（有机化学专业论文）新型多活性中心含氮杂环化合物的合成及生物活性研究.pdf

新型多活性中心含氮杂环化合物的合成及生物活性研究 摘要 含氮杂环化合物由于具有良好的生物活性，因此被广泛应用于农药和医药科研中，长 期以来，一直是化学工作者研究的热点。为了探寻新型多活性中心含氮杂环农药，并实现 其活性叠加，增大杀菌、除草谱和提高植物生长调节活性效果，本文合成了2 1 个新型多 活性中心含氮杂环化合物，结构经瓜，hn m r 和元素分析所确证，并用平皿法测定了它 们的生物活性。完成的工作主要有以下两个方面： 第一部分：2 氯烟酰氯与硫氰酸钾反应合成2 氯烟酸异硫氰酸酯，再与取代2 一氨基嘧 啶在碱性介质中直接合环得到7 个未见文献报道的4 序吡啶并 3 2 一e 1 ，3 1 噻嗪4 酮嘧啶衍 生物，结构经瓜，1 hn m r 和元素分析所确证，对可能反应机理进行了探讨。采用平皿法 初步测定了这些化合物的生物活性，对化合物结构与生物活性的关系进行了探讨。 第二部分：先以取代吡啶羧酸酰氯和硫氰酸钾反应合成异硫氰酸酯，再与有生物活性 的取代氨基嘧啶反应，合成了1 4 个首次报道的取代嘧啶基硫脲类化合物，结构经碾，h n m r 和元素分析所确证。初步测试了它们的植物生长调节活陛，对化合物结构与活性的 关系进行了探讨。 关键词：合成多活眭中心杂环化合物取代氨基嘧啶硫脲类化合物 4 h - , t ；啶并 3 ，2 一e l 1 ，3 峨g - 4 一酮嘧啶 生物活性 s y n t h e s i sa n db i o l o g i c a la c t i v i t i e so f n o v e lm u l t i - a c t i v i t yc e n t e r e d a b s t r a c t n i t r o g e nh e t e r o c y c l i cc o m p o u n d s m u l t i - a c t i v i t yc e n t e r e dn i t r o g e nh e t e r o c y c l i cc o m p o u n d sh a v eg o o da c t i v i t i e si np e s t i c i d e a n dm e d i c i n ef i e l d s t h e yh a v eb e e nr e s e a r c h e da sh o t - t o p i ca r e af o ral o n gt i m e i no r d e rt of i n d n o v e lm u l t i - a c t i v i t yc e n t e r e dn i t r o g e nh e t e r o c y c l i cp e s t i c i d e sa n dr e a l i z et h ea c c u m u l a t i o no f a c t i v i t i e s , e n l a r g e m e n to fh e r b i c i d ea n df u n g i c i d es p e c t r a , e n h a n c e m e n to fp l a n tg r o w t h r e g u l a t i o na c t i v i t y , 2 1n e wm u l t i - a c t i v i t yc e n t e r e dn i t m g e nh e t e r o c y c l i cc o m p o t m d sw e r e s y n t h e s i z e d t h e i rs t r u c t u r e sh a v eb e e nc o n f i r m e da n dp r e l i m i n a r yb i o l o g i c a la c t i v i t i e sh a v e b e e nt e s t e d p a r t o n e ：2 - c h l o m n i c o t i n y l c h l o r i d er e a c t e dw i t h p o t a s s i u mt h j o c y a n a t e t o g e t 2 - c h o m n i c o t i n y li s o - t h i o c y a n a t e ，t h e nr e a c t e dw i t hs u b s t i t u t e d p y r i m i d i n a m i n eu n d e r t h ea l k a l ic o n d i t i o nt o g i v e 7n e w4 h - p y r i d o 3 ，2 卅 1 ，3 t h i a z i n e - 4 一o n e s d i r e c t l y , t h e s e c o m p o u n d sw e r er e p o r t e df i r s tt i m e t h es t r u c t u r e so f t h ec o m p o u n d sw e r ec o n f i r m e db yi r ，1 h n m ra n de l e m e n t a la n a l y s i s ap o s s i b l em e c h a n i s mo f t h er e a c t i o n sw a sp m p o s e d t h ep l a n t g r o w t hr e g u l a t i o na c t i v i t yw a st e s t e d t h er e l a t i o n s h i pb e t w e e nt h es t r t l c t u r ea n db i o l o g i c a l a c t i v i t i e so f t h ec o m p o u n d sw e r ed i s c u s s e d ， p a r tt w o ：p 奶d i n e c a r b o n y l 洲o r i d er e a c t e dw i t hp o t a s s i u mt h i o c y a n a t el e a d st o i s o q h i o c y a n t e ，t h e nr e a c t e dw i t hs u b s t i t u t e dp y r i m i d i n a m i n e t og e t1 4n e wt h i o u r e ac o m p o u n d s t h es t r u c t u r e so f t h e s ec o m p o u n d sh a v eb e e nc o n f i r m e db yr hn m ra n dd e m e n t a la n a l y s i s t h ep l a n tg r o w t hr e g u l a t i o na c t i v i t yo ft h ec o m p o u n d sw e r et e s t e d t h er e s u l t ss h o wt h a tm o s t o ft h e me x h i b i t e dg o o db i o l o g i c a la e t i v i t i e s t h er e l a t i o n s h i pb e t w e e nt h es t r u c t u r ea n dt h e b i o l o g i c a la c t i v i t i e so f t h ec o m p o u n d sw e r ed i s c u s s e d k e y w b r d ss y n t h e s i s m u l t i - a c t i v i t yc e n t e r e dn i t r o g e n h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d s s u b s t i t u t e dp y r i m i d i n a m i n et h i o u r e ac o n p o u n d s b i o l o g i c a la c t i v i t i e s 4 h - p y r i d o 3 ，2 一e l i l ，3 t h i a z i n e - 4 - o n e 西北大学学位论文知识产权声明书 本人完全了解学校有关保护知识产权的规定，即：砑究生在校攻读 学位期间论文工作的知识产权单位属于西北大学。学校有权保留并向国 家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版。本人允许论文被查阅和 借阅。学校可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。同 时，本人保证，毕业后结合学位论文研究课题再撰写的文章一律注明作 者单位为西北大学。 保密论文待解密后适用本声明。 学位论文作者签名：越聋 指导教师签名： 纽! 型i 三 二l 伊毋厂一年厂月土 ) 日7 州7 年r 月- 7 日 西北大学学位论文独创性声明 本人声明：所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作 及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外， 本论文不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得西 北大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的 饲志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示谢 意。 学位论文作者签名：撕 z 缈厂年厂月z 7 日 l 第一部分绪论 1 农药的重要性 俗话说，民以食为天，没有粮食人类就无法生存。随着全世界人口的不断增长、耕 地面积的相对减少，粮食问题越来越受到人们的关注。但病、虫、草害每年都给农业生 产带来严重的损失，其在植物生长期问造成的平均损失约为1 0 2 0 1 1 。在某些年份，若 不使用农药有害物甚至能使作物颗粒无收，由此可见，农药在农业生产方面的作用是不 可估量的，没有农药就无法解决日益严峻的粮食问题。 据联合国粮农组织资料报道，1 9 8 4 年发达国家由于大面积使用农药水稻田产量为 6 0 0 0 千克公顷，而发展中国家农药用量较少，水稻田产量仅为2 4 0 0 公顷，不到发达国 家的1 2 。在英国，由于化学农药的使用使植物免受病害侵染，在1 9 7 8 1 9 8 2 年里冬小麦 增收了3 。1 4 ，春大麦增收了1 0 1 2 1 1 。在我国，化学农药已经得到广泛的使用并在农 业生产中发挥了巨大的作用。我囡全年病、虫、草害的发生面积为3 5 - - 4 0 亿亩，农药的 使用使防治面积占发生面积的8 0 - - 0 0 ，挽回损失5 1 0 0 万吨。其中病虫害面积为6 0 亿 亩，防治面积占发生面积的5 0 ，挽回损失5 4 6 5 万吨：鼠害面积2 3 亿亩，防治面积 2 亿亩，挽回损失1 8 7 万吨。可见，农药不但为解决我国十三亿人口的温饱问题立下了 汗马功劳，也为国民经济的迅猛发展奠定了坚实的基础。随着农药需求量的增长，农药 工业也随之蓬勃发展起来。1 9 6 0 年全世界农药销售额仅为8 5 亿美元，到1 9 9 0 激增至 2 6 4 美元，增长了3 0 ，5 倍，平均每年递增1 1 8 ，2 0 0 3 年全球化学品的销售量为2 6 6 3 5 美元。尤其是除草剂的年增长量为1 4 7 ，这在化工行业中是不多见的【2 】。 另外，农药对于防治疾病的传播也起着很重要的作用。有害昆虫是传播疟疾、黄热 病、锥虫病等疾病的主要媒介，要防治疾病的蔓延，就是要切断其传播源，即杀灭有害 昆虫。农药曾经为防治疾病的传播，发展卫生事业，保护人类身体健康起过决定性的作 用，特别是热带和亚热带地区，农药曾挽救了上万人的生命。1 9 8 4 年，毛里求斯死于疟 疾的人数约为1 6 0 0 人，在世界卫生组织( w h o ) 开展了大规模消灭传播疾病昆虫的运 动后，到了六十年代，疟疾在毛罩求斯已基本根除嘲。 综上所述，农药不但是农作物优质、高产、稳定的重要因素，也是预防疾病保护人 类身体健康的保护伞。 2 农药的发展趋势 化学农药的广泛使用，在农、林、家庭和公共防疫以及粮油食品存储中病、虫、鼠 害的防止提供有力保障的同时，也为推动化学工业的发展，提高人们的生活水平起到了 举足轻重的作用。但由于农药残留以及农民对农药的毒性毒理缺乏足够的认识，造成农 药的用量不当，从而导致农药的不合理使用和有害生物抗药性的增强，也引发了同益严 重的环境问题。 农药残毒是造成环境污染的主要因素。首先农药本身可能对人类或其它生物有毒性， 使用后可能会有部分残留并随风、雨等媒介传播到空气、河流中，对自然界造成污染。 其次，由于农民对农药的毒性毒理缺乏足够的认识，误认为用得越多效果越好，导致由 于农药用量不当而对植物产生药害，使有害生物的抗药l 生增强。最后，有些农药性质稳 定不易分解，在土壤中残留的时间较长，从而给环境造成较大的污染。 鉴于对环境问题的关注，各国都建立了严格的农药登记制度，这就使农药的开发越 开越困难了。它要求开发的新品种不仅具有高效、低毒、低残留的特点，还要对非靶标 物无毒或毒性极小，这时，绿色化学就应运而生了。在化学、化工界，绿色化学又称为 环境无害化学或环境友好化学，它把开发原予经济性反应，采用无毒、无害原料、催化 剂和溶剂以及利用可再生合成化学品作为主要研究对象，在国际上逐渐形成化学领域的 一个新热点。 绿色农药的特点是：( 1 ) 具有很高的生物活性，即控制农业有害生物药效高，单位 面积使用量小；( 2 ) 选择胜高，对农业有害物的天敌和非把标生物无毒或毒性极小；( 3 ) 对农作物无害；( 4 ) 使用后在农作物体内外、农产品及土壤、大气水体中无残留或即使 有微量残留也可在短期内降解，生成无毒天然物而完全融入大自然。可以说，绿色农药 是未来农药发展的必然趋势，也是农业可持续发展的一项重要保证。 随着人什 x , t n 色农药意识的不断增强，以下几类农药逐渐成为现代绿色农药研究的 重点。 2 1 手性农药 在农药新品种的开发过程中，手性农药的开发越来越普遍。过去，只有价格比较昂 贵的农药( 如菊酯) ，人们才去拆分其不同的光学异构体，并把无效体转化为有效体。进 入九十年代，出于对环境的考虑，不允许把无效体释放到环境中，若外消旋的两个光活 性异构体的选择性不同，即一种异构体低效，具有拮抗作用或具有不同的作用方式和作 用点，则农药行政管理部门很大程度上趋向于只选择所需的异构体。 目前，国内外推出的手性除草剂大部分都以光学活性异构体的方式出现。1 9 9 6 年诺 华公司在英国布莱顿会议上推出了都尔( 异丙草甲胺) 的光滑i 生异构体( r - 都尔) ，可谓 农药合成技术的重大突破。都尔是玉米的重要除草剂，占世界玉米阿除草剂市场的3 5 ， 新推出的r - 都尔的用量仅为原药剂的一半。 2 2 光敏化农药 近年来，用光敏化合物代替化学杀虫剂控制害虫越来越受到研究人员的广泛关注。 美国化学会分别于1 9 8 7 年和1 9 9 5 年先后出版专集，详尽介绍了全球光活化农药的研究 ， 进剧“驾。目前，一些用于杀死蚊蝇的染科已被批准用作光动力治疗药物、化妆品及食 物的色素，足以表明它们对高等动物是安全的【1 3 】。 光活化试剂是二十世纪七十年代发展起来的种新型高效、低毒农药。其原理是光 动力作用，即光敏剂在有氧和光存在下，产生各种活性氧，对昆虫表细胞的细胞膜、酶、 d n a 等活性成分产生杀伤作用，使昆虫因全身体表感染溃烂而死。光敏化农药具有传统 农药无法比拟的低毒性、高选择性、低抗性等优点，因此被人们赋予“绿色农药”的美 秘14 1 。 2 3 转基因农药 作为现代生物技术重要领域的基因工程是人类摆脱了单纯利用自然界生物固有的遗 传性状，从而进入自由构建所希望的遗传性状的新时代。其中，外源基因导入植物中的 表达为农作物提供了增产、提质以及植物保护措施，已经并将继续对作物育种、植物保 护及农药科学带来革命性的变革陋。 八十年代中期，转基因抗除草剂技术引入到植物保护领域后，由于其具有诸多优点 而得到了迅猛发展。1 9 9 6 年全球第一次大规模种植转基因抗除草剂作物的面积为2 8 0 万 公顷，1 9 9 7 年增加近1 0 倍，达11 0 0 万公顷，到2 0 0 0 年跃升至4 4 2 0 万公顷。随着种植 面积的不断扩大，以抗除草剂作物为主的转基因作物的 = 场销售额也在不断增长，1 9 9 9 年为2 1 - 2 3 亿美元，2 0 0 0 年增至3 0 亿美元，预计2 010 年可高达2 5 0 亿美元【1 7 1 。 1 4 生物农药 在众多的新型农药中，生物农药可以说是绿色农药的首选品种之一。自然界是创制 新农药的最好设计师。每一种生物都在长期的进化过程中形成了一种能够防御大部分有 害物伤害的优异机制，以保护自己的生存和发展局面。很多新型杀虫剂的创制就起源于 一些植物中的有效成份的发现，例如：科学家发现印榄树中含有一种高效昆虫拒食物指 印榄素，它能避免昆虫对植物的侵害：英国的b l a d e 等从植物资源中发现了一种不饱和 酯类酰胺化台物，其杀虫谱与拟除虫菊酯类杀虫剂相似，能同样作用于昆虫的神经系统， 药效很好。 生物农药目前最常用的真菌杀虫剂是白僵菌和绿僵菌，能防止2 0 0 多种害虫。在细 菌农药中，苏云金杆菌是当前使用最广泛的一种，其杀虫活性来自菌体内产生的占一内毒 素( 多肽蛋白质) ，它对棉、菜、果等1 5 0 多种鳞翅目和双翅目害虫有很好的防效。九十 年代初，美国科学家发现的病毒杀虫剂“芹菜尺蠖病毒”能迅速杀灭马铃薯角虫、甜菜 粘虫、银背蛾等多种农作物害虫，而对其它动物无害。 据统计。目前国际上以商业化的生物农药约有3 0 多种，其经济效益可观，仅b ，t ( 苏 云会杆菌) 制剂一项在1 9 9 7 年的销售额就达9 8 4 美元。此外，还有大批生物农药正处 于野外试验阶段，可见生物农药的发展前景十分广阔。 2 5 绿色农药制剂 应该指出的是，绿色农药的概念包括绿色农药制剂。农药对环境造成的污染在很大 程度上是由于制剂不是绿色的引起的。制剂的好坏直接影响到农药的使用效率。 农药残留的主要原因之一是由于农药制剂的物理化学性能不好，对被保护植物表面 的吸附能力弱不自酎艮好的湿润和铺展，从而造成大量农药的无效释放，残留在植物或土 壤中，或被雨水冲入河流重而造成污染。另外，农药制剂本身也因其固有的缺陷而造成 对环境的污染，如粉状制剂在制造、包装以及使用过程中的粉尘飘移对环境及操作人员 的污染；液态制剂在喷洒时的雾滴漂移对空气的污染：制剂中的有机溶剂对环境的污染； 存在毒性和环境问题的某些表面活性基或其它助剂的使用。因此，在研究绿色农药的同 时也因该开发绿色农药制剂，提倡使用低毒、低污染的农药剂型及相应的表面活性剂、 溶剂和助剂，以水基制剂代替油基制剂，以水分散性颗粒代替粉状制剂。可以况，绿色 农药制剂是农药达到“绿色”必不可少的重要技术环节。 尽管在法律和自愿措施上，对农用化学品的使用一直都是严格控制的，但由于人类 对化学农药的需求太大，仅依靠现有的生物资源是远远不够的，要解决当前的农作物病 害问题就必须进行化学合成农药。它要求科学家们研制出新的低毒、高滑 生绿色农药， 且要使农药作用最小化，即仅在需要时使用，而不是作为一种预防，这样准确性更高， 对环境影响也小。 杂环化合物引起具有独特的结构特点及生理作用越来越受到人们的重视，将在化学 农药通向无公害农药道路上其重要的引导作用。杂环化合物在农药及医药合成中起着很 重要的作用，近代开发的农药新品种的分子中大多数都含有杂环，尤其是含氮杂环尤为 重要，这些化合物大多具有高效、广谱的特点。氮和生命有着极为密切的联系，它是形 成生命体所需蛋白质的必要成分。对于低分子化合物，如现在常用的合成药物几乎都是 含氮有机化合物，且生物碱、抗生素、维生素等天然分子中也含有氮原予。所以说，氮 是与人类关系最为密切的元素。含氮杂环毗啶、吡唑、嘧啶、三唑以及稠杂环类化合物 都已广泛应用于医药及农药合成中2 幡】。 可以毫不夸张的说杂环化合物的发展将使农药进入到一个超高效、无公害的新纪元， 并赋予化学农药新的生命。 3 本文的工作 杂环化合物在农药的发展中发挥了十分重要的作用，尤其是含氮杂环化合物，具有 很高的生物活| 生，所以一直都是科学家们研究的重点。含氮杂环化合物中含有吡啶、嘧 啶环的化合物活l 生高，用途尤为广泛。c u t , ，稠杂环新农药的研究与开发已成为2 1 世纪 世界农药发展的主流方向阳。鉴于舍氮杂环化合物所具有的优异生物活性和其在医药、 农药中的广泛应用，本文选择含氮杂环化合物作为研究的目标，主要进行了以下两个方 面研究内容： 第一部分：含有1 ，3 噻嗪环的化合物在生物化学领域有着重要的地位 2 2 9 1 ；嘧啶类 化合物因其在农药、医药领域发挥出的高效活性作用，所以含有嘧啶环的化合物一直是 医药和绿色农药领域研究的热点 3 0 - 3 2 ；吡啶环是苯环的生物等排体，与苯环具有相似的 结构和性质，由毗啶环取代苯环的农药新品种具有内吸l 生强、毒性低、活性高的特点， 因而进入9 0 年代后吡啶类农药有了长足的发展【3 3 】。根据2 1 世纪农药发展要求，为了筛 选出高活性的农药新品种，我们采用活性基团拼接方法，设计以吡啶并 3 ，2 - e 1 ，3 噻嗪环 为骨架，将嘧啶环引入到此结构当中，从而达到研制开发多活性中心化合物的目的。本 文合成了7 个未见文献报道的4 厚毗啶并 3 ，2 一d 1 ，3 r $ 嗪- 4 一酮嘧啶衍生物，结构经i r ，1 h n m r 和元素分析所确证；对可能反应机理进行探讨：并采用平皿法初步测定了这些化合 物的生物活性。结果表明，这些新化合物对双子叶植物具有良好的抑制活陛。 第二部分：酰基硫脲类化合物因其广泛的生物活性如杀虫、抗病毒、除草及生长调 节功效而备受关注p “”，由吡啶环取代的新型硫脲类除草剂增强了除草剂在植物中的吸 收和传导作用，其除草活性比相应的苯环取代除草剂显著提高，毒性大大降低，从而使 得吡啶取代硫脲类除草剂得到飞速发展h 6 1 。在我国加入世贸组织后、仿制国外农药品种 受到制约的新形势下，开发高效、低毒、广谱、具有自主知识产权的新农药品种是当前 农药研究的主要方向。为了寻找更高效、低毒、广谱的除草剂，研究化合物结构和活性 的关系，根据活性基团拼接原理p 1 为依掘，我们将其应用在农药设计中，设计合成的新 型化合物中既含有硫脲基团，同时含有不同取代基的吡啶环和不同取代基的嘧啶环，这 样在同一个化合物中就含有多个活性中心，就有可能实现活性的有效叠加，增大除草谱。 设计合成了2 个系列共1 4 个岔毗啶环的取代嘧啶硫脲类化合物，所合成的这些化合物均 未见文献报道，其结构组成经元素分析、r 及1 w n ! v i r 得到确证。初步进行了除草活性 测试，并总结了化合物结构和其活性之间的相互关系，为今后的新活性化合物合成提供 基础数据。 参考文献 1 纪梓桐译国外农药使用的基本趋势，农药译丛，1 9 8 7 ，9 ( 3 ) ：l 8 2 林荣寿，梁桂梅，高立明我国农药使用现状，农药，1 9 9 4 ，3 3 ( 1 ) ：9 - 1 3 3 k h b u c h e l ( f a ) - c h e m i s t r y o f p e s t i c i d e s ，j o h n w i l e y & s o n s ，n e w y o r k ，1 9 8 3 ，p 6 4 a n a s t a s p t ，w a r n e r t c g r e e n c h e m i s t r y t h e o r y a n d p r a c t i c e ，l o n d o n ：o x f o r d s c i e n c e p u b l i c a t i o i l s ，1 9 9 8 5 t r o s t b m s c i e n c e ，1 9 9 l ，2 5 4 ：1 4 7 1 6 闵恩泽化学进展，1 9 9 8 ，1 0 ( 2 ) ：2 0 7 - 2 1 4 7 t a n k ojm ，b l a c k e r tjf s c i e n c e 1 9 9 4 ，2 6 3 ：2 0 3 8 d a r a t h s k m ，f r o s tj w j a m c h e m s o c ，1 9 9 4 ，1 1 6 ：3 9 9 9 闵恩泽化学通报，1 9 9 9 ，1 1 ( 1 ) ：1 0 1 5 1 0 张敏匿国外农药开发的一些新特点，农药，1 9 9 9 ，3 8 ( 1 0 ) ：2 7 - 3 0 1 1 h e i l zjr ，d o w n u mk r l i g h t - a c f i v a t e dp e s tc o n t r o l a 】a c ss y m p o s i u m s e r i e s 3 9 9 c 1 w a s h i n g t o n ，d c a m e r i c a nc h e m i s t r ys o c i e t y ，1 9 9 5 1 2 h e i t zjr ，d o w n u mkr l i g h t - a c t i v a t e dp e s t c o n t r o l 【a 】a c ss y m p o s i u m s e r i e s 6 1 6 c w a s l 蜥n ，d c a m e r i c a nc h e m i s t r ys o c i e t y ，1 9 9 5 1 3 马金石，吴成，张驿等新型绿色农药：光活化农药，化学进展，1 9 9 9 ，1 1 ( 4 ) ： 3 4 1 - 3 4 7 1 4 蒋志胜，尚稚珍，万树青等光活化农药的研究与应用，农药学学报，2 0 0 1 ，3 ( 1 ) ： 1 5 1 5 b a y l i sad w h yg l o y p h o s t a t ei s ag l o b a lh e r b i c i d e ：s t r e n g t h s ，w e a k n e s s e sa n d p r o s p e c t s ，p e s tm a g a g s c i e n c e ，2 0 0 0 ，5 6 ：2 9 3 0 8 1 6 g l i c k hl h e r b i c i d et o l e r a n t c r o p s ：ar e n e wo fa g r o m o m i c ，e c o n o m i ca n d 8 e n v i r o n m e n t a li m p a c t s t h eb c p cc o n f e r e n c e - w e e d s ，2 0 0 1 ，1 ：3 5 9 3 6 6 1 7 j a m e sc g l o b a lr e v i e wo f c o m m e r c i a l i z e dt r a n s g e n i cc r o p s ，生物技术通报，1 9 9 9 ， ( 3 ) ：3 9 , - 4 1 1 8 李正名。第六届国际农药化学会议概况介绍( 下) ，农药译丛，1 9 8 7 ，9 ( 6 ) ：2 - 6 1 9 张敏恒国外农药开发的一些新特点，农药，1 9 9 9 ，3 8 ( 1 0 ) ：2 7 3 0 2 0 孙晓红，王慧芳，刘源发等新型杀菌剂嘧霉胺盐的合成，有机化学，2 0 0 4 ，2 4 ( 5 ) 5 0 6 5 1 1 2 1 王仲南，薛思佳2 h - 1 ，2 ，4 一噻二哗并【2 ，3 叫嘧啶衍生物的合成及除草活性研究( i i i ) 有机化学，2 0 0 2 ，2 2 ( 3 ) ：1 7 4 - - 1 7 7 2 2 孙勇，丁明武，刘兆杰2 烷氧基4 胁咪唑啉4 酮衍生物的合成基杀菌活性，有机 化学，2 0 0 3 ，2 3 ( 8 ) ：8 1 8 - - 8 2 1 2 3 刘长令，张运晓，黄兆信防治狄霉病用杀菌剂的开发，农药，2 0 0 0 ，3 9 ( 3 ) ：1 - - 6 2 4 刘长令新型嘧啶胺类杀菌剂的研究进展，农药，1 9 9 5 ，3 4 ( 8 ) ：2 5 - - 2 8 2 5 。刘源发，孙国锋，孙晓红等1 - 芳酰基- 3 - ( 2 苯并噻唑) 硫脲化合物毒力测定，西北大 学学报( 自然科学版) ，2 0 0 3 ，3 3 ( 1 ) ：4 5 1 2 6 柏在苏，王大翔农药，1 9 9 8 ，3 7 ( 6 ) ：2 2 7 s c h m i d tr r s y n t h e s i s ，1 9 7 2 ，3 3 3 2 8 h o d g k i nd g ，m a s l e nen b i o c h e m j ，7 9 ，3 9 3 ( 1 9 6 1 ) 2 9 s h a w g ，w a r r e o e r r n ，j c h e m s o e ，1 9 5 8 ，1 5 3 3 0 曹坳成，赵国锋，张朝贤译一种新的乙酰乳酸合成酶抑制剂结合模型，农药译丛 1 9 9 8 ，2 0 ( 2 ) ：1l 1 2 3 1 亦冰译水杨酸嘧啶类除草剂，p y r i m i n o b a c - m e t h y l ，农药译丛，1 9 7 7 ，1 9 ( 3 ) ：1 4 3 2 朱文达译噻吩磺酰脲类化合物的合成和构效关系，农药译丛，1 9 9 8 ，2 0 ( 3 ) ：3 4 3 3 赵卫光，王建国，袁德凯，罗铁军，李正名农药，2 0 0 2 ，4 1 ( 7 ) ：8 9 3 4 张自义，陈立民高等学校化学学报，1 9 8 1 ，2 ( 1 ) ：5 0 - + 5 4 3 5 张自义，杨虎有机化学，1 9 8 6 ，( 6 ) ：1 8 4 - - 1 8 7 3 6 s a r k i sgy ，f a i s a le d j h e t e r c y c l i cc h e m ，1 9 8 5 ，2 2 f 1 1 ：1 3 7 - 1 4 0 3 7 u p a d h y a y a j s ，s r i v a s t a v a p k j i n d i a n c h e m s o c ，1 9 8 2 ，5 9 ( 6 ) ：7 6 7 3 8 王积涛，袁耀锋化学通报，1 9 9 6 ，5 4 ：3 2 - 3 7 3 9 史海健，张自义有机化学，1 6 ( 3 ) ：2 4 2 - 2 4 5 4 0 会桂玉，候震，赵国锋高等化学学报，1 9 9 7 ，1 8 ( 3 ) ：4 0 9 4 1 冯小明，陈荣，刘小晨应用化学，1 9 9 1 ，8 ( 2 ) ：2 8 4 2 k r u t m o vvi ，k o v a l e n k oa l ，s u k h a n o v s k a y aev ，t s a r k o v aia ，l a v r e n t e va n z h o b s h c h k h i m ，1 9 9 2 ，6 2 ( 3 ) ：5 5 6 4 3 卢冰熙，刘小鹏，李淑贤，汪焱钢华中师范大学学报( 自然科学版) ，2 0 0 0 ，3 4 ( 3 ) ：4 2 4 4 4 汪焱钢，龚银香，赵新筠，叶文法，王盛有机化学，2 0 0 3 ，2 3 ( 2 ) ：1 9 5 4 5 李淑贤，汪焱钢有机化学，2 0 0 3 ，2 3 ( 1 1 ) ：1 1 3 1 4 6 邹金山，薛思佳，杨海健厦门大学学报( 自然科学版) ，1 9 9 9 ，3 8 ( 增刊) ，4 0 2 4 7 王元f 化学世界，1 9 9 4 ，3 5 ( 3 ) ：1 2 2 1 2 3 0 第二部分4 h - n l 七啶并d , 2 - e l 1 ，3 1 噻嗪4 - 酮嘧啶衍生物 1 概述 1 1 取代吡啶类化合物 吡啶是一种很稳定的杂环，因此可通过环上取代基的各种反应，制备各种重要的农 用和医药中间体。吡啶在农药中的应用最早可以追溯到上世纪末。化学合成的毗啶类除 草剂开始与五十年代中期的敌草快，五十年代后期普内门公司开发了百草枯闭。然而直 到八十年代人们才真f 意识到吡啶环在生物中的特殊作用。吡啶是苯环的生物等排体， 与苯环有着相似的结构和性质，当用吡啶取代苯环时，由于吡啶环有较好的内吸性，常 常可以在明显提高生物活性的同时大幅度降低毒i 生吲。因而进入九十年代后毗啶类农药 有了长足的发展，已经渗透到了农药的各个应用分支和结构类型中。 根据含吡啶环农药的结构特征，主要分为以下几大类： 1 , 1 1 多取代吡啶类 多取代毗啶类最早出现在六十年代，如1 9 6 3 年开发的毒莠定1 4 】，它在吡啶环的4 位上含有一个氨基。氨基吡啶除了上面提到的毒莠定外，还有使它隆等，它们的特点是 在吡啶环上同时还有个羧酸基。当吡啶上的氨基被酯基取代时，它们中多数具有除草活 性，部分具有杀菌活性。1 9 8 8 年日本曹达公司丌发了除草剂t s h 一8 8 8 ”，而t o s o s h 公司 和宇都富大学则开发出了稗草畏。非氨基取代的多取代吡啶类农药中有早期的绿草定， 八十年代开发的氟硫草定等，近年来，孟山都和罗姆一哈斯公司又推出了除草剂噻草啶 ( t h i a z o p y r ) ： v 止舣m 。 m e 0 ， m e 稗革畏 氟硫草定 噻草啶 芳基吡啶和芳氧基吡啶类化合物有着很好的生物活性，而且当苯环上的取代基发生 变化时，其生物活性可以得到改善。因此将芳基吡啶环取代其它官能团或将芳氧基吡啶 作为活性基团引入到其它结构类型的农药品种中一直受到农药工作者的重视。如近年来 日本组合公司的双草醚、嘧草硫醚，韩国的嘧啶肟草醚等。 另外，由于嘧啶环在生物体内广泛的生物活性，将嘧啶环引入吡啶类化合物中也是 新农药创制的一大热点。如1 9 9 2 年日本报道的下图化合物具有杀稻梨孢活| 生问： m e 1 1 3 新烟碱类 新烟碱类化合物是八十年代后期发现的一类新型的杀虫剂用，结构通式如下： 此类农药具有高效、低毒、杀虫谱广的特点，很快成为杀虫剂研究的热点。现已有 的多个新烟碱类化合物商品化如吡虫啉、噻虫啉8 1 等。 c 毗虫啉 n c n i l y 7 n 八s 。八n u 麟虫啉 此外，将吡啶环引入磺酰脲是开发吡啶类农药最成功的例子。自1 9 8 9 年吡啶环第一 次引入磺酰脲后短短的几年时间里就有好几个产品商业化，它们是日本石原产业公司的 k y q 啶嘧磺隆( f l a z a s u l f u r o n ) 、烟嘧磺隆( n i c o s n f u r o n ) 和杜邦公司的玉嘧磺隆( r i m s u l f u r o n ) 。 磺酰脲类除草剂的开发是除草剂进入超高效时代的标志，是除草剂历史上的一次巨大变 蕈【9 】。 q 。苕3q 二 1 2 噻嗪酮类化合物 有关噻嗪酮衍生物的文献报道相对较少，但此类化合物目前在医药、农药领域有着 重要的地位m 1 2 1 。在八十年代，日本公司就研制出了杀虫剂噻嗪酮( b u p r o f e z i n ) 1 3 、。1 4 1 ， 在国内又称扑虱灵、优得乐等名称。是一种抑制昆虫生长发育的新型选择l 生杀虫剂，触 杀作用强，但有胃毒作用。作用机制为抑制昆虫几丁质合成和干扰新陈代谢，致使幼虫 蜕皮畸形或翅畸形儿缓慢死亡。 嚷嚷酮 3 h r i s o c 4 h r t 本文设计将上述两类高潘| 生杂环、以及取代嘧啶环同时引入到同一化合物当中，以 期达到合成出新型多活性中心含氮杂环化合物的目的，并通过简便的合成步骤、温和的 实验条件，首次合成了7 个吡啶并噻嗪酮嘧啶类衍生物。结构组成经元素分析、i r 及1 h n n f r 得到确证，并剥其进行了初步的生物滑眭测试。结果表明，大多数化合物表现 出良好的植物生长调节活性。 。文 2 实验部分 2 1 仪器与试剂 x t - 4 型显微熔点仪( 温度计未经过校f ) ；e q l r 唧o x - 5 5 型傅立叶红外光谱仪( k b r 压片) ；v a d a nu n i t yi n o v a - 4 0 0 超导核磁共振仪；p e - 2 4 0 0 型元素分析仪。 烟酸【工业品经纯化，含量9 9 5 ( g c ) ，m p 2 3 3 ，5 2 3 4 5 ( 文献值1 1 5 1 2 3 4 2 3 7 ) 】； 4 , 6 二甲氧基嘧啶- 2 胺、4 , 6 - 7 1 甲基嘧啶2 胺、4 , 6 - - - - - 氯嘧啶2 胺、4 岳二羟基嘧啶- 2 胺、 4 - 甲氧基岳氯嘧啶- 2 胺、4 甲基_ 6 羟基嘧啶2 胺、4 乒二氯嘧啶5 一胺均为工业品经纯化； 冰醋酸、过氧化氢、三氯氧磷、三乙胺、丙酮、乙腈、乙醇、二氯亚砜、三氯甲烷、环 己酮、硫氰酸钾、nn - 二甲基甲酰胺均为分析纯。 合成路线如下所示： 9 h c ，删h 3 c o 如o _ _ _ 一h p v c o n c sn l n 火c l+ h 2 n 弋n a ：x = y = o c h 3 ： d ：x = c i ，y = c i ； b ：x = y = c h 3 ：e ：x = y = o h ： c ：x = o c h 3 y = c hf x = o h ，y = c h 3 g ：4 , 6 - d i c h l o m - p y r i m i d i n - 5 - y l a mi n e i a i g 2 2 烟酸n - 氧化物的合成 往装有搅拌器、冷凝管、温度计的2 5 0m l 圆底烧瓶中加入2 0g ( o ，1 6m 0 1 ) 烟酸， 1 0 0m l 冰醋酸，水浴加热至6 0 7 0 时加入3 5m l3 0 过氧化氢，并控制温度于此之 间反应约1 8 小时，减压蒸馏，抽滤，滤液冷却过夜后，还会析出晶体，合并晶体，滤饼 分别用少量乙醇、丙酮依次进行冲洗，得淡黄色针状晶体2 2 5g ，熔点2 6 1 2 6 2 ( d e c ) 文献值：2 6 0 一一2 6 2 。c ( d e c ) ，产率8 3 8 。 2 32 氯烟酰氯的制备 向装有搅拌器、冷凝管、温度计的1 0 0m l 三口瓶中加入7g ( o 0 5m 0 1 ) 烟酸- n - 氧 化物及3 5m l 三氯氧磷，室温条件下缓慢滴加5 2g 三乙胺，控制反应温度低于6 0 ， 必要时用冰浴冷却。滴加完毕后，将油浴温度提高至1 1 0 。c ，并保持此温度下反应3 个小 时，减压蒸馏，先抽出过量的三氯氧磷后，然后收集9 7 - 9 9 2m m h g 的馏分( 文献值 1 7 1 ：9 8 1 0 0 。c 2m m h g ) ，冷却后得淡黄色固体5 8g ，产率6 5 4 。 2 4 4 h - n t t 啶并1 3 , 2 e il , 3 1 噻嗪4 酮嘧啶衍生物的合成 在干燥条件下，在1 0 0m l 的圆底烧瓶内加入1 4g ( 0 0 0 8m 0 1 ) 2 - 氯烟酰氯的丙酮 溶液，缓慢滴加0 8g 硫氰酸钾( 预先烘干) 的丙酮溶液，常温搅拌3 0 分钟后，过滤， 除去生成氯化钾，滤液中分别加入0 0 0 8m o l 的取代嘧啶胺( a - - - g ) ，回流反应，薄层跟踪 至反应完全。冷却，有固体析出，抽滤，用乙醇水_ n n 二甲基甲酰胺重结晶得产品 ( i a , - - l g ) 。 用以上方法共合成了7 个未见文献报道的化合物，结构经i r 、1 hn m r 及元素分析 得到确证。 i a 2 - ( 2 - 氨基_ 4 ，6 _ 二甲氧基嘧啶) 4 h - 吡啶并1 3 , 2 叫1 1 , 3 1 噻嗪- 4 酮： 白色固体粉末，产率9 1 ，m p 2 6 4 2 6 6 分子式：c 1 3 h l l n 5 0 3 s 元素分析( ) ： 计算值：c ：4 9 2 1 ，h ：3 4 9 ，n ：2 2 0 7 实测值：c ：4 9 3 8 ，h ：3 4 8 ，n ：2 2 1 0 i r ( c m 一) ：1 6 6 3 ( c = 0 ) ，1 4 9 2 ( c = n ) ，1 5 4 2 ( c n ) 1 hn m r ( c d c l 3 ) d ( p p m ) ：3 9 9 ( 3 h ，s ，o c h 3 ) ，4 1 1 ( 3 h ，s ，o c h 3 ) ，7 5 9 ( i h ，s ，p 够h ) ，8 5 2 ( 1 h ，s ，p y - 7 - h ) ，8 8 0 ( 1 h ， s ，p y - a - h ) ，6 0 4 ( 1 h ，s ，p y r i m i d i n er i n g ) i b 2 - ( 2 一氨基4 ，6 _ 二甲基嘧啶m 肛吡啶并1 3 ，2 卅【l 捌噻嗪4 酮： 白色固体粉末，产率8 6 ，m p 2