（有机化学专业论文）新型甘草次酸衍生物的设计与合成.pdf

原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进 行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何 其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡 献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人 承担。 论文作者签名：超 日期： 关于学位论文使用授权的声明 本人同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的印刷件和电子 版，允许论文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部 或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手 段保存论文和汇编本学位论文。 ( 保密论文在解密后应遵守此规定) ， 论文作者签名：埏导师签名：之虐噎j 山东大学硕士学位论文 中文摘要 本论文共分两部分。第一部分：新型甘草次酸衍生物的设计与合成。第二 部分：含异曝唑环的有机共轭小分子的合成 ( 一) 以中药甘草次酸( g l y c y r r h e t i n i ca c i d ，简写g a ) 的新型衍生物作为研 究对象，以改造和修饰其活性部位为目标，从实验方法和反应条件上进行了选 择和尝试。对新型甘草次酸衍生物的合成方法进行了研究其中，作者合成并 培养了甘草次酸肟衍生物的单晶，并对其进行了结构描述和分析，从而为甘草 次酸的结构进行深层次的修饰和改造，为进一步开发利用甘草，增加药理作用， 为创新药物的开发奠定了基础 基于1 船甘草次酸母体结构的分析以及对分子中多个官能团的化学反应特 性的认识，结合甘草次酸的构效关系，设计并合成了新型的系列甘草次酸衍生 物 本课题拟在甘草次酸的c 3 羟基或a m 羧基位分别交叉或同时改变为不同 的基团，从而合成系列甘草次酸衍生物。在前人研究的基础上，根据药物与受 体结合的原理及其结合甘草次酸的构效关系，对甘草次酸活性部位进行了结构 改造和修饰，其中包括c 3 0 一酯基保护后，c 3 上引入叠氮基，通过设计选择合适 的条件，探讨进一步发生s n 2 取代反应的可行性，以期可以在甘草次酸母体结 构上引入一个较稳定的亲水基团，从而改善甘草次酸在各项应用当中的诸多性 质并且首次合成了一系列甘草次酸的新型衍生物，其中包括甘草次酸的肟衍 生物，并培养了其单晶，通过m 、1 hn l 讧r 、单晶衍射等分析方法确定了其化 学结构，为甘草次酸的进一步衍生，寻求甘草次酸结构和药效之间的关系提供 了有力证据。 ( 二) 有机共轭功能小分子可以用于线性分子材料。它具有设计合成过程 可控、尺寸较小、存储量大、反应速度快、人工智能等系列优点，在电子器件、 光存储、电光调制器等诸多领域得到广泛的应用。有机分子材料作为当今化学、 物理和材料等领域研究最为重要的一个交叉领域，具有非常广阔的应用前景， 同时，有机电致发光已成为该领域内一个新的研究热点，受到了化学、光学、 材料学等相关学科领域的广泛重视。 1 ，3 ，4 嗯二唑( 0 ) ) 衍生物由于其具有优良的电子注入和传输功能，而已 山东大学硕士学位论文 被广泛应用于有机电致发光材料，作者在充分分析了国内外相关研究的基础上 确定了合成含异嚼唑环的有机共轭功能小分子的实验路线。异嗯唑环类衍生物 具有与嗯二唑类衍生物类似的结构特点：都是共轭体系，都具有缺电子性，对 光和热稳定等 实验内容主要包括以下几个方面； ( 1 )首先通过1 ，3 偶极环加成反应，合成苯连的异嗯唑环 ( 2 )然后利用异曝唑环3 - 羟甲基通过氧化，成肟，连续的1 ，3 偶极 环加成反应，合成苯连的双异嗯唑环 ( 3 )最后利用w 蜥应将两个异嗯唑环体系通过双键连接起来。 本文从化学角度出发，利用最新的详细、系统的文献资料，创新性的开辟 了一条合成新型共轭功能小分子的方法。为进一步开展有机材料的研究提供了 依据。 关键词：甘草次酸衍生物，合成，共轭分子，异嚼唑衍生物 2 b s t r c t 1 h et h 船i s 咖s i s 协o f t w op a r t s t h ca i s tp a ni sa b ti h ed e s i 孕柚ds y 训h 鹪i s o ft h c v e id c f i v a t i v 鹤o fg 舣g l y c y r f h e t i n i ca c i d ) ，趾dm e n dp a ni sa b o 眦t h e s y l h c s i so fo 昭a n i c n j u g a t e dm o l c c n l 璐w h i c ：h n t a i nt h ei x a l e 鼬e w o r l 【 ( 1 ) t a k i n g 血c n o v dd c f i v a t i v 鹳o f t h c c h i n 嘲仃a d i t i o n a l m c d i c j n e g a 勰m c 卵a r c h0 _ b j c c w e 锄p a l e ds e v e 珊m e t h o d st os y n t h 髂i 笳t h e 玳i v dg a d e r i v a t i v 略o p 虹m i z c dm c m ，越dl h c nf o 吼dt h eb e s tc x p c r i l n e n t 湖d 硒。雠蕾o m o d 玲t h ca 硎v ep o s i t i _ 吼t o 擘e tt h cb i o a c 曲c 缸蓼协f u f t h 锄o r c w ec l l 】脚删， 蛐a 蜘c d 柚dd e s c i i b c d t h cs 咖c l l 啦o f 血e 伛i m ed e i i v a t i v 龆o f ( 认，w h i c h i s t h c f o 岫d a n l o m o d 毋a n d 妇g c 也e 蚰u c l u o f g a i n a d p 黝t c d 懿t c n s i o n 柚d t ou m m a t e l y 瓿p i o 也u m i g at oi n 口t h ep h a 瑚a l o g y 犯砌 b a s 。d 姗山c 锄a l y s i so ft h cm a b 奴s t 】r u c m 心o f1 8 b g aa n d 聆s e 砌t h c c h e m i c a l 豫删i 衄o fi t s v c r a l 缸曲n lg m u p s ，t o g c t h e f1 i t l it h c 托l a t i 蚰s h i p b c t w c s h l i c 抛球址da c l i v a t i ，as 翻髓o fn o v c lg ad c r i v a t i v 部w c 糟d e s i 铲e d 卸d s y n l h e s i z c d w ea i m c d 砒c h 跖爵n g t h c c 3 o h 研c 3 0 c 0 0 h o f g a s 印a m t c l y t o g c t n o v c l g ad e r i v 蝻b i 嘲甜o nt h ei e 辩砌i no 盯l 曲d m l o i y 矗b o u tt h er e l a t i o n s h i p b e t 叭锄s t f l i c t i | ma n da d j v a l i ，w cm o d i 五c d 凼cc 3 0 ho fg a 五d r 颤铀艰l e ，w e i n t o d u c c dn 3 c 3 一a 脑n 圮p m t e c t i 伽o fc 3 0 c 0 2 r 皿= a 3 ，叫2 明3 ) ，柚dn e 对 w cd i s c i i s s c d 血cp 蜮i b i l i l ya b o u tm cf o n o w 啦s n 2 蛐b s t i t u t i o n a i 懈c t i 舳w e 懿p c c t c dt oi n n o d u c et h c 或a b l eh y d r o p h i l i cg f o u p i n t og at oi m p r o v ci t sp r o p c n i c s w b 丘i s ts y n t h 髂i a c dm eo x i m ed c r i v a 咖c0 fg 气托d l t i v a t ci t sq 釉l ， w h 抽w a ss t r u c t i l r a l l yc h a m c t e 血c db y 风1 hn m ra n d 咖酉c 哪y s t a lx r a y d i m a c t i o n nw 雏t h cp o w e r f h lc v i d 蛐白rt h ef u “h e rd c 小r a 曲髂a n d 靴k i n gl t h em h t i 蛐s h j pb c t w c c nt h e 姗c t l i 坞a n dt h e 枷b a c 忙l i a la c t i v i t y ( 2 ) o r g a n i c 嘶u g a t e dt l l 础n a lm o l c c i l l 龉啪b c 惦c di nl i n e 缸啪l e 伽l 盯 m 地r i a j s ，w h i c hs p 僻a dt o v m io t h 船丘c l d s c l c c t i o n i cp a r 姆o f 粗a p p 缸a t i | _ s ， p h o 鼬s t 0 豫g e 姐dp h m l 洲c i t ym o d u l 劬吗锄di tc x l s 砒t h cp r o c e 鼹o fd c s 咖 瓶ds y n t h 伪i s ，锄a n 豇s i 弱，k l g 盱a m o 明to fm e m o r y ，f h s t c f s p o n s p da n d a 埘f i d a li n t e u e c m a l c ta 1 b a s e do nt h c 札笳c i c n t 蛐a l y s i sa t o u tt h c n 弓l a t i v e 佗a r c hw o i kw o r i d w i d c a n dt h ef a dt h a t1 3 ，4 一o x dd e r j v a t i v a e x t c ：略i v e l ya p p l i e dt oo r g a n i c 3 山东大学硕士学位论文 e i e 咖l u m i n c s 啪e m a 蕾e r i a i sb c u o ft h c i rc x c c n e n tc l c c 螗o nm f i l 曲培姐d 胁s f c f i n g 幻剐越o n ，w cd c c i d c dt os y n 啦伪i 出co f g a n i c n j u g a 把df h n c d o 吐t m o l c a i l 格w h ic ：ho o n 协i ni s o x a z o l eh m 姗r k t h cd c r i v a t i v e sc o n t a j n j n gj s 呱a 刀o l e h a v ct h cs j m i l 缸s t ：m 咖n lc h a n c l e r i s t i 璐髂m eo x a d i a z o l ed c f i v a t i v c s ，鲫c ha s ， 。o n j u g a t c ds y s t e m ，咖珊眈c ro fl a c l d n ge l e c 扛0 n s t a b i l i 盈t i 蛆t ou 曲t 锄dh c 鸲e ta 1 t h cc x 硝硒m e n t 咖t c n to ft h i st h c s i s 伽t a i n st i l cf o l l o w s ： ( 1 ) f i r s t l y w c8 y n t h c s i z c dp h 跚y ls u b s 舢t c di x 锄l cd c d v a 矗v l h r o u g h l ，3 - d i p o l a f 删o a d d i t i ( 2 ) s e n d i y t h 咖g h 啦i d a t i ，呶i n l e 蛐dc 0 伽u c dl 3 础p o i a rc y c 蛔d d i t i o 呜 w cs y n l h e s i z c dp h y l 跚b s 吐c dd o u b l ci s o x a 洲ed c m a t i v 铭，u s i n gn 嶂 3 - h ) n d r o 蔗ym c t h y li s o x a z o l cd c i i v a t i 懈 ( 3 ) f i n a l l y ，w es y n t h e s 捌m e n j u g a t e dl i 甜i x a 趵kd e d h v 嚣l h m u g h w i t 衄坞a c t i t h i sl h 髓i s ，b a s c d 衄t h e 耻w e 甜d e t a n c d 髓ds y s t e m i cj i t e m t u r e sa n d 出她，蠹o m t h ec h c m i c a lp o i n to fv i e w ，i 衄o v a t i 咖u yi n 椰g i i 斌cam e t h o dt os y n t h e s i z en o y c l n j u 铲倒缸i i 伽l a lm o l 鲫l 伪，n d 鲫p p l yt h c c v i d 曲f o rt h cf h r t h 盯 d e v c l o p m 曲to f o i g a n i cm a 圮r i a k 1 【e ，7 钾d r d s ：g l y c y h c t i n i c i dd c r i v a 曲c s ，s y n t h c 曲嗡c o n j u g a t 。dm o l e 蜘， i s o x a kd c i i v a t i v 4 山东大学硕士学位论文 符号说明 仉血【丑y 盯q 咖a t o g 胁，薄层色谱 h 丘缸e d ，红外光谱 t c 仃a h y d r o f i l m ，四氢呋喃 b h 柚o l 乙醇 e 也e t 乙醚 d i m e t h y l s u 怕x i d e ，二甲基亚砜 d 伽锄i 吼a d o m 如r m 氘代氯仿 柳，芳基 p h n 苯基 p l o t - h c l 髓rm a g n e t i cr c n 柚，质子核磁共振谱 q r b n u d c 盯m a g 畦雠r c s 帆a n c c ，g 1 3 核磁共振谱 咖o f h y d g c n ，酸碱度 小时 化学位移( m m i ls h i 矗) ，单位p p m m o l c 摩尔 m n l i m o l c 毫摩尔 m i l l m t c l 毫升 m i n u t e 分钟 g 删皿，克 d e 孕啪t i g r a d c ，摄氏度 r e n l l 】【回流 m c l t i n gp o i 鸣熔点 e t h y l a 诅蛾乙酸乙酯 & t i o l c u me m e r 石油醚 5 哪m佃一即一一雎咖蝉h d砌删札骞 g 旺 姊队踞 山东大学硕士学位论文 新型甘草次酸衍生物的设计与合成 l 甘草次酸及其衍生物的研究进展 h 一一 6 山东大学硕士学位论文 过敏制剂，用于治疗关节炎、皮炎、眼耳鼻喉科炎症及溃疡等【7 1 ；将其应用于 化妆品中可调节皮肤的免疫功能，消除炎症、预防过敏、清洁皮肤、可解毒等 但是该类药物长期服用可引起类醛固酮增多型珂；也有报道甘草次酸有降低基 础代谢率的作用柳甘草次酸的溶解性、吸收性较差，限制了甘草次酸的应用 近年来，为了克服或减轻这些副作用以及改善甘草次酸的溶解性、吸收性 以有利于制成合适的制剂类型为了寻找低毒高效的新药；甘草次酸及衍生物的 研究又掀起了高潮，主要集中在研究其新衍生物和新药理作用方面如；抗、 h s v 、聊 、，、s a r s 【枷等病毒；抑制葡萄糖苷酸酶叫；抑制酪氨酸酶的活化l 也l ， 阻止黑色素的产生，具有美白功效；提高机体免疫力等诸多方面【埘甘草次酸 衍生物还可以用作新型的甜味荆【1 4 】等 研究者进行化学修饰和结构改造，设计合成了许多有效的甘草次酸衍生物 分析甘草次酸母环结构：主要活性官能团为3 o h 、3 0 c 0 0 h 、1 1 c = o ，由此 化学修饰工作多集中在这三个位点；还有就是改造其骨架环系结构 图2 1 8 b 一甘草次酸化学改造图示 ( 1 ) 甘草次酸的蒸獭i 鳓 甘草次酸成盐一般可以提高抗炎活性同时水溶性有所提高，合成方法最为 常见的有两种：( 1 ) 可以用金属化合物与甘草次酸3 0 羧基直接发生反应成盐， 如甘珀酸钠的合成，产率可达9 9 ；a t t i l i o b o n a t i 掣1 5 l 将3 o 乙酰甘草次酸在 氯仿中与异丙醇铝的氯仿溶液反应，得到3 旬乙酰甘草次酸的铝盐，还制得了 3 o 乙酰甘草次酸的镁盐，化合物临床试用于抗溃疡、消炎疗效良好而副作用 很小( 2 ) 可以用有机胺与甘草次酸3 0 c 0 0 h 成盐。此类衍生物具有极其重要 的应用价值，如勋n d m c n k o 【1 q 等合成了l o 种甘草次酸盐类衍生物，并做了药 理学实验，证明了它们均具有抗溃疡的作用 ( 2 ) 甘草次酸3 羟基改造的衍生物 通常需要先将3 0 一羧基保护起来，再利用3 羟基得到成酯衍生物或成醚衍 7 山东大学硕士学位论文 生物，如此可以引入酰基或糖配基等 鹣簇囊i l 囊缫一般具有较广泛的抗炎药理作用【川王彩兰等【埔】将甘草次酸甲 酯、邻苯二甲酸酐在无水吡啶中加热回流，得到了具有一定的生物活性甘草次 酸甲酯- 3 - o 邻苯二甲酸单酯。在近年的文献中有报道一些含氮芥的磷酰胺衍生 物具有很高的抗癌活性武汉大学的金健民、刘秀芳和徐汉生【 疑过用磷酰基 作为桥联基团将氮芥与1 1 脱氧甘草次酸结合，合成了6 个甘草次酸衍生物( 见 图3 ，h i b l 通过生物活性测试显示，体外抗癌活性测试结果表明甘草次酸 对氮芥有明显的增效作用。其它较为重要的合成酯包括甘草次酸甘油酯( 熔点： 1 2 0 1 2 5 口c ，抗炎剂) 、甘草次酸吡哆素( 熔点：2 解c ，抗炎剂、真皮再生荆) 、 1 1 脱氧1 8 b 甘草次酸- 3 丁二酸半酯( 熔点：2 8 4 2 8 俨c ，抗炎) 等 x o - 0 一p x 专j i ：& x 皇o h ：b ) ( = n 心：& x = o h ；b x = n 心 ：a x = o h ：b x = n h 2 图3 甘草次酸的抗癌活性衍生物 礴黼一般是和糖反应成糖苷硒y o s h i 耻i 哪等嗍将甘草次酸甲酯 在氧化银、燥石膏、碘存在下与溴乙酰葡萄糖反应，再用甲醇钠脱去乙酰基， 得到甘草次酸甲酯- 3 o 葡萄糖苷；其抗炎、抗病毒活性提高，同时水溶性也有 所提高。s a c h i k oe s a h 等【2 1 l 通过类似的方法引入了二糖配基h i i o o hm o t o k o 掣捌合成了具有抗炎和免疫活性的甘草次酸甲酯糖配合物 羟基可以被亲核基团取代发生麟的反应：羟基亦可以转化为离去性更好 的蕤壤鬃溯如甲磺酰基、对甲苯磺酰基等，在被鞠等亲核基团取代得到新 型的衍生物；这些取代的化合物可以继续被改造 ( 3 ) 甘草次酸如羧基改造的衍生物 对3 0 羧基进行化学修饰时。经常将3 羟基进行保护( 如引入乙酰基成酯) 。 对3 0 羧基引入各种醇成酯、各种胺或氨基酸成酰胺、糖配基成糖酯等，以得到 活性更高的化合物 8 山东大学硕士学位论文 陵纛愆塞物通过甘草次酰氯和醇反应或甘草次酸酸根离子与卤化物反应制 得。q 衄e m 等田3 旬乙酰甘草次酰氯、香叶醇在吡啶中酰化反应。得到3 o 乙酰甘草次酸香叶醇酯；化合物可用于治疗胃溃疡s r o z c n 等似l 将3 0 乙酰 甘草次酰氯与甘氨酸乙酯盐酸盐常温反应，得到n 彤旬乙酰甘草次酰基) - 甘氨 酸乙酯；可用作抗溃疡剂。硒y o s h i t a l d u 功等将甘草次酸钠在d m f 中与溴乙酰葡 萄糖常温反应，再脱去乙酰基得到甘草次酸葡萄糖酯。 戮麟熬鳓主要是通过甘草次酸同各种有机胺化合物反应制得。目前这 类衍生物因其所具有的较突出的药理活性，越来越引起专家们的重视。f c 掀 s a l a 严l j 匿过用甘草次酸与有机胺反应，制得一种抗呕吐和调节肠紊乱的药物。 d a l i n o 2 日等也合成了1 3 种3 - 0 乙酰1 8 b 甘草次酸姐酞胺类化合物。我们实验 室已经开展了此方面工作，合成了系列的甘草次酸酰胺衍生物，对甲氧基取代 化合物的生测活性甚至明显高于氢化可的松此外，甘草次酸同各种糕毳嬲 阐反应也日渐成为专家们关注的课题 ， 图4 1 髓甘草次酸3 0 羧基和1 1 擞基氧化还原转换 羧基还原：图4 显示了部分已经报道的3 m 羧基和1 1 羰基还原后官能团之间 的转换反应基于这些反应，我们可以得到许多具有生物活性的新型甘草次酸 衍生物 ( 4 ) 甘草次酸l l 苏基改造的衍生物 。 甘草次酸1 l 糍基的改造一般是羰基还原，或c = o 中0 被替换，这也都属 于c 环改造的内容。 9 山东大学硕士学位论文 ( 5 ) 甘草次酸3 - 羟基和羧基都修饰的衍生物 对3 羟基和3 0 羧基同时进行化学修饰要比单独对这两个基团进行化学修 饰少得多，可能是两个基团存在相互干扰的缘故；一般是保护一个基团修饰另 一个基团，再脱保护修饰前一个基团毛声俊等例将硬脂醇与甘草次酸利用 d c c 缩合，再和琥珀酸酐在吡啶中反应，得到3 0 2 琥珀酰基甘草次酸硬脂醇 酯；化合物可用作制备肝靶向脂质体的导向分子磁y o s h it a k i u m 等将甘草次 酸与溴乙酰葡萄糖在催化剂下常温反应，再脱去乙酰基得到3 0 一葡萄糖基甘草 次酸葡萄糖酯具有一定的抗炎、抗病毒活性同时水溶性有所提高。 图5 甘草次酸3 位羟基和3 0 位羧基同时化学修饰 旧甘草次酸骨架结构改变的衍生物 va s h m 等嘲改造a 环的结构，利用甘草次酸甲酯与无水醋酸钠、五氯 化磷反应，得到a 环重排后的化合物化合物在a 环变为五元环后，它们的抗 炎活性和毒性较甘草次酸甲酯都有所下降( 图6 ，反应a ) 刘 2 m 9 0 d m f a 尸y 、吨 3 h c i j ：躺+ 列 图6 1 邸一甘草次酸a 环的改造 j o h ns b 糊等挣l 将甘草次酸甲酯氧化后得到的3 羰基化合物与对甲基苯 ) i磷 9萨 山东大学硕士学位论文 磺酸、异丙烯醇乙酯的混合物反应，得到烯醇式乙酯；再在乙酸中与溴反应。 把所得溴化物、氧化镁在d h 傅中加热回流；再用浓盐酸处理，得到甘草次酸 甲酯的黼纂毒糕蒸翩( 图6 。反应b ) 而以五元环化合物为原料，经过 两次氧化、加成、脱水、氧化，缩合脱水等7 步反应，得到甘草次酸甲酯的曩 鬻纂善羰蒸燃獯( 图6 ，反应c ) ；产物具有一定的抗病毒活性 b 锄c ns p i t i c i 蚓将甘草次酸的3 羰基化合物与正丁醇钾、六甲基磷酰三 胺混合后与0 2 反应，得到氧化物中间体再将该中间体在t h f ，异丙醇水中用 b h b 凰还原，可得到甘草次酸的甏缀麓黝鬃鳓( 图6 ，反应d ) ，产物则有一 定的抗病毒活性、抗溃疡活性和抗菌活性 图7 1 8 b 甘草次酸c 环的改造 c 环的结构改造：s h o j is h i b a 诅等p 1 】将甘草次酸溶解在干燥的i 哪中与 n 删h 2 ( o i 墨1 2 ( 瓢) 2 反应，用盐酸溶液处理，得到1 1 羰基还原为羟基的两个异 构体( 图7 ，a 和b ) 。将化合物a 溶解在氯仿中，然后在室温加入浓盐酸酸化， 得到丁二烯类衍生物c 再将化合物b 用同样的方法处理，得到化合物d ( 化合 物c 和d 的丁二烯结构的位置只差一个碳) 化合物b 溶解在乙醇中，然后在 1 0 p d c 催化下加氢，得到化合物e 而以化合物a 为原料，则会得到化合物 e 的异构体产物化合物c 、d 、e 均具有较好的抗溃疡、抗炎、抗变态性的活 性 仂甘草次酸最近发展的衍生物 孔甘草次酸3 羟基瓣糕灞缓隧鳓 1 1 山东大学硕士学位论文 近年来，随着专家们把合成视角转向生命活性物质以来，甘草次酸3 掘基 糖肽衍生物的合成变得越来越重要1 9 8 9 年t o l s t i k o u 等人合成了具有抗炎和免 疫激发活性的甘草次酸甲酯糖肽n i s 盯i 珊a n h l l 3 2 增合成并研究了用不同糖配 基取代甘草次酸的3 位羟基所制得的衍生物，并作了药效学实验，结果表明该类 衍生物对细胞溶血的影响小于甘草次酸。t 0 l 触o u 等人还合成了具有抗炎和免 疫激发活性的甘草次酸甲酯糖肽( 见图8 ) 图8 甘草次酸的糖肽衍生物 b 甘草次酸的熬蕤笺i 嘲 兰州医学院的郭新华、陈岚【3 3 l 通过用苯并三氮唑与聚丙烯酸 形成“活性酰胺”，再与甘草次酸的3 o h 进行交换反应，将甘草次 酸引到聚丙烯酰高分子链上，最终制得高分子衍生物( 见右图) 。 厶甘草次酸的鼗鬟麓绷 十：站g a 。飞 目前国外研究比较多，将具有其他生物活性的生物碱或具有一定药理活性 的分子与甘草次酸复合，制成复合制剂如甘草次酸胆碱、甘草次酸异烟肼盐、 甘草次酸单乙醇胺盐等等该类药物可制成多种制剂用于消炎、抗变态反应； 可改善甘草次酸的溶解性、吸收性和有利于制成合适的制剂类型；并且可以降 低细胞毒性；两种药物药理作用协同，可能产生新的药理作用 山东大学硕士学位论文 2 具有较好生物活性的甘草次酸衍生物的改造特点 综合已发表论文或已上市药物等各方面，从化学修饰和结构改造的角度审 视甘草次酸化学改性后活性的变化，可得到以下结论： 幻甘草次酸及衍生物具有类醛甾酮骨架结构，故大部分具有抗炎活性； 3 羟基引入合适的酰基、糖配基后，抗溃疡、抗炎、抗肿瘤、抗病毒 活性均可得到提高； 曲3 0 羧基引入合适的金属离子、烷氧基、糖配基后，抗溃疡、抗炎活性 得到提高；3 0 羧基成酰胺后具有较理想的抗胃、肠溃疡活性； m3 羟基和3 m 羧基同时引入糖配基及其他合适基团后。抗炎、抗病毒活 性也有一定提高； e ) 甘草次酸l l 壤基脱去，可以消除或减弱其副作用，增强药理活性m ； f ) 去掉3 m 羧基，在2 3 或2 8 啦增加羟基会提高对肿瘤增生的抑制作用川 g ) a 环变成五元环后，所得化合物抗炎等活性和毒性均下降；a 环3 习圣 基变为羰基、1 或4 - 位引入双键后，所得化合物活性大多下降：a 环 2 - 位引入羟基后，所得化合物抗菌活性有所提高； h ) c 环1 1 羰基消除，在9 位引入双键、1 1 位引入环外双键后，所得化 合物的抗溃疡活性均有较大提高，同时类醛甾酮的副作用降低： i ) 甘草次酸与某些抗炎、抗病毒以及抗癌类药物结合闭具有降低毒性、 增强药效的协同作用 甘草次酸经过合理的化学修饰和结构改造后，所得化合物往往具有更好的 抗溃疡、抗炎、抗肿瘤等活性因此，对甘草次酸的化学修饰和结构改造值得 进一步的研究和开发，以期获得更有效的活性化合物 目前，合成专家们在甘草次酸及其衍生物的合成领域内取得了显著的成 果但是如何从其结构和药理活性出发，有丑的地合成这类衍生物仍是我们今 后急需解决的一个突出问题 山东大学硕士学位论文 3 新型甘草次酸衍生物的研究内容、设计、方法和路线 现代研究表明甘草次酸具有抗炎、抗溃疡、抗病毒( 肝炎病毒、艾滋病毒等) 、 降血脂、防治肿瘤、促进胰岛素吸收等多方面作用。近年来，国外对甘草次酸 及其衍生物的研究又掀起了高潮主要集中在研究其新的衍生物和新的药理作 用方面，如；抗病毒( 肝炎病毒、艾滋病病毒等) 、防治肿瘤、抗非典型肺炎( s a r s ) 、 提高机体免疫力等诸多方面但是，当临床上大量使用该类药物时，常伴有类 醛固酮增多症( p 咖d o a l d o s t c n i s m ) 其特征是钠滞留、钾排泄量增加，引起水 肿、高血压、低血钾等一系列的副作用 为了克服或减轻这些副作用以及改善甘草次酸的溶解性、吸收性和有利于 制成合适的制剂类型，本课题主要考虑从其母体结构入手进行修饰和改造针 对甘草次酸母体结构中的a 掘基、0 0 羧基，设计了一系列新型的甘草次酸 衍生物，并合成出部分目标产物 1 3 1 新型甘草次酸衍生物的设计 尽管甘草次酸母体结构中含有a 掘基、c 3 0 羧基，但作为五环三萜类大分 子化合物，甘草次酸的反应活性相对不高；而叠氮类化合物及肟类化合物是一 类化学性质活泼的化合物，在有机合成和反应机理研究中具有很重要的作用， 被广泛地用于合成各种类型的含氮化合物，甘草次酸a n 3 及c 3 肟的结构确定 有利于系列甘草次酸衍生物的合成。 本课题拟在甘草次酸的c 3 羟基或c 3 0 羧基位分别交叉或同时改变为不同 的基团，从而合成系列甘草次酸衍生物 其中包括口0 酯基保护后，a 上引入叠氮基，通过设计选择合适的条件， 探讨进一步发生s n 2 取代反应的可行性。以期可以在甘草次酸母体结构上引入 一个较稳定的亲水基团，从而改善甘草次酸在各项应用当中的诸多性质 同时，a 羟基明显具有较大位阻，对于长链或较大体积基团的衍生有一定 困难，我们尝试对三位羟基进行酯或醚类化合物的衍生，寻找羟基位改造的最 优条件 其中叠氮类化合物的合成一般采用重氮化反应或卤代烃和叠氮化钠或叠氮 化锂反应然而，上述反应过程较为复杂，特别是重氮化反应条件比较苛刻， 产物的提纯以及产率也不高，已有的文献中，也大都以溴代烃为原料合成叠氮 1 4 山东大学硕士学位论文 化物本课题则主要采用m s a 或者t s c l 取代羟基，再将产物与叠氮化钠反应制 备叠氮类化合物的方法 1 3 2 甘草次酸衍生物合成路线设计： c 3 0 酯基化合物的合成： c 3 羟基衍生物的合成： ( 1 ) ( 2 ) 乡掣“掣“ 秽气拶 ( 3 ) ( 4 ) 实验部分 2 1 仪器与试剂： 珥型显微熔点仪( 温度计未经校正) f x 瑚) q 、b r i 珏强ra v 4 0 0 或a v 3 0 0 核磁共振仪( c d c l 3 或d m s 0 也作溶剂， 1 m s 为内标) ； 美国n 锄on i o o l c t 公司越0 蛆a r3 7 0 型傅里叶红外光谱仪，k b r 压片； 美国a b i 公司m a 暑2 1 2 型e s i 质谱仪； e l 锄t a r e l v a r i 0 元素分析仪； 旋转蒸发仪z i i q 9 7 1 ： 低温反应仪 柱层析用硅胶( 2 0 0 - 3 目) 为青岛海洋化工厂产品； 其与试剂均为国产分析纯 山东大学硕士学位论文 2 2 合成部分： 一、甘草次酸酯化反应 1 化合物洲( 甘草次酸甲酯) 的合成 s c h e m c1 ：s y l l t h e s i so f 证吣m e n l y l1 8 b 卅y c y h e t i n a t c 取g a 4 7 0 9 ( 1 0 咖1 ) 置于l m l 三颈园底烧瓶中，加入6 0m l 甲醇， 搅拌使其溶解，溶液呈暗黄色澄清液然后加热回流1 0m j n ，3 - 5m l 浓硫酸 缓慢逐滴加入加热继续回流6h ，随着反应的不断进行，有大量的白色固体析 出反应进程用1 1 c 跟踪：e 蚰e = l ：l ，r f ( g 创旧= o 5 ；直至1 1 c 检测原料 量很少，并且几乎不再减少，反应液冷却至室温 m u m 2 c 1 2 溶解反应产物，水洗有机层用无水硫酸钠干燥，将其浓缩 至约1 0 m l ，再加入4 0m l m c 0 h ，析出白色固体产物g a m 重复以上步骤三 次，可得到绝大部分的g a m 产率：6 0 m p ：2 4 5 2 4 6 1 h n m r ( 4 m 毗，c d a 3 ，p p m ) dq p m ) ：o 6 9 ( s ，3 田，o 7 l 3 h ) ，0 9 1 ( s ，3 h ) ，1 0 3 ( s ，6 h ) ， 1 嬲( s ，3 l d ，1 1 1 9 ( s ，3 田，1 3 5 - 2 3 1 帆1 9 h ) ，2 3 5 ( s ，l h ) ，2 8 0 池l 目，3 2 3 帆 1 h ) ，3 7 0 ( s ，3 田，5 6 7 1 i i ) ；mo m r ) 哪咖4 ：3 3 4 7 l i ) ，2 9 6 5 ，2 9 4 4 ，2 8 7 1 ， 1 7 2 3 ( 0 = g o m e ) ，1 6 5 70 。= o 鼻1 4 6 6 ，1 3 8 6 1 3 5 9 ，1 3 2 3 ，1 瑚，1 2 4 6 ，1 2 1 8 ，1 1 5 5 ， 1 呕6 ，1 0 4 0 ，9 9 4 2 化合物g | 强( 甘草次酸乙醑) 的合成 s c h c m e2 ：s y n t h c s i so fn 圮e m y l1 8 b i g l y c y f r h c 咖a 把 山东大学硕士学位论文 取9 4 0 9 ( 2 0 n 皿0 1 ) g a 置于2 5 0 埘l 三颈圊底烧瓶中，加入6 0 m l 乙醇和 4 0m l 苯，溶液在搅拌状态下，同时2m l 浓硫酸逐滴加入，然后混合物加热 回流2 2h ，反应液冷却至室温后，加入加om l5 的碳酸氢钠溶液，搅拌1 0m j n 后，过滤水洗后，烘干得租甘草次酸乙酯，通过a b a 2 c i 3 c h 2 0 h 重结晶可 得纯无色甘草次酸晶体8 4 1g 产率：8 4 4 m p ：2 2 5 砣2 7 。c c “c d ( ) f o r g 2 h 5 0 0 4 ：c7 7 1 1 ；h ，1 0 0 4 f o u n d ( ) ：c ，7 7 2 4 ；i i ，9 9 1 1 h - n m r ( 3 m c d a 3 删s ) d ( p p m ) ：o 6 9 ( s ，3 哦o 7 1 ( s 3 哦0 9 1 3 吼1 6 田，l j d 8 q 3 田，l 圆( s ，3 田，1 5 8 ( s ，3 l i o = g o 删棚3 ，h 3 ) 2 j 5 7 1 i i h ) 4 1 6 帆 2 h ，o = c 0 嘶2 ) ，5 7 3 1 i d m 徊r ) 讹m - 1 ：3 5 1 9 ( 0 田，2 9 7 2 ，2 9 2 8 ， 1 7 2 7 陋g o b i ) ，1 6 4 3 0 ：= o ) ，1 6 1 0 ，1 4 5 8 ，1 3 8 7 ，1 1 7 1 ，1 1 0 4 ，1 0 4 8 ，9 9 7 二、n 3 g a m ( 甘草次酸甲醋3 羟基衍生物) 的合成 h o 廷雪c o o h + c h 3 0 h j ：誉蒡 h o 囤 c o o c l l 3 + h 2 0 g a m h o 回c o o 哪m s a 面舞葡m 如回c 0 0 i h 3 m s 旬删 m s o 叵蛋c o o c h 3 + n i n 3 1 丽 ；：基矿n 3 乓雪o o l 3 n 3 g a m s c h e m e3 ：s y n t h 船i so f 也c 鼬y l3 n 3 - 1 8 b 羽y c y h e 陆疵 1 0 0 m l 圆底烧瓶，g a m ( 1 0 姗0 1 ) 和n e t 3 c 3 0 m m 0 1 ) 溶解于5 0 m l 无水 c i 2 c 1 2 ，溶液呈淡黄色。冰浴搅拌下，逐滴加入用无水a c 1 2 稀释后的m s a ( 3 0 蛐1 1 ，溶液逐渐变为土黄色。滴加完毕后，常温下反应约3h 。溶液最终变为 黄绿色澄清液反应进程用1 i c 跟踪：e a ，p e = l ：2 ，r f ( m s o 如a m ) = o 6 。 反应完成后，再加入4 0 m l c h 2 c 1 2 溶解产物。用稀n a h c 0 3 溶液洗c h 2 c 1 2 液，有机层为淡黄绿色澄清液，水层为白色乳浊液。有机层用无水硫酸钠干燥， 减压下蒸去溶剂，得浅士黄色固体，即m s 旬- g a m 。产率：9 0 m p ：1 3 l 一1 3 3 1 h - 眦r ( 4 0 0 m 瑚s ) d m ) ：o 6 9 3 田，o 7 1 ( s ，3 哪，0 9 1 3 嘞1 j d 3 呷，l j d 8 3 助l 圆 3 哦1 3 5 - 2 3 1 ( m ，1 9 哟，2 3 4 l 吼 2 9 1 帆l 哪，3 0 2 ( s 3 i d ，3 6 8 3 h ) ，4 3 7 帆1 h ) 5 6 7 ( s ，1 毋 取1 m l 三口瓶，加入m s 0 - g a m ( 1 0 珊0 1 ) 和n a n 3 ( 1 0 嘲1 ) ，m l d m f 作溶剂。搅拌下加热到1 0 4 ，保温反应5h ，溶液由无色澄清液变为黄 色混浊液反应进程用1 r i c 跟踪：e a ：p = l ：2 ，r f 帆一g a m ) = 0 7 5 ；e a ：p 山东大学硕士学位论文 = l ：3 ，r f 州3 母a m ) = o 7 反应完成后，减压蒸出d m f ，加5 0m l 水，用c h 2 c 1 2 萃取。合并有机相， 无水硫酸钠干燥减压下蒸去溶剂，硅胶柱层析分离( 洗脱剂：e a ：p = l ：5v ) 最后得到淡黄绿色产物n 3 g a m 。产率：6 0 m p ：1 9 2 1 9 3 口c 。l h n m r ( 4 0 0 m h zc dc i _ i m s ) d 缸柚) ：0 6 9 3 h ) o 7 l 3 田，0 9 1 ( s ，3 h ) ，1 0 3 6 h ) l 邶( s 3 吼1 圆 3 嘞1 3 5 - 2 3 l ( m ，1 9 觋2 4 2 1 田，3 0 6 帆1 哪3 7 0 傅 3 h ) 5 4 l ( 驰l i d ，5 7 0 也1 田；m ( r ) l 咖4 ：2 9 5 3 ，2 9 2 9 ，2 8 6 8 ，2 0 9 9 ( _ n 3 ) ， 1 7 2 7 ( - o e o ) ，1 6 5 6 “o ) 1 6 1 7 ，1 3 8 5 ，1 3 5 9 ，1 3 1 8 ，1 2 7 9 ，1 2 6 3 ，1 2 1 8 ，1 1 6 2 ， 1 0 8 7 三、a e 0 - g a m e ( 甘草次酸3 掘基衍生物) 的合成 h o 囤p o h + c 2 0 也盟a c o 压垂沁o o h a 融 h o 眶园c o o c h 3 + 懈j 址9 la c o 乓雪c o o c 1 3 a c o g 圳e s c h 锄e4 ：s y n t h 鹤i so ft h c3 - a o c t y l 1 邮羽y c y 玎h e t i ca d d 取4 9 9 9 ( 1 0 m m o d 甘草次酸置于l 札圆底烧瓶中，加入5 0 m l 毗啶， 搅拌使g a 溶解。搅拌下滴加1 5 3 9 ( o 1 5m o l x c i i ，c 0 ) 2 0 ，溶液由无色逐渐变 为淡黄色反应约3 h ，颜色逐渐加深，反应用1 l c 检测终点 反应完成后，减压蒸出吡啶，用4 0m l c i l 2 a 2 溶解，n 棚c 0 3 水溶液洗涤三 次合并水相，用a 屯a 2 萃取两次。合并有机相；无水硫酸钠干燥有机相，减 压蒸干，得白色固体产物a 如。产率：7 0 m p ：2 8 7 2 9 5 。c 1 hn m r ( 3 0 0 m 比，c d ( h p p m ) ：o 鼹 3 l d ，1 1 3 俩3 h ) ，1 1 5 ( s ，3 脚，1 刃( s ，3 i d ，1 3 7 ( s ，3 嘞 1 5 0 3 嘞1 6 6 ( s ，3 吼2 0 5 3 h ，a c 0 h 3 ) ，2 3 5 ( s ，埘，d 1 8 田，2 8 0 ( d ，1 h ， 均，5 6 2 坩，0 1 2 田m 衄f ) i ，( 啪1 ) ：3 3 1 9 ( c 0 0 i i ) ，2 9 5 7 ，2 9 2 9 ，2 8 7 0 ， 2 8 5 3 ，1 7 2 9 ( o = d o m c ) ，1 7 0 5 ( a c