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HAART治疗常用药物及其不良反应2016-03-24 刘婷HAART不良反应一、概述所有的抗病毒药物都具有不良反应，常是病人改变抗病毒治疗方案和停药的主要原因，约有25的病人在开始HAART的一年内停止治疗，同样有25的病人未能按照推荐剂量服药。所以在开始HAART的同时，医师应向病人详细介绍相关药物的不良反应，以便病人在出现类似表现时及时向医师咨询，让病人对可能发生的情况有所准备以使病人更好地接受治疗和提高治疗的依从性。病人不应对这些不良反应过于害怕，绝大多数病人可以很好地耐受HAART。当然，在抗病毒治疗过程中医务人员需要对病人进行监测，即使是无症状者也应3个月检查一次，而在HAART的开始阶段应更频繁地进行治疗评估。标准的评估应包括回顾病史、体格检查、血常规、胰腺和肝肾功能、电解质、血脂及血糖等。常见的不良反应包括胃肠道反应、中枢神经系统症状、外周神经病、肝肾功能损害、血液学改变、变态反应、乳酸性酸中毒、胰腺炎、骨质疏松、脂肪营养障碍、血友病病人增加出血等。有些不良反应较轻且常见，如胃肠道反应，几乎所有接受抗病毒治疗的病人都会出现，特别是在抗病毒治疗的开始阶段，46周后常可缓解。有些不良反应虽并不常见但较为严重，如乳酸性酸中毒合并肝脂肪变性、渐进性神经肌肉无力综合征，有些不良反应只在长期使用后才会发生(如血脂异常和脂肪重新分布)，有些不良反应可以导致病死率的上升。某些情形可能导致某些抗病毒治疗相关的不良反应更易发生，如女性病人较易出现Stevens-Johnson综合征及使用奈韦拉平时较易出现肝功能异常，使用NRTI时由于NRTI具有线粒体毒性较易出现乳酸性酸中毒、肝脂肪变性、肌病、外周神经病、脂肪营养障碍。一般认为与药物阻断了线粒体DNA聚合酶有关。新一代的NRTI类药物(拉米夫定、替诺福韦、阿巴卡韦)由于和线粒体DNA聚合酶亲和力较以前的NRTI类药物(去羟肌苷、司坦夫定、扎西他滨)为低，所以线粒体毒性也较低。乳酸性酸中毒出现的概率虽低，但一旦出现病死率可达33%57。发病机制目前认为与NRTI药物的线粒体毒性导致线粒体的氧化功能受损，细胞在缺氧条件下糖酵解增多，导致乳酸积聚。NRTI类药物中最为古老的药物齐多夫定目前仍广泛用于临床，它最明显的不良反应是骨髓抑制，并可引起大红细胞性贫血或中性粒细胞减少、胃肠道反应和头痛。一大部分抗病毒药物都具有肝脏毒性，其中以PI类最易引起，其次为NNRTI类药物，如奈韦拉平就在暴露后预防的使用中曾导致病人肝衰竭而必须接受肝移植，所以在暴露后预防时目前已不再使用奈韦拉平，用于肝脏疾病的病人时需十分谨慎。抗病毒药物可通过多条途径引起胰岛素抵抗，如使用PI类药物中的茚地那韦，药物可直接引起胰岛素抵抗而导致高血糖，而NRTI类药物常通过脂肪重新分布等间接作用而导致胰岛素抵抗。但是HIV本身也可影响胰腺p细胞功能和胰岛素分泌。长期抗病毒治疗可以引起4050的病人脂肪营养障碍，其中以PI类药物较易引起，导致病人脂肪分布异常，使面部、四肢、臀部脂肪丢失，而腹部、胸部、颈背部脂肪聚集。这些形体的变化考虑为脂肪营养不良综合征所致。除了PI类药物，现在认为NRTI类药物，尤其是司坦夫定，也可引起脂肪营养不良综合征，引起的机制主要仍考虑与NRTI类药物的线粒体毒性有关。使用NNRTI类药物尚没有引起脂肪营养不良综合征的报告。使用抗病毒治疗的病人70可以出现血脂障碍，增加了心血管疾病的风险。血脂障碍的特点是高三酰甘油血症、高密度脂蛋白浓度低、低密度脂蛋白水平高，其中以利托那韦引起血脂障碍最为明显。有研究认为PI类药物，具有阻断载脂蛋白B降解的作用，从而引起血脂升高。PI类药物，尤其是利托那韦，有可能增加血友病病人出血的发生，出血的频率可能增加，也可能出现在不常见的部位如小关节、手掌等部位，所以血友病病人使用PI类药物需谨慎。PI类药物中的茚地那韦在10病人可以出现肾结石，20的病人尿液中可找到茚地那韦结晶并可能伴有逐步发生的肾功能损害。目前推荐每日饮水15 L用于预防肾结石。另一种可能引起肾功能损害的药物是替诺福韦，应避免用于已有肾功能损害的病人，并尽量避免与其他可能导致肾功能损害的药物同时使用。依非韦伦在40病人可以出现中枢神经系统症状，包括头晕、失眠、做噩梦、抑郁、人格障碍、妄想、自杀倾向等，其中3%的病人不得不停药。使用ddI、司坦夫定、扎西他滨的病人较易出现外周神经病变，主要表现为双足和脚趾的刺痛感、腱反射消失和远侧感觉消失。去羟肌苷和司坦夫定所致胰腺炎与剂量明显相关，在目前的推荐剂量下，胰腺炎的发生率是4 %7。超敏反应在HAART治疗中也较为常见，所有的：NNRTI类药物及阿巴卡韦和安普那韦都可出现超敏反应，病人可出现皮疹、发热、肌痛、乏力、肝功能损害等，尤其是奈韦拉平，6.5的病人在最初使用抗病毒药物的4周内可能出现严重的皮疹，包括Stevens-Johnson综合征。二、常见抗病毒药物的不良反应NRTI、NNRTI、PI及融合酶抑制剂的不良反应分别见表9-4、表9-5、表9-6和表9-7。使用几种抗病毒药物时由于相关不良反应相同或相近，通过叠加可能导致某些不良反应更突出加重，合并感染乙型肝炎或丙型肝炎的病人更易出现肝脏毒性，药物间的交互影响可能增加相关的药物毒性(如合并使用羟基脲或利巴韦林可以增加ddI相关的毒性)。选择抗病毒药物时应注意药物间的相互作用和食物对药物的影响。所有的PI与NNRTI类药物是通过肝脏细胞色素P450系统进行代谢，大多数通过CYP3A4同工酶进行。能影响PI与NNRTI类的药物很多，如降血脂药物(他汀类药物)、地西泮、钙离子通道阻滞剂、免疫抑制剂(如环孢素、他克莫司)、抗惊厥药、利福霉素、影响勃起功能的药物(如伟哥)、麦角衍生物、吡咯类抗真菌药、大环内酯类药、口服避孕药和美沙酮等。所有的PI类药物均是CYP3A4同工酶的底物，它的代谢率与CYP诱导物或抑制剂的存在有关。一些PI类药物就可诱导其他的CYP同工酶或P-糖蛋白，比如替拉那韦是一种有效的P-糖蛋白诱导剂。替拉那韦利托那韦合剂则在体内对CYP同工酶起抑制作用，所以使用该合剂就需要增加CYP3A4同工酶的底物浓度。NNRTI类药物也是CYP3A4同工酶的底物，它可以作为诱导剂(奈韦拉平)、抑制剂(地拉韦定)，或者诱导剂与抑制剂的混合物(依非韦伦)，这些药物可以与其他多种药物通过多条途径相互影响。比如，如果作为CYP3A4同工酶的抑制剂，可以明显延长某些药物的半减期，导致药物的毒性积累，降低药物的安全性。但利托那韦的抑制作用却带来好处，比如可将它加入PI类药物(如安普那韦、福沙那韦、茚地那韦、洛匹那韦及沙奎那韦)。小剂量的利托那韦常被加入PI类药物以提高其他PI类药物的谷浓度和延长半减期，该方法可减少药物耐药性的产生，延长半减期还可减少服药次数，增加服药的依从性。PI与NNRTI药物合用时，如果药物作为CYP3A4同工酶的诱导剂，也可导致药物浓度下降而影响治疗效果，这种药物合用应该尽量避免，不能避免时应进行HIV RNA监测，调整抗病毒药物的剂量或进行治疗药物监测。另外，利福霉素类药物是CYP3A4同工酶的诱导剂，它可以显著降低PI与NNRTI的血浆浓度，其中利福布汀的诱导作用较弱，所以在以PI或NNRTI类药物作为基础药物的抗病毒治疗时，常用来替换利福平作为抗结核治疗的药物。与PI和NNRTI类药物不同，NRTI类药物不通过肝脏的CYP代谢途径。常