沈脱液为3 ：1 的石油醚：乙 酸乙酯) ，得二茂铁乙炔，m p 5 2 5 4 c ， l i t ：5 1 5 3 5 】产率9 5 碘化亚铜的制备9 1 1 ： 将3 6 。5 9 c u s 0 , 5 h 如放置在一只5 0 0 m l 的烧杯中，加入1 5 0 m l 水使其溶解， 将3 6 5 9 k i 和2 8 0 9 n a z s z o a h 2 0 置于l o o m l 容量瓶中，加水至标线，充分振荡 第二份溶液，用滴管将第二份溶液在快速连续搅拌下加入第一份溶液中，直到 不在产生沉淀为止。使沉淀沉降1 5 分钟，然后将沉淀在砂芯漏斗上过滤，多 次用2 0 m l 水、乙醇洗涤，最后用乙醚洗涤沉淀，将产物研碎，放在干燥器中 数同。 其余试剂为商品试剂。 h n m r 测试采用b r o u k 3 0 0 型核磁共振仪，t m s 为内标，均以c d c l 3 作 溶剂；m s 用v g z a b - h s 型质普仪测定，i r 用美国n i c o l e t1 7 9 5 x 型傅 立叶红外光谱仪( k b r 压片) ；熔点仪温度计未作校正。 二、直接m a n n i c h 反应条件的优化选择 + f c c h o +s 、：- n h 2 u cata1ys，t。(1omo1) s o l v e n f f w 2 4 h幽o f c = - 茂铁基 s c h e m e l 本文第一部分第三章关于直接m a n n i c h 反应文献综述中已经提到的几种 催化剂，我们以s c h e m e1 为例，对几中廉价的催化剂的催化效果进行了比较。 见t a b l e1 o k 9 兰州大学2 0 0 5 届硕士学位论文王小军 t a b l et e n t r v c a t a l y s t s o i v e n t y i e l d ( ) 1d b s ah 2 04 2 2 t 毫0 h苯1 2 3f e c l 3 6 h 2 0 t m s c lc h 2 c 1 2 7 6 4c u ih 2 0 2 4 5浓h c l无水乙醇 3 1 注：a ：加了顺序：e n t r yl 、2 、3 为苯胺，二茂铁甲醛，催化剂先加入并 搅拌，然后加苯乙酮；e n t r y4 为i 组分和催化剂同时加入搅拌； e n t r y5 与1 、2 、3 不同之处是浓h c i 存一二细分加入后再加入，并 且需要苯胺，二茂铁甲醛先反应6 - 8 个小时后在加苯乙酮。 b ：d b s a 为十二烷基苯磺酸：t s o h ：对甲苯磺酸 从t a b l el 可以看出f e c l 3 6 h 2 0 t m s c i c h 2 c 1 2 体系对该反应有较好 的催化效果。e n t r y1 、4 比预期的效果要差，可能与：茂铁甲醛在水中溶解 性较差有关。e n t r y5 的效果也较差，说明，：茂铁二茂铁甲醛比其它无论芳 香醛还是脂肪醛反应性差。 提高反应温度易造成产物分解对此类反应不利，故在室温下反应。 t m s c l 可能在该反应体系中起l e w i s 酸的作用。而且如果使用混合 溶剂c h 2 c 1 2 e h o 可以提高产率，可能是乙醚可以促进t m s c i 活化羰基加 速了反应向有利的方向进行。 我们曾在t a b l e1 的几种体系中研究以一：茂铁乙炔为酸性组分，和 各种醛、氨基化合物反应，如我们曾经以廉价的胡椒醛、哌嗪和二茂铁乙 炔反应( 见下式) ，希望可以合成有药理作用的化合物。该类反应效果均不 兰州大学2 0 0 5 届硕士学位论文王小军 够理想，但我们认为预期的产物应该有广阔的应用前景。该类反应有待进 一步优化反应条件。 c h o f c c 三c h 十 几 +h nn h 一 c a t a l y s t - f c c 兰c s o l v e n t 综合考虑以上各种因素，我们选择采用以下的合成方法合成了一系列 新颖的二茂铁基m a n n i c h 碱。 三、直接m a n n i c h 反应通用方法： + f c c h o + 删、嵩器 2 3 a - 3 u f c = 二茂铁基 s c h e m e2 称取氨基化合物( o 7 5 m m 0 1 ) ，二茂铁甲醛( o 5 m m 0 1 ) ，f e c l 3 6 h 2 0 ( 1 0 m 0 1 ) 于三口瓶中，加入混合溶剂( c h 2 c 1 2 e t 2 0 = 1 ：1 ) 3 m l ，开动磁力搅拌使之完全溶 解，然后加入苯乙酮( o 5 r e t 0 0 1 ) ，慢慢滴加t m s c i ( o ，5 r e t 0 0 1 ) ，溶液有红色变 暗，在室温下继续搅拌2 4 小时。反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液，继续搅 拌几分钟，然后用二氯甲烷萃取，有机相依此用水沈、无水硫酸镁干燥、然后 v 卟 兰川大学2 0 0 5 届硕士学位论文王小军 用旋转蒸发仪蒸出溶剂，晾l ，用砖胶柱层析( 洗脱剂：先用石油醚洗出第 个带( f c h ) ，然后用石油醚+ 乙酸乙酯) 。 二_ 三、结果与讨论： 我们采用s c h e m e 2 合成了2 1 种二茂铁基m a n n i c h 碱，该反应条件温和， 操作简单，产率中等，见t a b l e2 。克服了传统m a n n i c h 反应效率差、预处理 复杂的缺点。本文首次报道了二茂铁甲醛、苯乙酮和氨基化合物的直接 m a n n i c h 反应，成功的使用廉价的催化量的f e c l 3 甜 2 0 为催化荆，并用t m s c i 促进反应较顺利的进行，实现了“一锅”反应，为合成该类化合物提供了一种 操作简单而且较为有效的方法。 该类反应的可能途径如s c h e m e3 所示： o f no f c 上儿p h 4 s c h e m e3 其一是m a n n i c h 反应的常规途径，先形成亚胺化合物，然后与酮的n 一碳 亲核加成形成8 一二茂铁一d 氨基酮。另外途径是醛和酮先形成烯酮，然后 在与氨基化合物加成形成产物。反应中何种途径是主要趋势尚不清楚。反应机 n h h c ；0 卜j cf 兰州大学2 0 0 5 届硕士学位论文王小军 理也不清楚。但可以清楚的是f e c l 3 6 h 2 0 t m s c i 体系促进了反应朝m a n n i c h 反应方向发展。虽然这些化合物没有立体选择性，但廉价的催化剂及反应体系、 操作简单、条件温和诸多有利条件给实验带束的便利给我们以一中全新的思 维。 t a b l e2 e n t r va m i d ep r o d u e t y i e l d s ( )m e l t i n gp o i n t ( ) i3 a4 a6 55 0 5 1 23 b4 b5 74 0 4 l 33 c4 c5 93 2 3 3 43 d4 d5 l4 1 4 2 53 e4 e6 91 0 l - 1 0 2 63 f4 f5 87 1 7 2 7 3 94 9 6 35 3 5 4 83 h4 h6 25 8 。5 9 93 i4 i5 34 5 4 6 l o 3 j4 j 4 44 8 4 9 1 13 k4 k4 84 6 4 7 1 23 l4 l5 59 4 9 5 1 33 m4 m4 67 5 7 6 1 43 n4 n5 24 9 5 0 】53 04 06 45 1 5 2 1 6 3 p4 p 6 16 3 6 4 1 7 3 q4 q 5 54 9 5 0 183 r4 r6 08 5 8 6 1 93 s4 s 4 24 3 4 4 兰州大学2 0 0 5 届硕士学位论文王小军 l 2 03 t4 t5 l3 9 4 0 l 2 13 u4 u3 94 7 4 8 本章小结：本文研究了一种“原子经济性”反应直接m a r m i c h 反应，该 反应是对百年经典的传统m a n n i c h 反应的改进，它是近年来才发展起来的新 型的反应，其克服了传统m a n n i c h 反应条件苛刻，预处理复杂等弊端，虽然 其发