（药物化学专业论文）tabtoxinineβlactam的全合成和pifa环合反应研究.pdf

中文摘要 t a b t o x i n l 是一种由烟草甙假单细胞菌释放出的多肽毒素。t a b t o x i n l 在植物 体内由肽酶水解后，分解出t a b t o x i n i n e 1 3 1 a c t a m2 ，它释放出谷胺酰胺合成酶，导 致枝叶枯黄，烟叶病死【l 】。t a b t o x i n i n e b 1 a c t a m2 具有内酰胺结构，是抗生素药 物中常见的重要构效官能团 本文对t a b t o x i n i n e 1 3 1 a c t a m2 的合成路线进行了新的改进与尝试。在 t a b t o x i n i n e b 1 a c t a m2 的合成前，首先设计模型化合物1 5 。先将烯烃以间氯过 氧苯甲酸氧化为环氧化合物，然后环氧化合物2 苄基环氧乙烷2 甲酸乙酯3 开 环，再合成5 元内酯或内酰胺环，得到重要中间产物4 苄基4 羟基异嗯唑啶一3 酮6 。希望其与三苯基磷或亚磷酸三乙酯类反应，得到目标产物1 5 ，继而应用于 t a b t o x i n i n e 一1 3 1 a c t a m2 的合成。该方法与以报道方法相比较，步骤较短，同时反 应新颖，具有较重要的化学研究意义。 同时，本文设计了对p i f a 合环一类反应研究，以中间体化合物2 苄基丙二 酸二乙酯1 0 作原料，目标产物卜甲氧基一2 一羰基一l ，2 ，3 ，4 一四氢喹啉一3 一甲酸 乙酯18 d 。在此基础上，选择其类似物作底物，合成系列环合化合物1 8 。经实验， 2 一苄基丙二酸二乙酯1 0 及其类似物与p i f a 反应，部分得到了相应的新环合化合 物。最终化合物均通过1 h n m r 确认结构。 关键词：t a b t o x i n ；t a b t o x i n i n e 1 3 1 a c t a m ；内酰胺；环氧化合物：间氯过氧苯 甲酸；p i f a ；环合反应 a b s t r a c t t a b t o x i ni sad i p e p t i d ee x o t o x i np r o d u c e db yp s e u d o m o n a st a b a c i ，t h eo r g a n i s m r e s p o n s i b l ef o rt h ew i l d f i r ed i s e a s eo ft o b a c c op l a n t s 强伍e nh y d r o l y z e db yp e p t i d a s e s i nv i v o ，t h i se x o t o x i nr e l e a s e st a b t o x i n i n e 一1 3 一l a c t a m ，w h i c hi n h i b i t sg l u t a m i n e s y n t h e t a s e ，c a u s i n gc h l o r o s i sa n dd e a t ho f t h et o b a c c op l a n t s 1 1 i nt h i st h e s i s ，an e ws y n t h e t i cr o u t eo ft a b t o x i n i n e 一- l a c t a mw a sd e v e l o p e d b e f o r et h es y n t h e s i so ft a b t o x i n i n e 一1 3 一l a c t a m ，am o d e lc o m p o u n d1 5w a sd e s i g n e d t h ee p o x i d ew a sp r e p a r e db yo x i d a t i o no fo l e f i nw i t hm c p b a t h e nt h ee p o x i d e o p e n e da n dc y c l i z e dt ok e yi n t e r m e d i a t e4 一b e n z y l - 4 - h y d r o x y i s o x a z o l i d i n 一3 一o n e6 c o m p o u n d6w a se x p e c t e dt or e a c tw i t ht r i p h e n y l p h o s p i n e o rt r i e t h y l p h o s p h i t et o o b t a i nt h et a r g e tp r o d u c t1 5 ，a n da p p l yt os y n t h e s i z et a b t o x i n i n e 一1 3 - l a c t a m2 n l i s s y n t h e s i cr o u t ei ss h o r t e rt h a nt h er e p o r t e dm e t h o d s a n di nt h i st h e s i s ，t h ec y c l i n gr e a c t i o nb yp i f aw a ss t u d i e d 。t a r g e tp r o d u c t e t h y l1 - m e t h o x y 一2 一o x o - 1 ，2 ，3 ，4 - t e t r a h y d r o q u i n o l i n e 一3 一c a r b o x y l a t e1 8 d w a sd e s i g n e d ， w h i c hs t a r t i n gf r o mc o m p o u n dd i e t h y l2 - b e n z y l m a l o n a t e1 0 。f i n a l l y ，as p e c i e so fn e w c o m p o u n d s1 8w e r es y n t h e s i z e db yt h i sc y c l i z a t i o nm e t h o d t h e i r s t r u c t u r e sw e r e ： c o r t f m n e db y1 hn m 陬s p e c t r a k e yw o r d s ：t a b t o x i n ；t a b t o x i n i n e b - l a c t a m ；l a c t a m ；e p o x i d e ；m c p b a ；p i f a ： c y c l i z a t i o n 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得墨空盘堂或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学雠文作者躲南k签字日期：勿少年厂月衫日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解墨鲞盘堂有关保留、使用学位论文的规定。 特授权苤奎蠢堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阕。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名：易k 嘲期嗡f 月彩日 谚| 导师签名：) 加否胁匆一 签字目期：z 卯7 年f月2 日 f 第一章翦言 第一部分t a b t o x i n i n e p 1 a c t a m 的全合成 第一章前言 1 1t a b t o x i n i n e b l a c t a m 与t a b t o x i n 概述 t a b t o x i nl 是一种由烟草甙假单细胞菌释放出的多肽毒素。t a b t o x i n 在植物 体内由肽酶水解后，分解出t a b t o x i n i n e 1 3 - l a c t a m2 ，它释放出谷胺酰胺合成酶， 导致枝叶枯黄，发生烟叶野火病【1 1 。烟叶野火病是烟草种植中最严重的病害之， 导致烟草生长受到严重影响。 o h ，h n 嚣 1 。t a b t o x i n 2 。t a b t o x i n i n e l l a c t a m t a b t o x i n1 为3 位土有羟基并连有丁氨酰苏氨酸侧链的单环内酰胺， t a b t o x i n i n e 1 3 内酰胺2 结构如上，具有与t a t o x i n 类似的3 位羟基内酰胺结构。 1 2t a b t o x i n i n e 1 3 一l a c t a m 全合成的意义 t a b t o x i n i n e 1 3 一l a c t a m2 的结构中的内酰氨缨构是重要的活性基团，广泛见 于抗生素类药物。内酰胺类抗生素简介如下。 1 2 1p 内酰胺类抗生素简介f 2 q 自1 9 9 0 年至今，各国首次投放市场的3 内醮胺类抗生索共1 8 种，其中有头 孢菌素1 4 种，碳青霉烯2 种，青霉烯1 种与内酰胺酶抑制剂复台剂1 种，还有一 批颇具特色酌薮品秘正在研究开发中。现将主要研究进展分类篙述予下： 第一章前言 1 头孢菌素类抗生素 2 0 世纪9 0 年代以前，头孢菌素已由第一代发展到第三代，抗菌谱陆续扩展， 对p 内酰胺内酰胺酶的稳定性明显增强，各国使用的主要品种已有4 0 余种。9 0 年代上市的新头孢菌素共1 4 种，按其性能，属于第三、四代的品种有1 1 种，包 括注射剂5 种与口服剂6 种。属于第二代的1 种，第一代的2 种，均为口服药。 如头孢菌素，头孢地嗪性能属第三代，能增强巨噬细胞与粒细胞吞噬功能，有协 同杀菌作用为其特征。头孢匹罗、头孢吡肟、头孢唑兰与头孢瑟利4 种为第四 代头孢菌素，对青霉素结合蛋白有高度亲和力，可通过革兰氏阴性菌外膜孔道迅 速扩散到细菌周质并维持高浓度，对染色体介导的和部分质粒介导的内酰胺酶稳 定，因而对革兰氏阳性菌、阴性菌、厌氧菌显示广谱抗菌活性。 6 r 广n h s 、 纠诊r 2 o c - o 图1 - 1 头孢菌素类抗生素 2 碳青霉烯类抗生素 碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广的一类p 内酰胺，抗菌活性强，对革兰氏阴 性菌的作用点为p b p 2 与3 ，对革兰氏阳性菌为p b p l 与2 ，对铜绿假单胞菌外膜 的透过性大，最低抑菌浓度( m i c ) 与最低杀菌浓度( m b c ) 非常接近，对革兰氏 阴性菌有一定抗生素后效应( p a e ) ，与第三代头孢菌素无交叉耐药性，对多数p 一 内酰胺酶稳定。 r 2 g u u h 图1 - 2 碳青霉烯类抗生素 3 青霉烯类抗生素 1 9 7 5 年w o o d w a r d 等基于青霉素与头孢菌素融合的概念，向青霉素骨架中引 入双键，增大内酰胺环的反应性，以提高抗菌活性的设想，设计了青霉烯。初期 的化合物如6 苯氧乙酰氨基青霉烯酸等因反应性高，极不稳定，与预期相反，未 显示出良好活性。1 9 7 6 年发现碳青霉烯硫霉素之后，受其构效关系研究的启迪， 第一掌前言 以反式羟乙基代替6 酰氨基，既保持了青霉烯酰胺环的反应性，又改善了稳定性， 从而建立了脊霉烯类抗生素的基础。青霉烯与碳青霉烯相似，抗菌谱广、抗菌活 性强。对内酰胺酶稳定对超广谱内酰胺酶产生菌、柠檬酸杆菌、肠球菌与厌 氧藏等也有良好箨雳，但可被嗜麦芽黄单胞菌的金震头孢藏素酶l 1 分解青霉烯 对p 一内酰胺酶有抑制作用。 r r 1 c o o r 2 圈i - 3 青霉烯类抗生素 4 具有抗细菌以外活性的8 内酰胺 在p 内酰胺类类化合物中，还发现一些具有抗细菌以外的活性物质，兹简歹| j 于下：抗真菌作用：内酰胺类抗生素作用于细菌细胞壁的生物合成，抗细菌，不 抗真菌。1 9 7 9 年发现若干氧青霉烷( o x a p e n a m s ，又称棒烷) ，蠡3 羟甲基、3 学 酰氧甲基、3 。羟乙基氯青霉烷与氧青霉烷3 羧酸等具有抗真菌活性，酰化侧链羟 基似可提高抗真菌活性，如苯氧乙酰氧基棒烷等【5 q 】。 1 9 8 3 年p r u e s s 等人发现的在氧青霉烷的3 位上连有丙氮酸侧链的r 0 2 2 5 4 1 7 是丁二酰高丝氨酸的代谢拮抗物，并能干扰甲硫氨酸的生物合成具有抗真菌与抗 细藏作用p 璩】。1 9 8 6 年k i n g 等报道的棒丝氨酸衍生物c l a v a m y c i n sa ，b ，c 与 ( s a n d o z ) 亦具有抗真菌作用，心j 。 抗肿瘤作用：我瀚张维西等发现抗生g 0 0 6 9 与c 是3 位上带缀氨酰丝氦黢 与丙氮酰丝氨酸侧链的氧青霉烷衍生物，具有强力抗肿瘤作用【1 3 】。含成的0 一苄 基棒丝氨酸亦具有同样强的抗肿瘤活性1 1 4 1 。德圜h e i r t r i c h 等发现t u - 1 7 1 8 z 是棒 异苏氨酸的衍生物。除具有抗细菌、抗真菌活性外，也有微弱的抗肿瘤作用滔】。 酶抑制剂：氧青霉烷类化合物克拉维酸和青霉烷砜类的舒巴坦与三唑巴坦是 已临床应蠲戆多。内醮酶翔制剂，正在研究中的p 内酰胺酶抑制剂还有青霉烧砜 r 0 8 8 1 2 2 0c l 1 8 6 1 9 5 、c l 13 8 6 6 5 ，膏霉烯b r l - 4 2 7 1 5 与单环b 内酰胺 r 0 4 8 1 2 5 6 、s y n 2 1 9 0 等【捌。 激素样作用物质：单环内酰y m - 1 4 6 7 3 具有促甲状腺索释放激索 ( t h y r o t r o p i n - r e l e a s i n gh o r m o n e ，n m ) 作用，生物半衰期比t r h 长8 倍以上选择 性较好，其中枢神经系统活性是t r h 的1 0 - - 1 0 0 倍。焉肉分泌活性只有t r h 的 第一章前言 8 1 1 7 】，对试验性脊髓损伤有明显保护作用，可加速运动功能的恢劐18 1 ，能明显 减轻大鼠脑损伤并发的脑水肿 1 9 】。 胆固醇吸收抑制剂与降胆固醇物质；单环内酰胺s c h 5 8 2 2 3 5 与g l u c u r o n i d e 为胆同酵吸收抑制剂2 0 1 ，而口服单环肛内酰胺衍生物5 0 m g k g 可使血胆同醇下 降2 3 1 2 。 毒素：烟草假单胞菌( p s e u d o m o n a st a b a c i ) 产生t a b t o x i n ( 又称w i l d f i r et o x i n l 为3 位上有羟基并连有丁氨酰苏氨酸侧链的单环p 内酰胺，是引起烟草野火病的 病原物质阮2 3 】。链霉菌的代谢产物x 3 7 2 a 的结构与t a b t o x i n 相似，连接的侧 链是( s ) 一丙氨酰y ( s ) 氯( s ) 丁氨酸，亦为毒素 2 4 1 。 部分p 一内酰胺活性物质结构如下图： 刚虫c2h5一一 c 尹n 矿叮己s h ，l 一 卜。 眦h 呲h 2 c c h 3 3 矿洲 g l u o r o n i d e 尽茌峭 h 0 2 6 o c 尹洲 席h c 躲c n p h 阿c 甲、j 矿洲hn 再。卧 n = = o v n h 2 h o h h y m 一14 6 7 3 c h o l e s t e r o la b s o r p t i o ni n h i b i t o rm e t a lp r o t e a s ei n h i b i t o r 图1 - 4 部分具有其它活性的3 - 内酰胺类物质 2 甜 哪 暂。凡协。一鼙广协o 第一章裁言 1 2 1 合成意义 综上所述，t 3 内酰胺类化合物是一类重要的药物，或药物中间体。本文着 重予t a b t o x i n i n e 一l a c t a m 的全合成工作，其重要意义如下： 1 t a b t o x i n i n e 多一l a c t a r n2 是具有活性基团的天然有机物，其全合成条件的 摸索，是一种创造性的尝试。 2 t a b t o x i n i n e - 璺一l a c t a m 2 全合成过程中的关键步骤是璺内酰胺环的制备， 对p 内酰胺合环反应的新研究，有利于制备该类活性化合物。现有的与未发现的 b 内酰胺类化合物中，可能存在具有潜在活性的结构。本文对其合环反应的研究 有着较高麴应用价值。 3 合成岱内酰胺环的过程中，着重进行了新化学方法的研究。其方法在有 机合成中有较高的理论价值。 第二章t a b t o x i n m e 9 一l a c t a m 及其类似物的合成方法 第二章t a b t o x i n i n e p 1 a c t a m 及其类似物的合成方法 t a b t o x i n i n e 一1 3 - 1 a c t a m2 作为一种天然产物，其结构中具有内酰胺类官能团， 该结构在抗生素研究中有着重要作用。因此t a b t o x i n i n e b - l a c t a m2 及其类似物的 全合成研究受到人们的重视。合成过程中难点是四元内酰胺的合环。 2 1 酯的胺解合环法 2 1 1 例一【2 5 】 b n 0 2 c 八丫哂卧 n h 2 a b n 0 2 c ? y c 0 2 b n h n 、t b d m s d r 0 2 卧r 。2 卧 矿“t b d m sc i 扣n t b d m s i ) t m s c l ，e t 3 n ，e t 2 0 ，0 c ；i i ) t b u m g c l ，e t 2 0 ，0 c ；i i i ) t b d m s c l ，h u n i g s b a s e ，d c m ，r t ；i i i ) t b d m s c l ，h u n i g sb a s e ，d c m ，r t ；i v ) m t b s t f a ，m e c n ， r t ；v ) h 2 ，1 0 p d c ，t h f ，r t 图2 1 酯的胺解合环例一 在b a l d w i n1 9 9 0 年发表的论文中，对以上反应进行了研究。化合物a ，通过 硅衍生化反应，得到n - - s i m e 3 化合物b 。中间体b 易潮解，不稳定，反应在惰 性气体中，与叔丁基镁氯反应，通过酯的胺解反应，得到6 内酰胺，产率6 9 。 另一条可选路线是，化合物a 与m t b s t f am m e t h y l - n ( t b u t y l d i m e t h y l s i l y l ) d i b e n z y ia s p a r t a t e ) 在乙睛中室温反应，得化合物d ，d 再与叔丁基镁氯在乙醚中0 c 下通过酯的胺解反应得到合环产物e 。 6 弗 s o m 1 呸 b 第二章t a b t o x i n i n e b 1 a c t a m 及其类似物的合成方法 2 1 2 例二【2 6 】 n h z 跏。少+ o b u 3 s n 、夕 名久 0 7 、o e t a d 啦i x ( q 1 3 一) b n o t - b u o h h 2 0 ( 2 ：i ) 0 c ，4 8 h t m s c i ，e t 3 n b n o c h 2 c 1 2 ，0 a i b nb n _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 。- t o l u e n e n h z i - 1 2 ，p d c h o e t o h 图2 2 酯的胺解合环例一 e t 2 0 0 4 年h i r o m a s ak i y o t a z 报道t a b t o x i n i n e 1 3 1 a c t a m 的合成方法中，提到 以酯的胺解反应生成内酰胺合环，得到1 3 。内酰胺结构，继而通过脱保护反应得 到目标产物。该反应路线中，先制备烯烃化合物，然后通过s h a r p l e s s 不对称双 羟基化反应得到邻二醇化合物。再将其中与非手性c 相连的羟基转化为氨基， 而后通过酯的胺解反应得到内酰胺化合物。缺点是该反应产率较低，内酰胺合环 反应产率只有3 0 。 7 第二章t a b t o x i n i n e 1 3 1 a c t a m 及其类似物的合成方法 2 2 其它合成方法 2 2 1 例一【2 6 】 b n o 凡i 兰：2 竺! b n o 人z n l 0 f 1 r t , 2 0 r a m o n a d m i x ( 口) t - b u o h h 2 0 ( 2 ：1 )跏。# 坤鼍 o h i h zo 蚪 b n 。似。 0 秒n ，o b n b n o c b n 0 c u c n 2 l i c l ，d m f h 阻z 啪h ot w s o ) 图2 3 ：其它合成方法例一 d ( a ) t e m p o ，n a c l 0 ，n a c l 0 2 。m e c n h 2 0 ，r t ，12 h ；( b ) i n h 2 0 b n h c l ，n a i - i c 0 3 ，h o b t ， e d c i ，0 ct or t ，1 2 h i i t b a f , t h f ；0 ，l h ；( c ) i m s c l ，e b n ，c h c l 3 ，r t ，1 2 h ，i i r e c r y s t a l l i z a t i o n ，i i i t b s o t f , 2 , 6 一l u t i d i n e ，c h 2 c 1 2 ，r t ，2 h ；( d ) k h m d s ，n 珥一7 8t o0 c ，2 4 h ( e ) i t b a f , t h f ，0 c ，i i h 2 ，r a n e y - n i ，h 2 0 一m c o h ( 1 ：2 ) h i r o m a s ak i y o t a z 在报道t a b t o x i n i n e b l a c t a m2 的合成方法中，还提出了如 下图2 3 的合成方法。酰胺上的碳原子受到苄氧基的给电子活化作用，在k h m d s 的作用下，进攻与羟基( 与m s 基团相连活化) 相连的亚甲基碳，得到相应的4 元 环合反应。产率较好。该反应完成所需步骤较多，且环合反应条件较为苛刻， 不易操作，耗时较长。 第二章t a b t o x i n i n e b 1 a c t a m 及其类似物的合成方法 2 2 29 l j - - t 2 7 】：全合成t a b t o x i nl 1 9 8 4 年，b a l d w i n 等人，首先报导了天然产物t a b t o x i n1 的全合成工作。如 下图： a 疋- 一 c , h 2 n h 2 双吣一 鹰二菠2 - 蕊 d b n 户m e e b n o 产m e 7 一尽茌衅 人文爻：八些 h 0 2 6o 夕一n h 图2 _ 4 酸与胺反应合成b 内酰胺环，制备t a b t o x i nl 首先，以共轭二烯a 为原料，通过d i e l s a l d e r 反应，制备得化合物b 。继而， 将乙酯基团先还原为醇，再至酸，再通过两步反应，制备得伯胺化合物c 。氨经 保护后，化合物中双键部分用i 似n 0 4 t - b u 4 n h s 0 4 打开双键，加入双分子酸。 之后，得到中间体e ，中间体酸e 与分子内的胺基反应，生成分子内酰胺g 。得 到了天然化合物t a b t o x i n1 。 9 r o k 一 日) 吣白 第三章实验路线设计 第三章实验路线设计 3 1t a b t o x i n i n e - p l a c t a m2 的合成路线设计 h 0 2 c b n 0 2 c + b r h n h c b z c o ，e t n h c b z n h c b z c o ，e t 图3 1t a b t o x i n i n e 1 3 一l a c t a m 的合成路线设计 3 2 模型化合物9 的反应路线设计 为了简化反应，摸索该反应路线可行性与实验条件。本文设计了模型化合物 9 ，以下是模型化合物9 的合成路线。 k o h e t h a n o l p p h 3o rp ( o e t ) 3 o h 9 o h m e l , n a 2 c 0 3 叮羚半叮8 羚 图3 2 模型化合物9 的合成路线设计 1 0 第三章实验路线设计 3 3 模型化合物重要中间体2 苄基环氧乙烷2 甲酸乙酯3 的制备路线 为检验本文设计路线的可行性，首先设计模型化合物2 苄基环氧乙烷2 甲 酸乙酯3 ，其合成路线如下【2 8 】： 旷a + 忿r i n a o e t p a r a f o r m a l d e h y d e p 弘p i p e r i d i n ， o 1 0 m c p b a l ，2 d i c h l o r o e t h a n e k o h e t o h 3 图3 3 中间体2 苄基环氧乙烷- 2 甲酸乙酯3 的制备 o 第四章实验部分 4 1 原料及仪器 4 1 1 原料的规格和来源 第四章实验部分 1 2 第四章实验部分 4 1 2 实验仪器 核磁共振仪： t l c 薄层色谱： 硅胶： x - 4 数显式显微熔点测定仪： 4 2 实验操作 a v 4 0 0 m h z 核磁共振仪b r u k e r 公司 b b 5 0 0 m h z 核磁共振仪s u n 公司 g f 2 5 4 ( 山东烟台康必诺化学有限公司) 2 0 0 3 0 0 目( 山东烟台康必诺化学有限公司) 北京泰克仪器有限公司 4 2 12 苄基丙二酸二乙酯( 10 ) 的合成 苄氯( 5 0 9 ，3 9 5 m m 0 1 ) 在搅拌下，1 5 分钟内滴入新制乙醇钠的乙醇溶液q b ( 1 0 9 金属钠切成片状溶于5 0 0 m l 乙醇中) 。加热至5 0 c ，搅拌l h 。 将丙二酸- - - - z 。酯( 6 5 。7 m l ，4 3 5 m m 0 1 ) 在搅拌下，l h 内缓慢加入上述溶液 中，并继续搅拌5 h 。将反应液蒸干，残留物加入乙酸乙酯，水。三次萃取后， 第四章实验部分 有机相蒸干得淡黄色油状液体。经柱色谱分离( 乙酸乙酯) ：v ( 石油醚) = 1 ： 1 0 0 得到无色液体5 1 4 9 ，产率5 2 o 4 2 22 苄基3 乙氧基3 羰基丙酸( 1 1 ) 的合成 2 ，苄基丙二酸二乙酯l o ( 4 5 8 9 ，1 8 3 m m 0 1 ) 溶于3 0 0 m l 乙醇中，室温搅拌下缓 慢滴加氢氧化钾得的乙醇溶液( 氢氧化钾1 0 2 5 9 ，乙醇1 0 0 m l ) ，l h 滴加完全，继 续搅拌5 h 。将溶剂蒸干，残留物加入乙酸乙酯，水。萃取后保留水相。向水溶 液中滴加浓盐酸至溶液成中性。加入乙酸乙酯萃取三次，保留有机相，蒸干，得 无色液体3 4 4 9 ，产率8 6 。 ，4 2 32 苄基丙烯酸乙酯( 1 2 ) 的合成 2 苄基3 乙氧基3 羰基丙酸1 1 ( 3 4 4 9 ，15 5 m m 0 1 ) 依次加入1 5 3 m l 哌啶， 1 5 m l 吡啶和多聚甲醛( 5 5 7 9 ，1 2 m m 0 1 ) 。5 5 c - v 搅拌加热4 h ，至二氧化碳气体不 一_ 。苒放出。适量冰水加入反应液，以浓盐酸中和至中性。加入乙酸乙酯萃取三次， 保留有机相，蒸干，经柱色谱分离 v ( 乙酸乙酯) ：v ( 石油醚) = 5 ：l o o 得无 色液体2 6 9 9 ，产率9 1 3 ；1 hn m r ( c d c l 3 ) ， 4 2 42 苄基环氧乙烷2 一甲酸乙酯( 3 ) 的合成 2 苄基丙烯酸乙酯1 2 ( 2 6 8 9 9 ，1 4 2 m m 0 1 ) 溶- t 4 0 0 r o l l ；2 一二氯乙烷溶液中，加 入间氯过氧苯甲酸( 3 4 0 7 9 ，0 2 1 m m 0 1 ) 。6 0 - - 6 5 c t j j i 热搅拌4 h 。蒸干后，残留 物j j n - - 氯甲烷，水，萃取三次，得无色液体。经柱色谱分离 v ( 乙酸乙酯) ： v ( 石油醚) = 5 ：1 0 0 得无色液体2 0 4 9 ，产率7 0 。1 hn m r ( c d c l 3 ) ， 4 2 52 ( 3 。二羰基异吲哚一2 一氧基) 甲基 - 2 一羟基一3 一苯基丙酸乙酯( 4 ) 的合成 n h p i ( 2 羟基异吲哚1 ，3 二酮) ( 9 5 9 ，5 8 m m 0 1 ) 溶于5 0 m l n ，n 一二甲基甲酰胺， 加入d b u ( 8 9 9 ，5 8 m m 0 1 ) ，室温搅拌1 h 。将此溶液滴入2 一苄基环氧乙烷一2 一甲酸乙 酯3 ( 1 0 9 ，4 9 m m 0 1 ) 的5 0 m m o l n ，n 二甲基甲酰胺溶液中，3 5 - 4 0 c 下搅拌6 h 。反 应液中加入乙酸乙酯，用水洗若干次，保留有机相，蒸干得粗产品。经柱色谱 分离r v ( 乙酸乙酯) ：v ( 石油醚) = 3 0 ：1 0 0 得无色液体8 2 3 9 ，产率4 6 。1 h n m r ( c d c l 3 ) ， 1 4 第四章实验部分 4 2 63 胺氧基- 2 苄基2 羟基丙酸乙酯( 5 ) 的合成。 2 - ( ( 3 二羰基异吲哚_ 2 一氧基) 甲基) - 2 一羟基一3 一苯基丙酸乙酯4 ( 8 2 3 9 ，2 2 r e t 0 0 1 ) 溶于1 2 0 m l 乙醇中，室温搅拌加入适量水合肼，1 0 分钟后，反应液出现大量白 色沉淀。将沉淀过滤，滤液蒸干，加入乙酸乙酯，水萃取两次，保留有机相，得 产品4 6 9 ，产率8 6 。 4 2 74 苄基- 4 一羟基异嚼唑啶3 酮( 6 ) f l c j 合成 3 胺氧基2 苄基2 一羟基丙酸乙酯5 ( 4 6 9 ，1 9 m m 0 1 ) 溶于1 0 0 m l 乙醇中，加入 氢氧化钾( 1 1 9 ，2 0 m m 0 1 ) ，室温搅拌3 h 。萃取，用盐酸酸化水相至中性，再萃取 两次。有机相重结晶，得白色固体3 2 6 9 ，产率8 8 。1 hn m r ( c d c l 3 ) ， 4 2 84 苄基- 4 羟基2 甲基异曙唑啶一3 酮( 7 ) 的合成 4 - 苄基- 4 一羟基异嗯唑啶一3 - 酮6 ( 3 2 9 ，1 7 r e t 0 0 1 ) 溶于8 0 m l t h f 中，加入碳酸 钠( 2 。l g ，2 0 m m 0 1 ) ，室温搅拌l o 分钟，加入碘甲烷( 2 8 9 ，1 2 m l ，2 0 m e ) ，继续搅拌 l h ，加入乙酸乙酯，水，萃取。有机相蒸干，经柱色谱分离i v ( 乙酸乙酯) ：v ( 石油醚) = 3 5 ：1 0 0 得白色固体2 7 9 ，产率8 0 。 4 2 94 苄基一4 一羟甲基一2 一甲基异唔唑啶一3 一酮( 8 ) 的合成 4 苄基4 羟基- 2 甲基异嗯唑啶3 酮7 ( 2 7 9 ，1 3 m m 0 1 ) 溶于8 0 m l t h f 中，加 入氢化钠( o 3 8 9 ，1 6 m m 0 1 ) ，室温搅拌1 0 分钟，加入碘甲烷( 2 3 9 ，1 0 m l ，1 6 m l ) ，继 续搅拌1 h ，加入乙酸乙酯，水，萃取。有机相蒸干，经柱色谱分离i v ( 乙酸乙 酯) ：v ( 石油醚) = 2 5 ：1 0 0 得白色固体2 6 9 ，产率8 8 。 第五章结果与讨论 第五章结果与讨论 5 1 环氧化合物2 苄基环氧乙烷- 2 甲酸乙酯3 合成方法的改进 2 苄基环氧乙烷- 2 甲酸乙酯3 为本文路线中重要的中间体。常见合成方法是 用间氯过氧苯甲酸( m c p b a ) 氧化其对应的烯烃化合物 3 图5 1 ：环氧化合物的制备 5 1 1 文献方法【2 8 】( 方法一) e i s t e t t e r 等人采用m c p b a 合成2 苄基环氧乙烷2 甲酸乙酯3 。先将2 苄基 丙烯酸乙酯1 2 溶于二氯甲烷溶液，加入2 当量m c p b a ，随即加热至回流2 1 h ， 得产物2 苄基环氧乙烷2 一甲酸乙酯。依据该方法，经多次实验证明，该反应方 法速率很慢，且反应不完全，原料大量残余，严重影响反应产率，且耗时过长。 因此，本文对制备化合物2 苄基环氧乙烷2 。甲酸乙酯3 的方法进行了重新 摸索与改进。 5 1 2 环氧化方法的摸索与改进 5 1 2 1 方法二： 依据相关文献，本文以双氧水为氧化剂进行了尝试。2 苄基丙烯酸乙酯1 2 溶于甲醇溶液，滴入适量双氧水，冰浴下加入碳酸钠，搅拌4 h 。加热至4 0 。c 无 变化。 实验证明并没有新化合物产生，该方法不可行。 5 1 2 2 方法三j 上述方法未能取得理想效果，对该反应作了一定改动。2 苄基丙烯酸乙酯1 2 溶于甲醇溶液中，加入i 当量双氧水，2 当量乙睛，l 当量碳酸氢钾。搅拌5 h ， 温度0 c 5 0 c 反应。反应无法完全完成，大约3 0 的原料转化为环氧化合物， 延长反应时间或升温都无法使反应完全。 1 6 一 哪 第五章结果与讨论 实验证明，该方法不适合于此化合物的合成。 5 1 2 3 方法四： 根据e i s t e t t e r 等人的方法“，对实验条件进行了改进摸索。经实验对比确定 采用l ，2 一二氯乙烷作溶剂，温度6 0 6 5 c 时，反应较理想。 将2 苄基丙烯酸乙酯1 2 溶于1 ，2 一二氯乙烷溶液，加入2 当量m c p b a ， 随即加热至6 0 , , - 6 5 ，搅拌4 h 后得产物2 - 苄基环氧乙烷- 2 - 甲酸乙酯。该条件下 反应较快，可在4 小时左右完成。同时，反应完全，原料完全转化，经柱色谱分 离提纯后，纯品产率达到7 0 以上。经比较。该方法可行，见表5 1 。 5 1 j 3 结论 表5 1 环氧化反应合成条件与结果 经实验对照，方法四可行，产率较高，反应完全。因此该反应采用m c p b a 作氧化剂，1 ，2 - 二氯乙烷作溶剂，6 0 6 5 c 下4 h 为条件制各环氧化合物2 苄基 环氧乙烷2 甲酸乙酯3 5 24 苄基4 一羟基异唔唑啶3 酮6 合成路线的摸索与改进 5 2 1 合成路线的初设计 在设计t a b t o x i n i n e b 1 a c t a m 2 及模型化合物1 5 时，初始计划先合成中间体 1 4 。以模型化合物1 4 为例，以环氧化合物作原料，路线如下 第五章络条与讨论 n h 2 0 h h c l 阢船o h 一瓴黔 r ：竺竺竺兰婴1 9 酞 图5 - 2 原计划模型化合物l s 的合成路线 r 2 d e p r o t e c t i o n 环氧化合物3 与n h 2 0 h h c l 反应预计生成化合物1 3 ，继而通过分予内的 脂的醇解反瘦，褥到五元嚣中间俸1 4 。然后由审问体重4 摸索合成内酰胺的反应 条件。由中间体8 r 到内酰胺的反应机理推测如下： o - r t 嗡c n - r 2 声 o - - r i 图5 - 3p 一内酰胺环合成机理推测 5 2 2 反应条件的摸索 9 聚 按照本路线方案设想，盐酸羟胺先被一分子碱中和，释放出羟氨分子，羟氨 中的氮原子将进攻环氧化合物3 的l 位碳原子，打开环氧结构，生成化合物1 3 。 可是，通过实验，发现该步反应存在问题。盐酸羟液未能与环氧化合物发生反应 生成相应产物。本文针对该反应进行了系列条件摸索与尝试。条件筛选通过更 换溶剂，调节温度，和更换碱等方式进行。 3 詈base s o l v e n t e t嘲h _ _ _ _ _ - - - - - - - - - - - _ -i i il： ，弋 一uu e l 啦 啦 第五薰结果与讨论 表5 2 ：化合物3 与盐酸羟胺的反应条件与结果 本文对该反应条件麴摸索懿上表，反应在7 静溶剩体系中进行了试验，各俸 系下尝试了三到四种碱，反应温度自常温至回流温度( d m f ，d m s o 体系下加 热至1 0 0 c ) 。令人遗憾的是，以上试验并来取得成功，没能褥到目标产物。 加入路易斯酸，希望可以催化该反应，但未取得效果。路易斯酸( 无水) ： z n c l 2 ，f e c l 3 ，a 1 c 1 3 ，b f 3 e t 2 0 。 5 2 3 合成路线的重新设计 5 2 。3 1 萋赫设计审问体化金物4 苄基- 4 羟基异嚯唑啶3 酮6 鉴于在常用溶剂和条件下未能完成该反应，本文经过重新设计，确定了以下 新路线： 1 9 第五章结果与讨论 g 砖o h 腿詈 o 图5 4 ：新设计反应路线 n h 2 n h 2 h 2 0 与原路线相比，改进路线选择合成中间体化合物6 以代替原路线中的1 4 。 该路线希望通过氧原子进攻环氧化合物的1 位碳，打开环氧环，继而制备内酰胺 5 元化合物。 此路线第一步拟由2 羟基异吲哚1 ，3 二酮( n h p i ) 中的羟基氧原子进攻1 位碳原子，打开环氧环：此反应为新反应，未见文献有此类报道。试验时，以 d b u 作碱，以d b u 和d m f 分别为溶剂，进行反应条件摸索。结果表明，在4 0 。c 下反应4 小时，两种溶剂中下，原料都可反应完全，且产物明显。因为相比之下， d m f 处理更容易，因此选用d m f 作反应溶剂。小量试验和放量反应都得到较单 一的产物4 。4 在乙醇溶液中，通过水合肼的氨解，得到化合物5 。再根据p o h l a n d 的专利方法，加入l 当量k o h ，合成了重要的中间体化合物内酰胺5 元环6 。 5 2 3 2 中间体4 苄基_ 4 羟基异嗯唑啶3 。酮6 基团保护 在得到中间体6 后，不能直接用于合成四元内酰胺。因为本文路线中引入的 三苯基磷或亚磷酸三乙酯，可能会与羟基中的氧原子和酰胺中的氮原子发生反 应，干扰实验结果。因此要首先保护胺基和羟基，以保证没有其他反应干扰 乙酸酐，四氢吡喃等试剂先后被尝试用于保护羟基和氨基。结果不理想。最 后确立以碘甲烷为保护试剂，分两步保护该中间体。第一步先以l 当量n a 2 c 0 3 作碱，以一当量碘甲烷保护酰胺。第二步再以一当量n a i l 作碱，保护羟基。得 到化合物禾苄基- 4 羟甲基2 甲基异嗯唑啶3 酮8 。 m e i ，n a 2 c 0 3 0 h 叮羚 ， m e i ，n a h 图5 5 羟基与氨基的保护 2 0 羚 一 6 9 曲羚 g 6 第五章结果与讨论 5 2 3 3 模型化合物9 的合成 得到化合物4 一苄基一4 一羟甲基2 甲基异嘿唑啶- 3 一酮以后，希望用p ( o e 0 3 或 p p h 3 类试剂，打开5 元环中h 键，继而氮原子攻击羰基位碳，杂环中的氧原 子被磷元素夺走，生成成4 元p 内酰胺。以亚磷酸- - - 7 , 酯为例，推测机理如下： b 一。，f c 厂- p ( 。e t ) 3 _ +瓯酶孟，一 图5 - 6 新路线中合成p 内酰胺的机理推测 9 、 根据合成路线的设计，化合物4 苄基4 羟甲基- 2 甲基异嚼唑啶3 酮8 分别 试验与亚磷酸三乙酯和三苯基磷反应，结果归纳如下。 中间体8 与亚磷酸三乙酯的反应： 表5 3 ：中间体8 与亚磷酸三乙酯反应的条件尝试与结果 第五章结果与讨论 化合物8 与亚磷酸三乙酯( 1 5 6 c ) 的反应在无溶剂或d m f ，d m s o 体系中 实验中试验。温度从室温升至1 5 0 c ，反应为获得期待结果。选取路易斯酸( 无 水试剂) 作催化剂，并未取得效果。继续试验，以三苯基磷代替亚磷酸三乙酯， 反应在d m f ，d m s o 中进行。中间体8 与三苯基磷的反应： 表5 - 4 ：中间体8 与三苯基磷反应的条件尝试与结果 化合物8 与亚磷酸三乙酯( 1 5 6 ) 的反应在无溶剂或d m f ，d m s o 体系中 实验中试验。温度从室温升至1 5 0 ，反应为获得期待结果。选取路易斯酸( 无 水试剂) 作催化剂，并未取得效果。 小结：推测为，亚磷酸三乙酯或三苯基磷的磷原子对5 元环上氧原子的进攻 不足以使氮氧键断裂。 5 2 3 4 氮氧键的断裂 亚磷酸三乙酯或三苯基磷未能将5 元杂环打开，并环合成4 元b 内酰胺。 考虑到应当先使氮氧键断裂，才能进行下面的环合反应，所以对其它打开氮氧键 方法进行了研究。依据相关文献，选用以下条件试验。 第五章结果与讨论 h 2 ，p d c ，m e o h