（药物化学专业论文）多靶向抗肿瘤转移天然产物eco4601的全合成研究.pdf

原创性声明 7 90 7 8 6y 1 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独 立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不 包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研 究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明 的法律责任由本人承担。 论文作者签名：螂叠蔓一日 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学 校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论 文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分 内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段 保存论文和汇编本学位论文。 ( 保密论文在解密后应遵守此规定) 论文作者签名：雠导师签名：立半竺生日 期：鲨f 旦：! ：三! 中文摘要5 a b s t i 蝴7 符号说明1 0 第一章前言1 1 1 1 肿瘤侵袭与转移1 l 1 2 肿瘤侵袭与转移的基本过程1 2 1 2 1 细胞脱落1 2 1 2 2 细胞迁移运行1 4 1 2 - 3 细胞转移与着床1 5 1 2 4 新生血管生成1 5 1 3m a p k 信号通路1 6 1 3 1m a p k 通路的主要组成1 7 1 3 2e r k 信号通路1 7 1 3 3e r k 通路主要作用靶蛋白1 7 1 4 抗肿瘤侵袭与转移的药物1 9 1 4 1 抑制基质金属蛋白酶的抗肿瘤侵袭与转移药物1 9 1 4 2 抑制血管生成的抗肿瘤侵袭与转移药物2 0 1 4 3 干预信号转导的抗肿瘤侵袭与转移药物2 2 1 5 目前抗肿瘤侵袭与转移药物存在的问题与研究策略2 6 第二章多靶向抗肿瘤天然产物e e 0 - 4 6 0 1 2 8 2 1e c 0 - - 4 6 0 1 的发现与结构2 8 2 2e c 沪4 6 0 1 的抗肿瘤机制研究2 8 2 3e c 0 - 4 6 0 1 的抗肿瘤活性研究3 0 2 3 1 细胞生长抑制实验3 0 2 3 2 体内肿瘤生长实验3 2 2 3 3 抗肿瘤侵袭与转移实验3 2 山袱学硕士学位论文 第三章合成路线设计与实验探讨3 3 3 1e c o - 4 6 0 1 的逆合成分析3 3 3 2 合成路线设计3 4 3 3 关键中间体1 ，5 一二甲氧基- 3 - 硝基溴苯的合成3 s ， 3 4 关键中间体2 一氨基一3 一甲氧基苯甲酸的合成方法3 6 3 5 关键中间体二芳基胺( 1 ) 的合成3 6 3 5 1b u c h w a l d - h a r t w i g 反应3 7 3 5 2u l l n l a n n 反应3 8 3 6 环状二苯二氮杂卓酮结构母核的合成4 0 3 6 1 偶合产物1 的硝基还原4 1 3 6 2 偶合产物1 的分子内环合反应4 l 第四章合成实验部分4 3 第五章生物活性研究4 7 5 1 活性实验方法4 7 5 1 1 细胞生长抑制实验4 7 5 1 2e c o - 4 6 0 1 抗侵袭与转移作用实验4 7 5 1 3 肿瘤微血管生成抑制实验4 7 5 2 活性实验结果4 8 5 3 活性结果分析4 9 第六章总结与展望5 0 参考文献5 l 致谢6 2 附录：化合物的m 、m s 和1 h - n m r 图6 3 攻读硕士学位期间发表的学术论文目录7 0 2 山慕大学硕士学位论文 一 c a i ：a l o g u e a b s t r a c ti nc h i n e s e 5 a b s t r a c ti ne n g l i s h 7 a b b r 州a 6 0 i 略1 0 c h a p t e r1i n t r o d u c t i o n 1 1 1 1t u m o rm e t a s t a s i sa n dt r a n s f o r m a t i o n 1 1 1 2p r i n c i p a ls t e p si nm e t a s t a s i s 1 2 1 2 1c d ld e t a c h i n g 1 2 1 2 2 c e l lm i g r a t i o n 1 4 1 2 3c e l la t t a c h i n g 1 5 1 2 。4 a n g i o g e n e s i so rn e o v a s c u l i z a t i o n 1 5 1 3m a p kp a t h w a y 一1 6 1 3 1 m a j o rc o m p o n e n to f m a p kp a t h w a y 1 7 1 3 2e r ks i n g l ep a t h w a y 1 7 1 3 3 m a j o rt a r g e tp r o t e i no f e r k 1 7 1 4a n t i - m e t a s t a s i sa n da n t i - i n v a s i o nd r u g s 1 9 1 4 1a n t i m e t a s t a s i sa n da n t i i n v a s i o nd r u g si n h i b i t i n gm m p 1 9 1 4 2a n t i m e t a s t a s i sa n da n t i i n v a s i o nd r u g si n h i b i t i n ga n g i o g e n e s i s 2 0 1 4 3a n t i m e t a s t a s i sa n da n t i i n v a s i o nd r a g si n h e r i t i n gs i g n a lt r a n s d u c t i o n 2 2 1 5p r o b l e m sa n dr e s e a r c hs t r a t e g i e s 2 6 c h a p t e r2m u t i - t a r g e ta n t i - m e t a s t a s i sn a t u r a lp r o d u c t e c o - 4 6 0 1 2 8 2 1d i s c o v e r ya n ds t r u c t u r eo fe c o - 4 6 0 1 2 8 2 2a n t i t u m o rm e c h a n i s m so fe c o - 4 6 0 1 2 8 2 3r e s e a r c h0 1 1a n t i t u m o ra c t i v i t yo f e c o - 4 6 0 1 3 0 2 3 1i nv i t r oc y t o t o x i ca c t i v i t i e se x p e r i m e n t s ”3 0 2 3 2i nv i v oa n t i t u m o re f f i c a c ye x p e r i m e n t s 3 2 2 3 3a n t i m e t a s t a s i sa n da n t i i n v a s i o ne x p e r i m e n t s 3 2 c h a p t e r 3d e s i g no ft a r g e tc o m p o u n d s 3 3 3 1r e t r o s y n t h e s i sa n a l y s i so fe c o 一4 6 0 1 3 3 3 山募大学硕士学位论文 3 2s y n t h e t i cr o u t ed e s i g n 3 4 3 3s y n t h e s i so f 1 , 5 - d i m c 甜d m x y - 3 - n i t r o - 2 - b r o m o b e n z e n e 3 5 3 4s y n t h e s i so f 2 一a m i n o - 3 - m c t h o x y b c n z o i ca c i d 3 6 - 3 5s y n t h e s i so f c o m p o u n dd i a r y l a m i n e1 3 6 3 5 1b u c h w a l d - h a r t w i gr e a c t i o n 3 7 3 5 2u l l m a n nr e a c t i o n 3 8 3 6 s y n t h e s i so f k e ys t r u c t u r eo f d i b c n z o d i a z e p i n o n e 4 0 3 6 1r e d u c t i o no f n i t r og r o u po fc o m p o u n d1 4 1 3 6 2i n t r a m o l c c u l a rc y c l i z a t i o no fc o m p o u n d1 4 1 c h a p t e r 4 e x p e r i m e n t s 4 3 c h a p t e r 5b i o a s s a yt e s t s 4 7 5 1m e t h o d s 4 7 5 1 1c e l lg r o w t hi n h i b i t i o na c t i v i t y t e s t 4 7 5 1 2a n t i i n v a s i v ea c t i v i t yt e s t 4 7 5 1 3a n t i - a n 西o g e n i ca c t i v i t yt e s t 4 7 5 2r e s u l t s 4 8 5 3d i s c u s s i o n s 4 9 c h a p t e r6c o n c l u s i o na n dp r o s p e c t 5 0 r e f e r e n c e s 5 1 a c k n o w l e d g e m e n t s 6 2 a p p e n d i x ：i r 、e s i - m sa n d1 h - n m rs p e c t r a 6 3 a c h i e v e m e n t s ( p a p e r sa n dp a t e n 0 7 0 4 山募大学硕士学位论文 多靶向抗肿瘤转移天然产物e c 0 - 4 6 0 1 的全合成研究 研究生：曹璐璐 导师：刘兆鹏教授 专业：药物化学 中文摘要 肿瘤转移是指恶性肿瘤细胞脱离原发肿瘤，通过各种方式转移到其他组织或 器官继续生长，形成与原发肿瘤相同性质的继发性肿瘤的过程。肿瘤转移是恶性 肿瘤的基本特征，是临床肿瘤患者( 9 0 以上) 死亡的最主要原因。如何防止肿 瘤转移一直是肿瘤治疗的最大难关。目前采用的大多数抗肿瘤药物主要是抑制肿 瘤细胞的增殖和杀伤肿瘤细胞，这对增殖期的肿瘤细胞特别有效，而对许多处于 休眠或蛰伏期的肿瘤细胞无效。因此，研制针对转移过程和微小转移灶的抗肿瘤 转移药物，是提高恶性肿瘤治愈率、降低治疗后复发率和死亡率、延长患者生命、 提高患者的生活质量的一个最主要的途径。 一般认为，肿瘤侵袭与转移是一个复杂的过程，牵涉到细胞脱落、浸润、迁 移运行、着床、新生血管生成等。从理论上讲，只要能够阻止上述一个或多个过 程，就能抑制肿瘤转移。但是临床应用中作用靶点单一的抗肿瘤转移药物很难达 到临床应用要求。因此，理想的抗肿瘤侵袭与转移药物应是多靶向的，最好能作 用于肿瘤侵袭与转移过程的多个环节，同时对增殖期的肿瘤细胞也有效。多靶向、 多作用机制应成为抗肿瘤侵袭与转移药物的研究新策略。 e c o 4 6 0 1 ( 1 0 一法尼基- 4 ，6 ，8 三羟基5 ，1 0 二氢二苯并 b ，e 1 ，4 】二氮杂卓- 1 1 酮) 是从真放线菌株( 0 4 6 e c 0 11 ) 的二次代谢产物中分离得到的，其母核为独 特的二苯二氮杂卓酮结构，在天然产物中非常罕见。e c o - 4 6 0 1 具有广谱抗肿瘤 作用，对6 0 余种肿瘤细胞系表现出高抑制活性( g 1 5 0 在微摩尔级) 。e c o - 4 6 0 1 可以选择性作用于外周苯二氮卓受体，干扰肿瘤r 嬲信号，诱导肿瘤细胞凋亡， 抑制肿瘤细胞增殖；e c o - 4 6 0 1 对基质金属蛋白酶m m p 2 和m m p 9 具有强抑制 活性；e c o _ 4 6 0 1 还能明显抑制肿瘤的侵袭与转移，抑制肿瘤新生血管生成等。 5 山募大学硕士学位论文 因此，e c o - 4 6 0 1 具有多靶向抗肿瘤和抗肿瘤转移能力，目前已进入i i i 期临床研 究。 目前，e c o - 4 6 0 1 只能从真放线菌的二次代谢产物中分离得到，尚未有 e c o - 4 6 0 1 的全合成研究报道，有关e c o - 4 6 0 1 的构效关系也不明确。本研究的 目的，就是通过建立e c o - 4 6 0 1 的全合成方法，探讨提供e c o - 4 6 0 1 的有效化学 途径，并为进一步合成e c o - 4 6 0 1 衍生物，研究其抗肿瘤与抗肿瘤转移活性，明 确该类化合物的构效关系、寻找选高效低毒的抗肿瘤转移e c o - 4 6 0 1 衍生物奠定 基础。 通过逆合成分析，我们以2 ，4 - 二氯硝基苯为原料，经甲氧基取代、还原、氨 基保护、硝化、氨基脱保护、重氮化溴代反应等，制备得到l ，5 。二甲氧基3 硝基 - 2 溴苯；以间甲氧基苯甲酸为原料，经硝化及硝基还原反应，合成了2 氨基3 甲氧基苯甲酸。通过探讨1 ，5 二甲氧基3 硝基2 溴苯和2 氨基3 甲氧基苯甲酸 的偶联反应，建立了以铜催化的u l l m a n n 偶合反应合成二芳基取代胺的方法；通 过对分子内环合反应以及酯的氨解反应条件等进行一系列探讨，确立了以酯的氨 解反应，合成关键环状中间体取代二苯二氮杂卓酮的方法；最终引入法尼基，合 成了天然产物e c o 4 6 0 1 的酚羟基甲基化衍生物m e e c o - 4 6 0 1 。生物活性实验表 明，m e e c o 4 6 0 1 的抗肿瘤血管生成和抗细胞迁移运动活性优于天然产物 e c o - 4 6 0 1 ，而其细胞毒性较e c o - 4 6 0 1 低，这表明通过对e c o - - 4 6 0 1 的结构修饰， 有望发现高效低毒的抗肿瘤转移e c o - 4 6 0 1 衍生物。 总之，通过对e c o - 4 6 0 1 的全合成研究，我们建立了合成关键环状中间体取 代二苯二氮杂卓酮的方法，合成了e c o - 4 6 0 1 的甲基化衍生物m e - e c o - 4 6 0 1 ，研 究了其抗肿瘤与抗肿瘤转移活性，为进一步合成e c o - 4 6 0 1 衍生物、探讨该类化 合物的构效关系奠定了基础。由于时间的关系，m e o e c o - 4 6 0 1 的脱甲基化条件 尚在探讨，另外有些步骤的反应收率有待提高。 关键词：e c o - 4 6 0 1 ；多靶向；抗肿瘤；抗肿瘤转移；苯二氮杂卓酮；全合成 6 山募大学硕士学位论文 s t u d i e so nt h et o t a ls y n t h e s i s0 f m u l t i t a r g e ta n t i m e t a s t a s i sn a t u r a l p r o d u c t se c 0 4 6 01 p o s t g r a d u a t e ： l u l uc a o s u p e r v i s o r ：p r o f z h a o p e n gl i u p r o f e s s i o n ：m e d i c i n a lc h e m i s t r y a b s t r a c t t u m o rm e t a s t a s i si st h ep r o c e s sw h e r e b yu n c o n t r o l l e dt u m o re e ll e a v e s t h e p r i m a r yt u l l l o r ，i n v a d e si n t on e i g h b o r i n gt i s s u e sa n dt h e ne s t a b l i s h e sas e c o n d a r y t u m o ra tad i s t a n ts i t e m e t a s t a s i si st h ef i d u c i a lm a r k e r so fc a n c e r , o v e r9 0 o ft h e c r n c e rp a t i e n t sw i l le v e n t u a l l yl e a dt od e a t hb yt u m o rm e t a s t a s i s t h e r e f o r e , h o wh o c o n t r o lt u m o rc e l lm e t a s t a s i si st h em o s td i f f i c u l t yt a s ki nt h et r e a t m e n to fc a n c e r c o n v e n t i o n a lc h e m o t h e r a p e u t i ca n t i c a n c e rd r u g su s u a l l yd i r e c t l ya c to nt h et u m o r c e l l sb yk i l l i n gt h e mo ri n h i b i t i n g l e i rg r o w t ha n dp r o l i f e r a t i o n , b u ta r ei n e f f e c t i v e t o w a r d st h em e t a s t a s t i ct u m o rc e l l s t h ed e v e l o p m e n t so fn o v e la n t i m e t a s t a t i cd r u g s t h a tt a r g e tt h em e t a s t a s i sp r o c e s s e sa r ev e r yi m p o r t a n tf o rt h et r e a t m e n to fc a n c e ra n d r e d u c e m e n to ft h er e 翻l r r e n c ea n dd e a t h r a t e ，p r o l o n g i n gt h e s u r v i v a lt i m ea n d i m p r o v i n gt h el i f eq u a l i t yo f t h ec a n c e rp a t i e n t s i ti sw e l le s t a b l i s h e dt h a tm e t a s t a s i si sc o m p l e xa n dm u l t i s t e pp r o c e s s e s ，w h i c h a r ei n f l u e n c e db yan u m b e ro fe v e n t si n c l u d i n gt h ed e t a c h i n gf r o mt h ep r i m a r yl e s i o n s ， t h ed e g r a d i n gt h ee x t r a c e l l u l a rm a t r i x ( e c m ) ，i n v a d i n gt h e s u r r o u n d i n gs t r o m a , t r a n s f c r i n g , a d a p t i n gt ot h en e w l yc o l o n i z e do r g a na n da n g i o g e n e s i s i n t e r f e r i n gw i m a n ym e t a s t a t i cs t a g e sc a l li nt h e o r yp r e v e n t st h em e t a s t a s i so ft u m o rc e l l s h o w e v e r , 7 山袱学硕士学位论文 s i n g l et a r g e t e da n t i - m e r a s t a s i sd r u g sp r o v et ob en o tv e r ye f f e c t i v ei nc l i n i c a l t r e a t m e n to fc a n c e r i d e a l l y , a ne f f e c t i v ea n t i - m e t a s t a s i sd r u gs h o u l dh a v es y n e r g i s t i c e f f e c t sb yt a r g e t i n gm o r et h a no n eo ft h em e t a s t a s i sp r o c e s s e s ，a n da tt h es a m et i m e h a st h ea b i l i t yt oi n h i b i tt h et u m o rc e l l p r o l i f e r a t i o n t h e r e f o r e , m u l t i t a r g e t e d a n t i - m e t a s t a s i sa n da n t i i n v a s i o nd r u g sw i l lb ec o n s i d e r e da san e w s t r a t e g yf o rc a n c e r t h e r a p y e c o - 4 6 0 1 ( 4 ，6 ，8 t r i h y d r o x y - 1 0 - ( 3 ，7 ，11 - t r i m e t h y l d o d c c a - 2 ，6 ，1 0 - t r i e n y l ) 一5 ，1 0 一d i - h y d r o d i b e n z o b ，e 】 1 ，4 d i a z e p i n - 1l - o n e ) ，i san o v e lf a m e s y l a t e dd i b e n z o d i a z e p i n o n e ( m w4 6 2 5 8 ) ，p r o d u c e db yam i c r o m o n o s p o r as t r a i n ( 0 4 6 - e c 0 11 ) e c o - 4 6 0 1o w 璐 ab e n z o d i a z e p i n em o i e t yt h a ti sr a r ei nn a t u r a lp r o d u c t s e c o - 4 6 0 1h a sab r o a d c y t o t o x i ca c t i v i t y ( 1 0 w 山哪a g a i n s to v e r6 0k i n d so ft u m o rc e l ll i n e s 伽v i t r oa n dh a s l l i g l la n t i t u m o re f f i c a c y nv i v o i ts e l e c t i v e l ya c t so nt h ep e r i p h e r a lb e n z o d i a z e p i n e r e c e p t o r s ( p b r ) t h a ti sr e l a t e dt ot h ei n i t i a t i o na n dr e g u l a t i o no fa p o p t o s i so f t u m o r c e l l s i tc a na l s os t r o n gi n h i b i t st h er a s - m a p kp a t h w a y ，p r o d u c i n ga ne f f e c to nt h e i n h i b i t i o no ft u m o rc e l lp r o l i f e r a t i o na n dm i g r a t i o n f u r t h c m o r e , e c o - 4 6 0 1c a n i n h i b i tt h ea c t i v i t i e so fm m p - 2a n dm m p 一9 ，r e d u c e st h et u m o rc e l lm o t i l i t ya n d m i g r a t i o na tn a n o m o l a rc o n c e n t r a t i o n s ,a n d h a sp o t e n ta n t i - a n # o g e i l i ce f f e c t s t h e r e f o r e ，e c o - 4 6 0 1i sam u l t i - t a r g e t e da n dc r n c a e ra n da n t i - m e t a s t a s i sa g e n t i ti s n o wu n d e rc l i n i c a lp h a s ei i ie v a l u a t i o n a tt h ep r e s e n tt i m e ，e c o - 4 6 01i so n l yo b t a i n e df r o mm i c r o b i a lm e t a b o l i s m n o m e t h o dh a sb e e nr e p o r t e df o ri t ss y n t h e s i sa n dt h es t r u c t u r ea n da n t i t u m o ra c t i v i t y r e l a t i o n s h i p sa r en o tc l e a r t h ep u r p o s eo ft h i ss t u d yi st od e v e l o pam e t h o df o rt h e t o t a l s y n t h e s i so fe c o - 4 6 0 1a n ds e tu pas y n t h e t i cw a yf o r t h ep r o d u c t i o no f e c o - 4 6 0 1 i tw i l lp r o v i d ean e wm e t h o df o r t h es y n t h e s i so fe c o - 4 6 0 1a n a l o g u e sf o r t h ef u r t h e rs t u d yt h es t r u c t u r ea n da c t i v i t yr e l a t i o n s h i p sa n df o rt h ed i s c o v e r ym o r e p o t e n ta n dl e s st o x i ca n t i m e t a s t a s i sa g e n t s b a s e do nt h er e t r o s y n t h e s i sa n a l y s i s ，w ec h o o s e2 , 4 d i c h l o r o n i t r o b e n z e n ea st h e s t a r t i n gm a t e r i a la n dp r e p a r e d2 - b r o m o - 1 ，5 - d i m e t h o x y - 3 - n i t r o b e n z e n ev i am e t h o x y s u b s t i t u t i o n , r e d u c t i o no fn i t r o g r o u p ，p r o t e c t i n gt h ea m i n og r o u p ，n i t r a t i o n , d e p r o t e c i n g , a n dd i a z o n i u m b r o m i n a t i o n ； f r o m 3 - m e t h o x y b e n z o i ca c i d ， 殳 山募大学硕士学位论文 2 - a m i n o - 3 一m e t h o x y b e n z o i ca c i dw a sp r e p a r e dv i an i t r a t i o nf o l l w e db yr e d u c t i o n v a r i o u sc o n d i t i o n sf o rt h ec o u p l i n go f2 - b r o m o - 1 ，5 - d i m e t h o x y - 3 一n i t r o b e n z e n ea n d 2 - a m i n o - 3 m e t h o x y b e n z o i ca c i dw e l es t u d i e d , a n dt h ec o o p e rc a t a l y z e du l l m a n n r e a c t i o nw a ss u e c e s s f u u ya p p l i e do nt h ep r e p a r a t i o no ft h es u b s t i t u t e dd i a r y l a m i n e f o l l o w i n gt h er e d u c t i o no ft h e n i t r og r o u p ，t h ei n t r a r n o l e e u l a ra m i d ef o r m a t i o n c o n d i t i o n sw e r es t u d i e d b ym e t h y le s t e r f i c a t i o na n da c i dc a t a l y z e di n t r a m o l e c u l a r a m n i o l y s i s ，t h ei m p o r t a n td i b e n z o d i a z e p i n o n em o i e t yw a sc o n s t r u c t e d f i n a l l y , b y i n t r o d u c i n g a f a m e s y lg r o u p ，t h eo - m e t h y l a t e da n a l o g u e o fe c o - 4 6 0 1 ( m e - e c o 4 6 0 1 ) w a sp r e p a r e d b i o a s s a ys t u d i e ss h o w e dt h a tm e - 4 6 0 1e x h i b i t e d h i g h e ra n t i a n g i o g e n i ca c t i v i t ya n dd i s p l a y e da l li m p r o v e m e n ti nt h ei n h i b i t i o no fc e l l m i g r a t i o nt h a ne c o - 4 6 0 1 ，a n dh a dl o w e rc y t o t o x i c i t y t h i ss t u d yi n d i c a t e si ti s p o s s i b l et of i n dm o r ep o t e n ta n dl e s st o x i ca n t i - m e t a s t a s i se c o - 4 6 0 1a n a l o g u eb y s t m c t u r a lm o d i f i c a t i o no fe c o - 4 6 0 1 二 i ns u m m a r y , i nt h es t u d i e so f t o t a ls y n t h e s i so f e c o - 4 6 0 1 ，w eh a v ee s t a b l i s h e da n o v e lm e t h o df o rt h ep r e p a r a t i o nt h ei m p o r t a n td i b e n z o d i a z e p i n o n ei n t e r m e d i a t ea n d p r e p a r e d t h em e t h y l a t e d a n a l o g u e so fe c o - 4 6 0 1 a n ds t u d i e di t sa n t i m m o r a n t i - m e t a s t a s i sa c t i v i t i e s o u rr e s e a r c h e sm a yp r o v i d eu s e f u li n f o r m a t i o nf o rf u l f f h e r s y n t h e s i so fe c o - 4 6 0 1a n a l o g u e s ，t os t u d yt 1 1 e i rs t r u c t u r e - a c t i v i t yr e l a t i o n s h i p s ，a n d t of i n dm o r ep o t e n ta n dl e s st o x i ca n t i - m e t a s t a s i sd r u g s d u et ot h et i m el i m i t , t h e d c m c t h y l a t i o nc o n d i t i o n sa r es t i l lu n d e r g o i n g , a n dt h ey i e l d sf o rs o m es t e p si nt h e t o t a ls y n t h e s i se c o - 4 6 01n e e df u r t h e ri m p r o v e m e n t s k e yw o r d s ：e c o - 4 6 0 1 ；m u l t i t a r g e t ；a n t i t u m o r ；a n t i m e t a s t a s i s ；t o t a ls y n t h e s i s ； d i b e n z o d i a z e p i n o n e 9 山震天学硕士学位论文 f r i s b 灿 p d 2 ( d p a ) 3 p ( o - t o l y l ) 3 e s i m s i c s o g i s o n m r t l c p m 1 0 符号说明 f a m e s y lt r a n s f e r a s ei n h i b i t o r s 2 , 2 - b i s ( d i p h e n y l p h o s p h i n o ) 1 ，1 - b i n a p h t h y l t r i s ( d i b e n z y l i d e n e a c e t o n e ) d i p a l l a d i u m ( o ) t r i ( o - t o l y l ) p h o s p h i n e e l e c t r o s p r a yi o n i z a t i o nm a s ss p e c t r u m h a l fm a x i m a li n h i b i t o r yc o n c e n t r a t i o n h a l fg r o w t hi n h i b i t o r yc o n c e n t r a t i o n n u c l e a rm a g n e t i cr e s o n a n c e t h i n - l a y e rc h r o m a t