（化学专业论文）微波辅助分子内dielsalder反应用于双环γ内酯的合成以及产物立体化学的确定.pdf

浙江大学理学硕士论文 摘要 关键词：微波辅助、w i t t i g 反应、d i e i s - a l d e r 反应 通过1 ，3 ，8 壬三烯酯的分子内d i e l s - a l d e r ( i m d a ) 反应可以合成1 ，3 ，3 a , 6 ，7 ，7 a - 7 弋 氢异苯并呋喃1 酮或1 ，3 ，3 a ，4 ，5 ，7 a 六氢异苯并呋喃】酮，底物酯上的羰基是与亲二烯 体相联还是与二烯体相联决定了产物属于上面两种结构中的那种。在许多具有生物活 性的天然产物和有机合成中间体中可以发现含有l ，3 ，8 壬三烯酯分子内d i e l s - a l d e r ( i m d a ) 反应得到并环p 内酯的结构。合成l ，3 ，3 a , 6 ，7 ，7 a - 六氢异苯并呋哺1 酮的方 法已有文献报道过，但是报道用分子内d i e l s a l d e r 反应合成1 , 3 ，3 a , 4 ，5 ，7 a - 六氢异苯并 呋喃1 酮的文献很少。本论文主要是研究微波辅助分子内d i e l s - a l d e r 反应合成 l ，3 ，3 a , 4 ，5 ，7 a - 六氢异苯并呋哺一1 酮以及确定关环产物的空间立体结构。 第一章和第二章分别介绍了w i t t i g 反应和d i e l s a l d e r 反应，详细讲解了反应机理、 立体化学、反应选择性及实例。第三章主要是介绍研究结果及对问题的分析。在起初 努力构建的微波辅助串联w i t t i g d i e l s - a l d e r 反应合成并环卜内酯的方法不成功之后， 我们发展了在室温下合成1 ，3 ，8 壬三烯酯，再选择以乙腈为溶剂，微波加热( 1 8 0 0 c ，1 5 小时) 1 , 3 ，8 一壬三烯酯进行分子内d i e l s - a l d e r 关环反应，经硅胶柱层析分离提纯后，得 到了两个咖构型的非对映异构体，分离总产率在7 5 - 9 1 之间，两个咖构型的非对 映异构体比例在8 7 ：1 3 9 0 ：1 0 之间。通过谱图和化合物单晶x - 衍射结果分析，发现c s 加成产物是反应最终的主要产物，该化合物是在分离提纯过程中由原先的r a n $ 加成 产物异构化得到，而文献把异构化后得到c 妇加成产物错认为是原先关环得到的t r a n a 加成产物。我们的工作纠正了文献所报道结果。 最后是参考文献和实验部分，以及主要化合物的谱图和单晶的x 衍射数据 i l l 浙江大学理学硕士论文 a b s t r a c t k e y w o r d s ：m i c r o w a v e - a s s i s t e d 、w i t t i gr e a c t i o n 、d i e l s a l d e rr e a c t i o n i n t r a m o l e c u l a rd i e l s - a l d e r ( i m d a ) r e a c t i o n so f e s t e r - t e t h e r e d1 , 3 ，8 - n o n a t r i e n e ss h o u l d f o r me i t h e r 1 , 3 ，3 a , 6 ，7 ，7 a - h e x a h y d r o i s o b e n z o f u r a n - l - o n e s o r 1 , 3 ，3 a , 4 ，5 ，7 a - h e x a h y d r o i s o b e n z o f u r a n - 1 一o n e sd e p e n d e n to nw h e t h e rt h ee s t e rc a r b o n y li sa s s o c i a t e dw i t h t h ed i e n o p h i l eo rt h ed i e n ei nt h es u b s t r a t e s t h e s ei m d aa d d u c t sa r et h e b i e y c l i c y - l a c t o n e sw h i c ha r ef o u n di nm a n yb i o l o g i c a l l ya c t i v e n a t u r a lp r o d u c t sa n da r eu s e f u l s y n t h e t i ci n t e r m e d i a t e s s y n t h e s i so f1 , 3 ，3 a , 6 ，7 ，7 a - h e x a h y d r o i s o b e n z o f u r a n - 1 o n e sh a s b e e nw e l ld e s c r i b e di nt h el i t e r a t u r eb u to n l yaf e wr e p o r t sa r ek n o w no np r e p a r a t i o no f 1 , 3 ，3 a , 4 ，5 ，7 a - h e x a h y d r o i s o b e n z o f u r a n 1 - o n e sv i ai m d ar e a c t i o n s t h i st h e s i sf o c u s e so na g e n e r a ls y n t h e s i so f1 , 3 ，3 a , 4 ，5 ，7 a h e x a h y d r o i s o b e n z o f u r a n - l - o n e sv i am i c r o w a v e a s s i s t e d i m d a r e a c t i o n sa n dd e t e r m i n a t i o no f t h es t e r e o c h e m i s t r yo f t h ei m d a a d d u e t s c h a p t e r s1 a n d2b r i e f l yi n t r o d u c et h eg e n e r a la s p e c t so fw i t t i go l e f m a t i o na n d d i e l s - a l d e r c y c l o a d d i t i o n , r e s p e c t i v e l y , w i t h a ne m p h a s i so nt h em e c h a n i s ma n d s t e r e o s e l e c t i v i t y , a n dp r i o re x a m p l e so fi m d ar e a c t i o n s c h a p t e r3p r e s e n t st h em a i n r e s u l t sa n dd i s c u s s i o no ft h i st h e s i sr e s e a r c h a f t e ra l li n i t i a lu u s u c e e s s f u le f f o r ti n e s t a b l i s h i n gat m a d e mw i t t i g _ d i e l s - a l d e rs e q u e n c ef o rs y n t h e s i so ft h eb i c y c l i c7 - 1 a c t o n e s as t e p w i s es y n t h e s i so ft h e1 , 3 ，8 - n o n a t r i e n e sa tr o o mt e m p e r a t u r ew a sd e v e l o p e d ，i tw a s f o l l o w e db yp e r f o r m i n gt h ei m d ar e a c t i o n sw i t hc o n t r o l l e dm i c r o w a v eh e a t i n g ( m e c n ， 18 0 。c ，1 5h ) t of u r n i s h , a f t e rs i l i c ag e lc o l u m nc h r o m a t o g r a p h i cp u r i f i c a t i o n , t w oc 括 l a e t o n e si n7 5 - 9 1 c o m b i n e dy i e l d sa n di n8 7 ：1 3 - 9 0 ：1 0d i a s t e r e o m e rr a t i o s w i t l lc a r e f u l s p e c t r a la n dx r a yc r y s t a ls t r u c t u r a la n a l y s i s ，i tw a sp r o v e dt h a tt h em a j o rc si s o m e rw a s i s o m e r i z e df r o mt h ei n i t i a l l yf o r m e dd a n sa d d u c td u r i n gt h ep u r i f i c a t i o np r o c e s s t h e r e f o r e ， o u rw o r kc o r r e c t st h ew r o n gt r a n ss t r u c t u r ea s s i g n e df o ro n eo ft h em a j o rc sp r o d u c t r e p o r t e di n t h el i t e r a t u r e t h ed e t a i l p r o c e d u r e s a n df u l l c o m p o u n dc h a r a c t e r i z a t i o n a r ef o u n di nt h e e x p e r i m e n t a ls e c t i o nw i t hc i t e dr e f e r e n c e sg i v e na tt h ee n do f t h et h e s i s 1 v 浙江大学理学硕士论文 独创性声明 本人声明所里交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其 他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得逝鎏盘鲎或其他教育机 构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献 均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。 学位论文作者签名： 签字日期：年月日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解澎鎏盘鲎有关保留、使用学位论文的规定， 有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和 借阅。本人授权澎墨盘茎可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库 进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名：导师签名： 签字日期：年月 臼 签字日期： 年 月 日 学位论文作者毕业后去向： 工作单位： 通讯地址： 1 0 0 电话： 邮编： 知识产权保护声明 本人郑重声明：我所提交答辩的学位论文，是本人在导师 指导入完成的成果，该成果属于浙江大学理学院化学系，受 国家知识产权保护。在学期间与毕业后以任何形式公开发表 论文或申请专利，均需由导师作为通讯联系人，未经导师的 书面许可，本人不得以任何方式，以任何其它单位作全部和 局部署名公布学位论文成果。本人完全意识到本声明的法律 责任由本人承担。 学位论文作者签名 日期：年月日 浙江大学理学硕士论文 第一章w i t t i g 反应 在有机化学中烯烃是非常重要的化合物，其合成方法比较多，主要有 j u l i a - l y t h g o e 成烯反应【，p e t e r s o n 成烯反应【2 】，t e b b e 成烯反应【3 】，烯烃复分 解反应州，w i n g 反应【5 】，等等。j u l i a - l y t h g o e 成烯反应是由不同的砜和不同的 醛来合成不同的顺式烯烃，反应式如图1 1 。 r 飞墨r ，旦， r 公等1 詈一一 图1 1 p c t e r s o n 成烯反应是用洳位硅基碳负离子对酮或醛的加成，然后在不同条件下消 除得到不同的烯烃，反应式如图1 2 。 h m ” 笋i r 3 r o 罗 辩3 入 馘3 a n t i - e l i m i n a t i o n 图1 2 t c b b e 成烯反应是用t c b b e 试剂合成末端烯烃的有效方法，反应式如图1 3 。 c - 押拿删。，：一 c 旷j 盘 2 r 。, , - 节i 一r ，j l r ： c i l 酽j 烯烃复分解反应( o l e f i nc r o s sm c t a t h c s i s ) 是近年来合成烯烃非常有用的方法， 是继w i t t i g 反应之后烯烃合成方法的重大突破，反应如图1 4 。 r 1 h c ：c h 2 + r 2 h c = c h 2 堡些r 2 h c ：ch r l + h 2 c ：c h 2 图1 4 + 酽 o 儿 r 浙江大学理学硕士论立 由于w i t t i g 反应可以合成不同类型、双键位置确定的烯烃，所以在烯烃的合成中 应用较多，而且也是最有效的。该反应主要是用叶立德与醛、酮反应得到烯烃， 反应式如图1 5 。 时= ：+ 小0 一：仙嘞 图1 5 & 1 1 w i t t i g 反应 1 1 1w i t f i g 反应的简介 w i t t i g 反应自1 9 5 3 年由w i t t i g 和g e i s s i e r 6 发现以来，一直是合成烯烃的最 重要和最有用的方法，由叶立德与羰基化合物缩合生成烯烃。当时w i n g 和 g e i s s i e r 用溴化甲基三苯基膦的季鳞盐在碱苯基锂的作用下得到叶立德，生成的 叶立德再与二甲基酮反应生成1 ，1 - 二苯乙烯。该反应的发现标志着w i t t i g 反应的 诞生。如图1 6 亩 e罢旦婴ph2仁ch2+ph3p=ph3pmebrp h 3 p - = o h 2 o 百了。p h 2 仁c h 2 + o 图1 6 w i t t i g 反应的特点是产物烯烃的双键位置就是羰基化合物中碳氧双键所在 的位置，即使在能量不是有利的情况下也是如此，不会产生其他副产物。正是由 于这种不同于其它制备烯类化合物方法( 如卤代烃的消除法，醇的脱水以及醋酸 酯或季铵碱的热解) 的显著特点，该反应才被广泛地应用于有机合成中，如不饱 和脂肪酸、前列腺素、甾萜、维生素、香料以及昆虫信息素等化合物的合成都用 到了w i a i g 反应，其中维生素a 的w i a i g 反应合成法已经应用于- r 、i l , 生产【_ ”。 w i t t i g 因这一发现与h c b r o w n 共享了1 9 7 9 年的诺贝尔化学奖。 & 1 1 2w i t t i g 反应的立体选择性 在有机合成中有效的、准确的引入双键是w i t t i g 反应的特点，同时能控制 好双键的顺反立体选择性也是w i t t i g 反应被广泛应用的重要原因。越来越多的 浙江大学理学硕士论文 实验证明，w i t t i g 反应的立体选择性取决于参加反应的叶立德及反应的条件，通 过选择不同的叶立德和控制不同的反应条件可以选择性她生成以一种构型为主 的产物。5 0 年代初，w i t t i g 等人用半稳定叶立德研究w i t t i g 反应得到的是顺式和 反式结构各占一半的混合物嘲，而认为该反应没有立体选择性。但是后来的研究 证明，选择恰当的叶立德和反应条件可以有很好的选择性。在1 9 6 5 年b e r g e l s o n 和s h e m y a k i n 报道了选择性的合成顺式烯烃【9 】；在1 9 5 6 年t r i p p e t t 用溴化1 ，4 一双( 三苯基膦) 丁烷得到了完全反式的角鲨烯1 0 】；s c h l o s s e r 】等作了立体选择 性方面的大量工作，报道了在不同条件下的高度选择性的w i t t i g 反应。下面以 三种不同的叶立德来分别简单介绍w i t t i g 反应立体选择性的一般规律。 一叶立德的分类 oe 叶立德( y l i d e ) 指的是以带正电荷原子与碳负离子直接相连( x - o r l r 2 ) ， 其中x 可以是磷、硫、砷、锑、铋和氮等杂原子。膦叶立德，硫叶立德，氮 叶立德研究的较多，它们在有机化学中应用也比较广泛。早在1 8 9 4 年m i e h a e l i s 和g i m b o m t 2 1 制各得到了第一个三苯基膦叶立德( p h 3 p - - c h c o o c 2 h s ) ，但是叶 立德化学的深入研究和广泛的应用还是在近几十年。根据叶立德( p h 3 p = c h r l r 勺 中取代基r 1 r 2 的不同，可以把他们分成三类； 1 活泼叶立德，当r 1 或r 2 是烷基时，由于烷基的推电子诱导效应，正电荷 在原子上的分布会减少，这样的叶立德十分活泼与醛酮都可以反应。 2 稳定叶立德，当r 1 或r 2 为吸电子基( c o r c o o p , c n ，c o n r l r 2 等) 时， 由于吸电子基团分散了叶立德碳原子上的负电荷，碳负离子的亲核性和反应活性 降低，通常只跟醛反应，与酮反应则需要特殊的条件。 3 半稳定叶立德，当r 1 或r 2 为芳基或者是烯基时，该叶立德的反应活性介 于活泼和稳定叶立德之间。 二。 w i t t i g 反应的立体选择性 1 稳定叶立德 稳定叶立德的w i t t i g 反应具有县式选择性，即反应产物以反式烯烃为主，反 式选择性的大小又与下列因素有关： 结构的影响 浙江大学埋学硕士论文 三烷基叶立德比三苯基叶立德在反应中的e - 式选择性大。不仅如此，在很 多反应中前者反应所得到烯烃的产率也比较高。若磷原子的甜位有取代基，b 式选择性降低。芳环邻位上有取代基的叶立德较无取代的e - 式选择性大，这 种影响对芳香醛参加的反应尤为明显。 反应介质的影响 稳定叶立德的w i t t i g 反应中，在质子溶剂以及锂盐的存在下都有利于z - 式异 构体的生成。稳定叶立德的反应性虽然比较差，但在提高反应条件的情况下反应 可以顺利进行，甚至可以与酮发生反应【1 4 】。 2 活泼叶立德 活泼叶立德的w i t t i g 反应具有z - 式选择性，其选择性与溶剂的性质、锂盐的存 在和碱性等因素有关，在特殊情况下，也具有b 式选择性。 结构的影响 羰基和叶立德分子上的取代基的不同对产物的立体化学的选择性有明显的影 响【1 5 1 。在下式( 图1 7 ) 反应中 oe p h 3 p c h 3 r + r 1 c h o 一r c h = c h r l + p h 3 p = o 图1 7 当r 为m e 、e t 或p r ，r 1 为直链烷基时，反应在无盐溶液中具有高度选择性( 厶 异构体大于9 0 ) ；当a ，1 3 - 不饱和醛或芳基作为羰基组分时选择性有所降低；在 与酮的反应中，若为烷基芳酮，z - 异构体占主要；若为不对称脂肪酮，在各种条 件下几乎全部失去顺式立体选择性。 介质的影响 在极性大的非质子溶剂中，不管有无锂盐，产物都以顺式异构体占绝对优势。 在非极性溶剂中如苯或乙醚中，虽以b 式为主，但加入相对溶解的锂盐会使二 式异构体的比例明显增加。所以在非极性溶剂作介质制各b 式烯烃时，一定要 使溶剂中尽可能没有锂盐。 3 半稳定叶立德 半稳定叶立德的活泼性介于前两类之间。它们被a 一取代基如烯丙基、苄基、 炔基等基团所稳定，具有中等活性。这种活泼性表现在它们与羰基化合物反应的 立体化学方面，在大多数情况下正式烯烃在产物中略占优势。 4 浙江大学理学硕士论文 苄基型叶立德 这类叶立德的立体化学性质主要取决于叶立德分子中的两个部分，溶剂和羰 基组分的影响不明显。 a 磷原子所连基团的性质 磷原子所连基团若为邻位取代的苯基，产物以z 二式异构体占主体，且其所占 比例随邻位取代基的增多而增加。当苯基逐渐被烷基取代，b 式烯烃比列会有所 增加，若全部被取代，县式烯烃所占比例大于9 0 。当苯基为杂环时，其立体选 择性与取代基的位置有关1 5 1 。 b 苄基芳环上的取代基 吸电子取代基团降低了叶立德的亲核性，以b 式烯烃产物为主；推电子取代 基团则相反，z - 式异构体占优势。 c 反应介质 苄基叶立德反应生成烯烃的顺反比例受介质影响不大，一般e 一式烯烃在产物 中占优势，在质子溶剂中或极性溶剂中z 式异构体所占比例会增加。 烯丙基型叶立德( p h 3 p = c h c h = c r l r 2 ) 与活泼的叶立德相比，烯丙基型叶立德在立体化学中极少受锂盐的影响，产 物z e 的比例一般都在1 ：1 1 ：2 之间。 & 1 1 3w i t t i g 反应的机理1 1 6 i 随着w i t t i g 反应在有机合成中的应用越来越广泛，对其立体化学选择性的要 求也在不断的提高，为了能达到理想的高选择性，w i t t i g 反应机理也越来越受到 研究工作者的关注，但到现在为止还没有一个统一的认识。主要是分为两种观点： 一种是s c h l o s s e rm 等人认为w i t t i g 反应首先是羰基被叶立德带负电荷的碳 进攻形成内鳞盐( b e t a i n e ) ，这种内鳞盐不稳定，很快形成一个中性的氧磷杂环 丁烷( o x a p h o s p h e t a n c ) ，然后这个化合物分解生成烯烃和三苯基膦。反应机理如 图1 8 所示： 浙江大学理学硕士论文 h3pcrph p c r r - ” fl + ；2 = = = = 盲f r c h 0 j ik 3 l 一 1 j r l c r 2 h c - r 固 r 气爿 h - c - r ( e ) 图1 8 这种机理可以解释w i t t i g 反应中的立体化学的一般规律，当叶立德的a 位碳 上有吸电子基团时，反应受热力学控制，最后产物以县式烯烃的产物为主；若 叶立德的a 位碳上有推电子基团时，反应则属于动力学控制，产物以z 二异构体占 优势。同时，也可以解释盐效应，当该反应在非极性含锂盐的溶剂中反应时，锂 离子就会与b c t g 妇形成复合物，该复合物使得其中一种内鳞盐中间体分解为烯 烃的一步受阻，从而使内鳞盐的逆反应变得重要，反应受热力学控制，所以产物 的e 式烯烃比例增加，而乙异构体比例减少。而在极性强的介质中“无盐效应” 被认为是由于阳离子溶剂化占主要，所形成的内锛盐阳离子复合物的稳定性被破 坏了。由于这种机理能够解释一些现象，在七十年代被很多人接受，但是仍然存 在一个问题，就是缺少直接实验证据来证明b e t a l q e 的存在。 1 9 7 3 年v e d e j se i t s 首次报道了，在7 8 0 c 通过3 1 p 和1 hm 恹检测到了氧 磷杂环丁烷( o x a p h o s p h e t a n e ) 的存在；另外，r a m j r e z l l 7 1 等也对此类结构的膦 杂四环进行3 1 pn m r 测定，得到了p 范围内的6 值，并且对某些膦杂环进 行过x 射线晶体结构测定，证实了其四元环结构。 根据上述事实，v 甜e j s t l 鄙提出了另一种w i t t i g 反应的机理，即反应中间过渡 态氧磷杂环丁烷( o x a p h o s p h e t a n e ) 是由叶立德与醛或酮通过 2 + 2 】的环加成形 成的四元环。这种方式可以预测出位阻较大的醛与无支链活泼叶立德反应具有高 度顺式选择性，而且与实验相符。在以后的工作中v e d e j s 迸一步证实了上述理 论并指出，在低温无盐体系中，活泼叶立德的w i t t i g 反应是通过1 ，2 - 氧化膦四 元环，而不是通过b e t a i n e 进行的；在有盐存在的条件下，四元环才形成了锂盐 复合物的形式。 6 浙江大学理学硕士论文 卧s p ：一- - c ；剐r 二 6 = 6 h r 图1 9 德国化学家b e s t m a r m , h j 同意上述先形成1 ，2 一氧膦杂四元环的观点，但 是对加成方式和如何生成顺反烯烃的问题上有自己的观点，他提出了下面的机 理，如图1 1 0 所示： 0 e r 3 3 pc r l r 2 r c h o _ e ? 1 r 9 c 、r 2 前； r 3 1 8 i r l ，r 2 h a r ( z ) h 、 c l o 6 、ef r “卜一c r 1 占帮 l 7 图1 1 0 该机理可以解释一般的立体化学规律，但是有些问题还需要进一步的证实。 总之，随着人们的不断研究，w i t t i g 反应的机理将会不断地被深入了解。虽 然到目前为止总结了一些经验规律，但还没有一个统一的机理来解释所有的现 7 2 孵 r 尿 浪 、o i 文刁 i 工 旧 v i h i 一旧 融 阿 r h 一 一 e x 一 唧 艮 产器 r r i p r p 浙江大学理学颈士论文 象。氧膦杂四环结构是大家所共同认可的中间态，但是由于叶立德的不同，在不 同的条件下会按照不同的机理进行，所以不可能用一种机理来解释所有的实验现 象。实验结果有利于我们去推测它的反应机理，而反应机理反过来有利于我们去 解释和推测它的实验结果。 & 1 2w i t t i g 反应的进展 & 1 2 1w i t t i g h o m e r l l 9 1 反应 随着w i t t i g 反应在有机合成中的应用越来越广泛，w i t t i g 反应的局限性也凸 现出来，例如稳定的叶立德与羰基化合物反应时，一般只能与醛反应，不能与酮 反应。改进和提高反应的使用范围和立体选择性受到了大家的重视，经过几十年 的发展取得了一些成果，主要有h o m e r - w i t t i g 反应，h o m e r - e m m o n s 反应， w a d s w o r t h - e m m o n s - w i t t i g 反应w i t t i g - h o m e r - e m m o n s 反应等，在此我们统称为 w i t t i g 反应。1 9 5 8 年h o m e r 和w i p p e l l 2 0 1 首先报道了用膦酰基稳定的碳负离子合 成烯烃，之后e m m o i l s f 2 1 1 报道了它们在有机合成中的应用前景。 0 l | r z p c h 2 c 6 h 5 9 2 p h 2 c o c 6 h s c h = c p h z + r 2 p 庐 o e 1 0 图1 1 1 这些方法都使用了改进的膦试剂( 如膦酸酯，次膦酸酯，氧化膦以及磷酰胺 等) ，如图1 1 2 所示： x r 1 r z 雌 b r r 3 b r r 3 = 飞囝 浙江大学理学硕士论文 二离子液体为溶剂的w i t t i g 反应 近几年来，离子液体做为反应溶剂在有机合成中的应用越来越吸引人们的注 意，除了它独特的物理和化学性质外，它还是一种可以回收重复利用的溶剂，而 且能很好的溶解金属盐和金属过渡态的催化剂，它在a l k y l a t i o n s f 2 4 d i e l s 一d e r 【2 5 l ，f r i e d e l c r a f t s 【2 6 】等反应中的应用都有文献报道。其中 b m i r n b f 4 就是十分常用的离子液体。结构如图1 1 4 f 、国 ib f 4 - 图1 1 4 在2 0 0 0 年，v i r g i n i el eb o u l a i r ea n dr e n eg r d e 口7 】报道了用离子液体呻岫嘲啵4 】 为溶剂的w i r i g 反应，如图1 1 5 所示： 、! ! 塑d i p h 3 p = c h - y + p h c h op h c h = c h - y + p h 3 p o a ：y = c o m e ：b ：y = c o o m e ；c ：y = c n 图1 1 5 这个反应在6 0 0 c 时，反应2 5 h 就可以得到较高产率的烯烃。对这个反应来说， 一个最大的优点就是分离比较容易，因为在萃取时，三苯基氧膦在醚类溶剂中的 溶解度很小。但是反应的缺点就是对于在醚中溶解度小的烯烃产率会偏低。 & 1 2 3 水相w i t t i g 反应 w t t t i g 反应从传统的无水无氧条件及有机溶剂中进行的均相反应，到改进的 w i t t i g - h o r n e r 反应再到微波介入的w i t t i g 反应，已经有了长足的发展。1 9 7 3 年， b b u t e h e rm ，m a t h e w sr j 【2 司等人首次报道了在水相中进行的w i 魄反应，在水 相中反应可以避免有机溶剂的污染、易然易爆和催化剂的毒性污染，同时水的成 本低廉，容易得到。b r o o sr 和t a v e m i e rd 2 9 1 也报道了在水相中用w i t t i g 反应 合成了p - c a r b o x y s t y r c n e 。之后又有用水相w i t t i g 方法来合成维生素a 3 0 。1 9 9 9 年，m a t t h e w , qr u s s e l l 和s t u a r tw a r r e n 【3 1 1 又为水相的w i t t i g 反应制备了几个水 溶性的膦盐。 浙江大学理学硕士论文 最近，我们组开展了些水相w i 砸g 反应的研究工作，如稳定、半稳定叶立德 的水相“一锅法”的w i t t i g 反应，该反应可以用来合成仅，b 不饱和的酯类化合物 3 2 3 ，反应式如图1 1 6 所示： +brch2c02etrcho 等协c 0 2 e t+ 爵再孑“ 图1 1 6 在这个反应体系中，用较短的时间就可以得到高产率的a ，3 - 不饱和酯类化合物 而且大部分的底物都得到了较理想的顺反选择性。 浙江大学理学硕士论文 第二章d i e l s a l d e r 反应 德国化学家狄尔斯( d i e l s0 】8 7 6 1 9 5 4 ) 与其助手德国化学家阿尔( a l d e r k 1 9 0 2 1 9 5 8 ) 于1 9 2 8 年报导了环戊二烯和顺丁烯二酸酐进行环加成反应生成六 元环化合物，此反应称为双烯合成( d i e n es y n t h e s i s ) ，又称为狄尔斯一阿尔德反应 ( d i e l s a l d e rr e a c t i o n ) 3 3 1 ，简称d a 反应。反应通式如图2 1 ： + e w g 上 ewgedg e d g 图2 1 e d g 2e l e t r o n - d o n a t i n gg r o u p ；e w g = e l e t r o n - w i t h d r a w i n gg r o u p 它是由两部分组成，一部分是共轭二烯，简称二烯体( d i e n e ) ：另一部分是 烯烃，简称亲二烯体( d i e n o p h i l e ) 。通过d i e l s - a l d e r 反应可以一次同时形成两个 碳一碳a 键，建立多样的环己烯和多达四个手性中心，还可以预见反应的高立 体选择性和区域选择性。 该反应历经几十年的发展已经成为有机合成中最重要的反应之一。期间，人 们将该反应分为分子内d i e l s a l d e r 反应和分子间d i e l s - a l d e r 反应两种，由于 d i e l s a l d e r 反应在合成中具有用途广泛，选择性高，原子经济性，产物的立体结 构可预测性等特点，两人于1 9 5 0 年共同荣获诺贝尔化学奖。 & 2 1d i e l s a l d e r 反应的机理 人们普遍认为d i e l s a l d e r 反应是一个协同反应，即反应时反应物彼此相互 靠近，互相作用，形成一个环状的过渡态，然后再转化为产物，旧键的断裂和新 键的生成是在同一步完成。如图2 2 所示： 1 1 一脚】i i 一 协同过渡态 图2 2 o 浙江大学理学硕士论文 图2 2 是最简单的d i e l s - a l d e r 反应，即1 ，3 - 丁二烯与乙烯的 4 + 2 】环加成，但 需要在强烈的条件下才能进行。我们可以用w o o d w a r d h o f f m a n 规则和前线轨道 理论来解释。d i e l s - a l d e r 反应是由双烯的最高占有轨道h o m o ( h i g h e s to c c u p i e d m o l e c u l a ro r b i t a l ) 和亲双烯体的最低空轨道l u m o ( l o w e s tu n o c c u p i e d m o l e c u l a ro r b i t a l ) 相互作用，当这两个轨道满足以下三个条件：对称性匹配、能 量相近、轨道最大重叠时，电子便从个分子的h o m o 转移到另一个分子的 l u m o 轨道，从而形成了新的分子轨道。而1 ，3 - 丁二烯最高占有轨道h o m o 与 乙烯的最低空轨道l u m o 的对称性是允许的但是两个轨道的能量差别较大，所 以需要较高的条件才能反应。如果二烯体和亲二烯体有取代基团时，会对反应产 生很大的影响。有下面一些规律： ( 1 ) 当双烯上带有供电子基团( 如：c h 3 ；n h 2 ；o h ；o r ；p h 等) 时，可以提 高它的h o m o 轨道的能量；当亲双烯上带有吸电子基团( 如： c n ；c h 0 ；c o o r ；n 0 2 等) 时，可以降低它的l u m o 轨道的能量。这样h o m o ( 双 烯) 一l u m o ( 亲双烯体) 两个轨道发生反应时，两者的能量差别较小容易反应， 我们称为正常的d i e l s - a l d e r 反应。 ( 2 ) 当双烯上带有吸电子基团时，可以降低它的l u m o 轨道的能量；当亲 双烯上带有供电子基团时，可以提高它的h o m o 轨道的能量。这样h o m o ( 亲 双烯体) - - l u m o ( 双烯) 两个轨道发生反应时，两者的能量差别也较小容易反应， 我们称为反电子需求的d i e l s - a l d e r 反应。 上述两种情况可以用图2 3 来表示： e d g e w g i 吣i i乏 、v 丁 * 、卜 悼 图2 3 浙江大学理学硕士论文 & 2 2 分子间d i e i s - a l d e r 反应的区域和立体选择性 d i e l s - a l d e r 反应具有很强的区域选择性，当双烯体与亲双烯体上均有取代 基时，有可能产生两种不同的反应产物( 见图2 4 实例) 。 0 ，： 1 c h 3 9 h 3 + 圹一+ 文 1 5 6 1 竺n + 心c d 洲。 7 0 3 0 图2 4 实验证明：两个取代基处于邻位或对位的产物占优势，分子轨道理论可以对 上述实验事实进行解释。从形成分子轨道的原子轨道组合系数来看，形成邻对位 产物能使分子轨道达到最有效的重叠。例如：在图2 4 的例子中，当1 位具有给 电子取代基时，双烯体的h o m o 轨道中c 4 系数较大；当亲双烯具有吸电子取 代基时，亲双烯体的l u m o 轨道中c 3 系数较大，所以当形成邻位产物时，两 个组合系数大的c 4 与c 3 恰好键连，这对分子轨道达到最有效的重叠比其它方 式更有效 3 4 1 。 同时d i e l s - a l d e r 反应也是立体专一的顺式加成反应，参与反应的亲双烯 体在反应过程中顺反关系保持不变，而双烯一般存在着顺位和反位两种构型，为 了满足轨道同面交盖的要求，只有顺位的双烯才能进行d i e l s - a l d e r 反应。当双 烯体上有给电子取代基，而亲双烯体上有吸电子基团( - - c o o h , - c o o p , 一 n 0 2 等) 与烯键共轭时，可以有两种立体构型的产物，一种是内型( e n d o ) 加成 产物，另一种是外形( e x o ) 加成产物【3 5 】，例如图2 5 所示立体选择： 嚣。伯 浙江大学理学硕士论文 图2 5 从图2 5 可知，内型加成产物是指：双烯体中间两个碳和亲双烯中取代的基 团处于连接平面同侧时的生成物；两者处于异侧时的生成物就是外型产物。那么 这两种构型的产物哪个占主要呢? 要是从空间位阻来看的话应该是c x o 产物是 主要产物，然而实验结果证明许多d i e l s - a l d e r 反应的产物以e n d o 型占优势，主 要原因是在反应过渡态存在次级轨道作用，次级轨道作用能使e n d o 型的过渡态 稳定性增加，而e x o 型的过渡态只有将要形成新键的原子轨道之间的作用，没有 次级轨道作用，所以反应以e n d o 型的为主。如图2 6 所示： 争+ 囟固 壕 图2 6 阿 p ； k 慨 浙江大学理学硕士论文 实验证明：e n d o 加成产物是动力学控制的，而e 】【o 加成产物是热力学控制 的。所以e n d o 产物在一定条件下放置若干时间，或通过加热等条件，可以转化 为热力学稳定的e x o 产物。在上图2 6 所示的反应中，常温下产物以e n d o 为主； 但是e n d o 产物加热到2 0 0 0 c 时，通过以逆d i e l s - a l d e r 反应和再加成的过程，得 到热力学稳定的e x o 产物【3 6 1 。 & 2 3 分子内d i e l s a i d e r l 3 7 1 反应的立体选择性 如果二烯体和亲二烯体在同一个分子内，只要满足轨道交盖的要求，也可以 发生d i e l s a l d e r 反应，我们称为分子内d i e l s a l d e r 反应。分子内d i e l s a l d e r 反应，在有机合成中使用的非常多，特别是在天然产物的合成中占有重要的地位。 通过分子内的d i e l s a l d e r 反应，可以一步构建两个环的烯烃体系和多达四个手 性中心，大多数情况下可以预测产物的立体构型。我们主要通过介绍1 , 3 。8 壬三 烯和1 ，3 ，9 一葵三烯及含杂原子的三烯进行的分子内d i e l s - a l d e r 反应来说明它们的 立体选择性。 一1 ，3 ，8 壬三烯发生分子内d i e l s - a l d e r 反应时，主要是通过图2 7 所示的几种 过渡态的形式加成，如图2 7 所示： x e 1 矗 h ，m e e x o 2 0 萨卜移一。邻 学卜移 盘长二勰 譬 。 。 ， 4 浙江大学理学硕士论文 x 、e 太 3 蛾 4 e n c l o 2 7 h b a n s 3 图2 7 由图2 。7 所示的反应过渡态来看，d i e l s - a l d c r 反应关环产物的立体化学是通 过亲二烯对二烯体的空间朝向决定的。在进行环加成的过程中，构象效应，立体 效应，电子效应直接影响到产物中环的连接方式( t r a n so rc i s ) 。上述的这些效应 也可以单独影响产物的立体化学。另外，分子内的不同取代基和不同的取代位置 也影响产物的立体化学。例如：在c 7 上的取代基与c 3 上的取代基有非化学建的 相互作用；在环加成的e n d o 的过渡态中，c ，和c 4 上的取代基团有相互重叠效应； 这些效应都增加了对t r a n s 产物的选择性，两e x o 的构象中却没有表现明显的相 互重叠效应。 一般情况，立体效应比电子效应影响大，因为形成双环产物的主要是t r a n s 构型，特别是在末端有活化基团的底物中，这种选择性不受亲二烯体上的立体化 学的影响。然而在这些反应中，e n d o 规则不再适用了，主要原因是e n d o 规则过 度的强调次级轨道效应，而忽略了分子的主要特点。在一定的情况下，如果路易 斯酸存在，反应的速度和选择性都会提高。这主要是因为在路易斯酸的存在下， 增加了亲二烯体的极化效应。对于末端有活化基团的底物，这会降低c 2 原子的 l u m o 轨道的能量，对于反式的亲二烯体来说，会显著的提高其立体选择性， 产生单一的t r a n s 的产物，而对于顺式的二烯体而言，产率较低，得到两种异构 体的混合物。 1 当没有取代基团时1 3 3 1 ，关环反应的温度要求较高，产物的立体选择性也不 够理想。主要是因为产物受热力学控制为主，如果把分离到的稳定产物置于相同 的关环条件下，可以得到相应的另一个构型的关环产物。 书。 x 一 够移