（高分子化学与物理专业论文）壳聚糖负载尼群地平药物缓释微球的制备及其性能.pdf

壳聚糖负载尼群地平药物缓释微球的制各及其性能 释药速率在酸性缓冲溶液中略大于碱性缓冲溶液中。 关键词：尼群地平，壳聚糖，海藻酸钠，戊二醛，交联，载药微球 l l 壳聚糖负载尼群地平药物缓释微球的制各及其性能 s t u d i e so np r e p a ra t i o n sa n dp r o p e r t i e s o fn i 田刚巳n d i p i n ec t o s a n d r u g - l o a d i n g 蚤c r o s p h e i 也s a b s t r a c t m a j o r ：p o l y m e rc h e m i s t r ya n dp h y s i c s n a m e ：s uj u a n s u p e r v i s o r ：l ig u o m i n g a c c o r d i n gt ot h ep r i n c i p l eo fe m u l s i f i c a t i o na n dm a c r o m o l e c u l es e l f - a s s e m b l e ， n i t r e n d i p i n e - - c h i t o s a nm i c r o s p h e r e s w e r e p r e p a r e db y e m u l s i o n c r o s s l i n k i n g t e c h n i q u e s 、) l ，i t l lg l u t a d cd i a l e h y d e ( g d ) a sc r o s s l i n k i n ga g e n t ，c h i t o s a n ( c s ) a s p o l y m e r i cc a r r i e r ，n i t r e n d i p i n ef n i t ) a st h em o d e ld r u g t h es h a p e sa n ds i z e so ft h e m i c r o s p h e r e sw e r er e v i e w e db yo p t i c a lm i c r o s c o p ea n dl a s e rp a r t i c l ea n a l y z e r t h e p h y s i c o c h e m i c a lp r o p e r t i e so ft h em i c r o s p h e r e sw e r ec h a r a c t e r i z e db yf t - i ra n d x r da n a l y s e s t h ed r u g - r e l e a s i n gp e r f o r m a n c e so ft h e m i c r o s p h e r e s w e r e i n v e s t i g a t e db yu v 二v i sa n a l y s e sa n di nv i t r or e l e a s et e s t s as e r i e so fs t u d i e sa n d r e s u l ta r ea sf o l l o w s ： t h ec h e m i c a la n dp h y s i c a lp r o p e r t i e so fn i tw e r et e s t e d t h er e s u l t si n d i c a t e t h a tn i th a sa l li n t r i c a t ef m g e r p r i n tr e g i o n ，d s ca n dt gc u r v e ss h o wt h em e l t i n g p o i n to fn i t ，x r da n a l y s i si n d i c a t e sah i 曲c r y s t a u i n i t yo fn i t ，t h ea b s o r p t i o np e a k o f n i ta tu v2 3 7 n mc a l lb eas t a n d a r df o ri t sq u a n t i t a t i v ea n a l y s i s n i t r e n d i p i n e c h i t o s a nm i c r o s p h e r e sw e r ep r e p a r e db ye m u l s i o nc r o s s - - l i n k i n g t e c h n i q u e sw i t hg d 嬲c r o s s l i n k i n ga g e n t t h ep h y s i c o c h e r n i c a lp r o p e r t i e sa n dt h e d r u g - r e l e a s ep e r f o r m a n c e so ft h em i c r o s p h e r e sw e r ei n v e s t i g a t e d f t - i rs p e c t r u m s i n d i c a t et h a tg dh a se p o x yg r o u p sa n dc r o s s l i n k i n gr e a c t i o no c c u r r e dw i t ht h e g r o u p so f - n h 2 一o nc s x r da n a l y s e ss h o wt h ef a c tt h a tt h ec r y s t a l l i n i t yo fc si s i 壳聚糖负载尼群地平药物缓释微球的制各及其性能 l o w e rw h e nc sc o m b i n e sw i t hg da n dt h en i ti nt h em i c r o s p h e r e sw e r ea m o r p h o u s t h em i c r o s p h e r e sh a v et h ec o l o ro fy e l l o w i s hb r o w na n das p h e r i c a ls h a p e ，t h e a v e r a g ed i a m e t e ro ft h e mw e r ea b o u t 3 5 6u r n w i t hi n c r e a s eo ft h ec o n c e n t r a t i o no f c s ，t h er e l e a s i n gr a t i oo fn i td e c r e a s ea n dt h er e l e a s er a t ei nt h ea c i d i cb u f f e ri sf a s t e r t h a ni nt h ea l k a l i n eb u f f e r t h er e s u l ti n d i c a t e dt h em i c r o s p h e r e sh a v eas a t i s f a c t o r y p e r f o r m a n c eo fs l o w l yr e l e a s i n gt h ed r u go f n i t b yu s i n gs a l ga st h ei n s i d el a y e r , a n dc sa st h eo u t s i d el a y e rr e a c t e dw i i t h s a l g b y m e a n so fm a c r o m o l e c u l a r s e l f - a s s e m b l a g e ，n i t r e n d i p i n e s o d i u m a l g i n a t e c h i t o s a nm i c r o s p h e r e sw e r ep r e p a r e dw i t hg da sc r o s s l i n k i n ga g e n t t h e p h y s i c o c h e m i c a lp r o p e r t i e sa n dt h ed r u g - r e l e a s ep e r f o r m a n c e so ft h em i c r o s p h e r e s w e r ei n v e s t i g a t e d t h ei rr e s u l t si n d i c a t e dt h a tt h e r ew a sas t r o n ge l e c t r o s t a t i c i n t e r a c t i o nb e t w e e nc sa n ds a l gt h em i c r o s p h e r e sh a v eas p h e r i c a ls h a p e ，t h ed r u g l o a d e de f f i c i e n c yc a nr e a c ht o21 2 8 t h ed r u g - l o a d i n gr a t e sa n dt h ed r u g - r e l e a s i n g p e r f o r m a n c e so ft h em i c r o s p h e r e sa r ea f f e c t e db yt h ep r o c e s s i n gc o n d i t i o n s ，s u c ha s s a l gc o n c e n t r a t i o n s ，d r u g c a r r i e rr a t i o sa n dp hv a l u e so fc r o s s l i n k i n gm e d i a t h e r e s u l ti n d i c a t e dt h em i c r o s p h e r e sh a v ea s a t i s f a c t o r yp e r f o r m a n c eo fs l o w l yr e l e a s i n g t h ed r u go fn i t w i t hi n c r e a s eo ft h ec o n c e n t r a t i o no fs a l ( 3t h er e l e a s i n gr a t eo fn i t w o u l dd e c r e a s e ；w i t l li n c r e a s eo ft h ep hv a l u e so fr e l e a s em e d i a , t h er e l e a s i n gr a t eo f n i td e c r e a s e i na l k a l i n ea n da c i d i cb u f f e r , t h er e l e a s er a t ei nt h ea c i d i cb u f f e ri sf a s t e r t h a ni nt h ea l k a l i n eb u f f e r k e yw o r d s ：n i t r e n d i p i n e ；c h i t o s a n ；s o d i u m a l g i n a t e ；g l u m r i cd i a l e h y d e ； c r o s s - l i n k i n g ；d r u g - l o a d i n gm i c r o s p h e r e s i v 壳聚糖负载尼群地平药物缓释微球的制备及其性能 目录 第一章绪论。l l 研究背景1 2 口服缓释控释制剂的发展。1 2 1 剂型2 2 2 释药类型3 2 3 种类4 2 4 国内外缓释控释制剂的发展趋势5 3 微球载药系统5 3 1 缓释控释给药系统5 3 2 缓控释制剂的药用辅料6 3 3 微球载药体系介绍7 3 4 微球载药体系发展现状8 4 壳聚糖在药物释放的研究及其应用l0 4 1 壳聚糖在药物制剂的研究1 1 4 1 1 片剂1 1 4 1 2 缓释膜1 l 4 1 3 载药微球。l l 4 2 壳聚糖在药物制剂的应用13 4 2 1 用作缓控释剂1 3 4 2 2 用于靶向给药。1 3 4 2 3 运载基因1 3 4 2 4 运送蛋白质和多肤药物。1 4 4 - 3 展望1 4 5 课题研究的内容及其意义1 4 参考文献l5 第二章尼群地平检测分析方法的建立一2 0 l 尼群地平简介2 0 2 实验部分2 0 2 1 实验仪器与试剂2 0 2 2 实验方法2 1 2 2 1 红外检测2 1 2 2 2d s c 和1 g 检测21 2 2 3x 射线衍射21 2 2 4 紫外检测2l 2 2 5 尼群地平溶出介质的选择。2 l 2 2 6 尼群地平标准益线的测定。2 2 3 结果与讨论2 3 3 1n i t 红外光谱分析2 3 v 壳聚糖负载尼群地平药物缓释微球的制备及其性能 3 2n i t 的d s c 和t g 分析2 3 3 3x 射线衍射分析2 5 3 4 紫外吸收光谱2 5 3 5 尼群地平溶出介质的选择2 6 3 6 尼群地平的标准曲线。2 6 参考文献。2 6 第三章载尼群地平壳聚糖微球的制备2 7 l 实验部分2 7 1 1 实验仪器与试剂2 7 2 8 。2 8 。2 8 2 8 。2 9 。2 9 。2 9 。2 9 ：；( ) ：；( ) 3 0 ：；l 3 2 。3 2 。3 2 。3 3 。3 5 3 5 。3 6 3 7 3 9 ：1 9 41 4 ：； z i ：； 4 ：； 4 3 4 4 4 4 4 4 4 4 4 5 4 5 4 5 4 5 壳聚糖负载尼群地平药物缓释微球的制备及其性能 2 1 1s a l g 的主要理化性质4 5 2 2 微球的制备4 6 2 2 1 成球机理。4 6 2 2 2 制备工艺对成球效果影响及微球的理化性能4 7 2 3 尼群地平海藻酸钠壳聚糖微球的性能研究5 2 2 3 1 红外光谱分析5 2 2 3 2x 射线衍射分析5 3 2 3 3n s a l g c s 微球体外释放的影响因素5 4 3 结论。5 5 参考文献5 6 致谢5 7 攻读学位期间发表的学术论文5 8 v 壳聚糖负载尼群地平药物缓释微球的制备及其性能 1 研究背景 第一章绪论 壳聚糖负载尼群地平药物缓释微球的制各及其性能 衰期很短或很长的药物制成缓释或控释制剂，如头抱类抗生素缓释制剂；一些成 瘾性药物制成缓释制剂以适应特殊医疗应用等。 2 1 剂型 缓释、控释制剂按剂型可分为片剂、胶囊剂、膜剂、注射植入剂、眼用制剂、 微球等。 ( 1 ) 片剂 片剂以其服用方便，制备工艺相对简单，质量易于控制等优点成为缓释、控 释制剂研究开发应用最广、技术最成熟的一个剂型。在1 9 9 6 2 0 0 0 年间，国内 经批准上市的缓释、控释制剂品种约3 0 种，其中片剂就占了1 8 种，如单硝酸异 山梨醇缓释片，尼群地平控释片等。1 9 9 6 2 0 0 0 年，国外批准上市的缓释、控 释制剂有马来酸依那普利控释片( m e r k 公司) 、盐酸轻基酮控释片( p u r d u e 公司) 等等。 ( 2 ) 胶囊剂 胶囊分为硬胶囊、软胶囊与肠溶胶囊。硬胶囊是将一定量的药物加辅料制成 均匀粉末或颗粒，填充到空胶囊中或将药物直接分装到空胶囊中制成。软胶囊是 指一定量的药液密封于球形或椭圆形的软质囊材中而得。胶囊因其可掩盖药物的 不良气味，使药物稳定性增加、生物利用度提高、延缓药物释放等特点而广泛用 于临床。胶囊剂一般不适于儿童患者，各种胶囊剂囊材不同，所以许多胶囊剂不 宜打开使用，以免影响其有效性、稳定性、长效性。目前临床使用最多的是第二 代剂型，填充物为普通微球与粉末，较新的为缓释微球( 缓释囊材包裹药物) 及固 体分散体( 药物以分子或亚稳定状态分散于固体介质中，生物利用度高) ，以达到 临床上要求的缓释、控释或较高的生物利用度要求【3 】。 包散 滴入 实际 局、 有长 制备 平微 芸香 壳聚糖负载尼群地平药物缓释微球的制备及其性能 香碱缓释滴眼液，经动物试验和临床观察，证明该制剂性质稳定，无刺激性，在 眼内可缓慢释放药物，维持时间可达1 2 h 。美国信赖制药( r e l i a n t p h a r m a e e u t i c a l s ) 公司的盐酸普蔡洛尔p r o p r a n o f o l h y d r o c h f o r i d e 择时控释制剂上市，治疗高血压。 1 日服用1 次i n n o p r a nx l 控制血压2 4 小时，且有8 0 m g 1 2 0 m g 灵活的剂量选择 范围，它是此类批准晚上服药的唯一产品【5 1 。 2 2 释药类型 缓释、控释制剂有三种释药类型：定时、定速和定位释药。缓释、控释制剂 属于定速释放型，常用技术有膜控释和骨架控释，用于实现工业化生产的新技术 有：多层缓释片和包衣缓释片技术，一次挤出离心制丸工艺，药物与高分子混溶 挤出工艺，不溶性高分子固体分散技术等【6 】。 ( 1 ) 定时释放技术 定时释放可根据生物时间节律特点释放需要量的药物，使药物发挥最佳疗 效。定时释放又称为脉冲释放，针对某些疾病容易在特定时间发作的特点，研究 在服药后可在特定时间内释药的制剂。例如 7 1 针对心绞痛或哮喘常在凌晨发作的 特点，研究在晚间服药而凌晨释放的硝酸醋或茶碱制剂。调节聚合物填料的溶蚀 速度可在预定时间释药，释药的时间根据药物时辰动力学研究结果确定。 ( 2 ) 定位释放技术 定位释放可增加局部治疗作用或增加特定吸收部位对药物的吸收。包括胃内 滞留系统：胃漂浮系统，胃内膨胀系统，生物豁附系统。小肠定位系统( 肠溶制剂) 可避免药物在胃内降解或对胃的刺激，提高一些药物的疗效。定位在结肠的释药 是近年来研究较多的内容。结肠释药对结肠疾病的治疗以及增加药物在全肠道的 吸收、提高生物利用度具有重要意义。常用的技术有利用结肠高p h 生理环境溶 解适宜聚合物包衣材料，或利用结肠特殊酶或正常菌落分解特异性聚合物如a 一 淀粉、果胶钙等。还有，对胰岛素微胶囊或微丸采用肠溶性材料丙烯酸树脂包衣 可减少胃酸和部分酶的破坏，可以达到定位释放的目的，在p h = 7 5 8 0 的环境 释放药物。 ( 3 ) 定速释放技术 定速释放是指制剂以一定速率在体内释放药物，基本符合零级释放动力学规 律。定速释放可减少血药浓度波动，增加病人用药的顺应性。较为成熟的制剂有 渗透泵控释片及膜控释片，美国的礼顿片( n i t r o n g ) ，国内的普鲁卡因胺渗透泵控 释片即属此类。普通片剂在释药过程中，有效释药表面积常常减小，故释药速率 相应减小，为了弥补这种缺陷，人们希望借助于改变片剂的几何形状来控制药物 壳聚糖负载尼群地平药物缓释微球的制各及其性能 的释放，如迭层扩散骨架片、双凹形带孔包衣片、环形骨架片等【引。 2 3 种类 缓释、控释制剂种类繁多，按制剂工艺分为以下几种： ( 1 ) 骨架缓释控释制剂 骨架型缓、控释释药系统有多种剂型，制备骨架型缓释、控释释药系统成本 较低，工艺较简单，易于工业化生产，目前临床上应用较多的为口服制剂，采用 不同的骨架材料可制成各种类型的骨架型缓、控释释药系统。按其所采用的骨架 材料不同，可分为不溶性骨架缓释片、生物溶蚀性骨架缓释片、亲水性凝胶骨架 缓释片和混合材料骨架缓释片等【9 】。不同的骨架材料，采用不同的工艺制成的骨 架片和采用不同的释药基质可以提高制剂的生物利用度，延长疗效。 ( 2 ) 薄膜包衣缓释控释制剂 薄膜包衣缓、控释系统是指将聚合物溶液或分散液均匀涂布在片剂、微丸剂、 胶囊剂、颗粒剂等固体制剂的表面，控制药物的溶出和扩散，而制成延缓药物释 放的缓、控释系统【l o 】。目前用于制备水溶性包衣的材料品种很多，包衣缓释控 释制剂是口服缓释控释制剂中最广泛应用的类型之一，国内外膜腔开发的缓控释 制剂约有4 0 一5 0 采用了膜控技术。 ( 3 ) 渗透泵型缓控释制剂 渗透泵型控释系统是利用渗透压原理制成的一类制剂，口服渗透泵制剂以其 独特的释药方式和稳定的药物释放速率，引起人们的普遍关注，是目前应用最为 广泛的渗透泵制剂【l ，它是利用渗透压原理制成的口服制剂。目前研究开发的口 服渗透泵型缓控释制剂有单室和多室渗透泵制剂。其片型和大小与普通片相同， 固体药物与赋型剂压制成片芯，外包一层可以透水的不溶性多聚物薄膜衣，在膜 上用激光打一个孔，在胃肠道中，衣膜选择性地使水透入，溶解药物，药片内渗 透压高于外部胃肠液，将药物溶液从小孔中释放出来。 ( 4 ) 缓、控释微丸制剂 缓、控释微丸制剂是指直径小于2 5 r a m 的小球状口服剂型，将药与阻滞剂 等混合制丸或先制成丸芯后再制备膜衣而得到的缓释与控释小丸，由于属剂量分 散型制剂，一次剂量由多个单元组成。与单剂量剂型相比，具有许多优点。它能 提高药物与胃肠道的接触面积，使药物吸收完全，从而提高生物利用度；通过几 种不同释药速率的小丸组合，可获得理想的释药速率，取得预期的血药浓度，并 能维持较长的作用时间，避免对胃粘膜的刺激等不良反应。 ( 5 ) 缓、控释液体制剂1 1 2 】 4 壳聚糖负载尼群地平药物缓释微球的制各及其性能 缓、控释液体制剂是一种通过液体混悬或乳剂形式口服给药的口服缓控释制 剂，分散的微粒可以是微囊、微球或乳滴，分散介质可以是水、糖浆或其他可以 供药用的油性溶液。这类制剂可以准确分剂量，可控制释放药物，消除不良气味， 并可加入调味剂便于儿童服用。 2 4 国内外缓释控释制剂的发展趋势 由于我国制剂研究长期滞后，传统制剂和低水平重复的制剂较多，缓释、控 释制剂较少，因此我国今后的几年内，应加大缓释、控释技术的开发力度，力争 在几年内将使用品种中的传统制剂改造成缓释控释制剂；a n 强靶向制剂研究，增 加高效药物制剂新品种；加强复方缓释、控释制剂、液体缓释、控释制剂的研究 开发步伐。 国外缓释、控释制剂已由单一处方向复方缓控释制剂发展，而且凝胶型和注 射型缓、控释制剂逐渐成为热点。新技术和新材料不断出现，计算机仿真模拟技 术大量用于缓控释制剂处方优化设计中【1 3 1 。在释药系统方面，定速释放、定时 释放和定位释放技术日臻完善，靶向制剂、透皮制剂释药系统研究进展迅速。总 的说来，缓释、控释制剂是近来发展较快的一种剂型，其优点明确，用药方便， 使其成为研究开发的热点，国内制剂水平相对落后，因此缓释、控释制剂的研究 开发工作任重而道远，目前国内上市的缓控释制剂品种较少，质量也不稳定，与 临床要求尚有一段距离，还有望药学技术人员的努力。口服缓、控释药剂对于减 少药物用量，控制药物作用区域，提高药物作用效力，降低不良反应，无疑是一 种非常好的手段，使得人们对药物的利用更加充分和必要。同时多种药物口服缓、 控释释放系统的迅猛发展，为新药物的研制、老药新用途的开发提供了更为广阔 的前景。 3 微球载药系统 3 1 缓释控释给药系统 缓释、控释制剂是以药物的疗效仅与体内药物浓度有关而与给药时间无关这 一概念为基础发展的第三代剂型，不需频繁给药，能在较长时间内维持体内有效 的药物浓度，又称为缓释控释给药系统( s u s t a i n e da n dc o n t r o l l e dr e l e a s ed r u g d e l i v e r ys y s t e m ) 。与普通药剂相比，缓释控释制剂有很多优点【1 4 】： 5 壳聚糖负载尼群地平药物缓释微球的制各及其性能 ( 1 ) 减少给药次数，提高病人的依从性。一般制剂，不论口服或注射，常需一 日几次给药。因疼痛、怕麻烦等原因患者会有意无意地改变服药方案。据美国和 欧洲的调查【1 5 】发现竟有4 0 一6 0 的病人未遵医嘱服药，漏服1 次或2 次，血 浆和组织中药物水平浓度下降，即使继续服药，短期也达不到治疗浓度，只能重 复用药才能重建治疗水平，既浪费了药物又延误了治疗。而缓释制剂，能在较长 时间内保持有效的血药浓度，可以每日1 次或数日1 次给药，甚至几个月几年用 药1 次，大大地方便了病人，提高了病人的依从性而保证了治疗效果。 ( 2 ) 保持平稳而有效的血药浓度，提高了药物的安全性和有效性。常规制剂 需多次给药才能达到体内有效的血药浓度，这种给药方式易产生较大的峰谷波动 现象。血药浓度高时，易产生不良反应甚至中毒；低时若在治疗浓度以下，则不 能呈现疗效。缓释、控释制剂则可克服这种现象，提供平稳持久的( 或在治疗窗 内呈较小幅度波动) 有效血药浓度。 ( 3 ) 降低药物对胃肠道的不良反应。普通制剂由于口服后在胃肠道中迅速崩 解溶出，对胃肠产生较大的刺激作用，若制成缓释、控释制剂则可减少不良反应。 ( 4 ) c i 服液体缓释、控释给药系统适合将大剂量药物制成液体制剂，可根据 个体对剂量的不同需求进行分剂量。其在胃肠道分布面积大，吸收快。释药系统 以多单位颗粒剂型给药，体内行为很少受胃排空速率的影响。以上两种制型尤其 适于儿童及吞咽困难的老年患者。 3 2 缓控释制剂的药用辅料 药用辅料是生产药物制剂的必备材料，因此世界各国对开发新型药用辅料以 及老辅料的拓宽使用范围均很重视。 ( 1 ) 乙基纤维素( e t h y l e e n u l o s e ，e c ) ：无毒，无药理活性，是一理想的不溶性载 体材料，化学性质稳定，耐碱、耐盐溶液。在较高温度、阳光或紫外线下易氧化 降解，宜存于7 3 2 干燥处，软化点1 5 2 1 6 2 ，与石蜡有配伍禁忌。能溶于乙 醇、苯、丙酮等多种有机溶剂中，常采用溶剂蒸发法，利用固体分散技术制备缓 释制剂。e c 具有较高的化学稳定性，亦适用于多种药物的微囊化，使其具有缓 释、控释作用，再制成不同剂型的缓释、控释制剂，如异烟脐缓释胶囊【l 引。e c 亦较多地用于片剂、小丸剂等缓释和控释包衣，由于其单独包衣时形成的衣膜渗 透性较差，常与一些水溶性的成膜材料如m c 、p c 、h p m c 等混合应用，以获 得适宜释药性能的包衣膜，如头抱氨节缓释小丸【1 。7 1 。 ( 2 ) 轻丙甲纤维素( h y d r o x y p r o p y l me t h y l c e l l u l o s e ，h p m c ) ：为白色至乳白色纤 维状或颗粒状流动性粉末，在水中溶解形成胶体溶液，不溶于乙醇、氯仿和乙醚， 6 壳聚糖负载尼群地平药物缓释微球的制各及其性能 可溶于甲醇和氯甲烷的混合溶剂中，常用于缓释、控释骨架材料以及薄膜包衣， 如硝苯地平亲水凝胶骨架片【1 8 】。 ( 3 ) 甲壳素及其衍生物【l 川：甲壳素是一种天然氨基多糖高聚物，广泛存在于植 物细胞壁和甲壳素动物及昆虫中，其主要衍生物是脱乙酞甲壳素。两者均可被溶 菌酶降解，具有良好的生物相容性，无毒性，并具有很强的亲水性，可在酸性介 质中膨胀形成胶体粘稠物质而阻滞药物的扩散和溶性。由此可以制成缓释微球、 缓释片、缓释颗粒、缓释膜剂等。 ( 4 ) 海藻酸钙凝胶小球【2 叼：是由海藻酸钠与钙离子形成的海藻酸钙凝胶，具有 以下特点：溶胀性，可作为缓释、控释给药的载体；其溶胀性受p h 值的影响，故 可防止酸敏性药物在胃中被溶解；小球大小适宜( 一般约为h n m ) ，可防止药物局部 突释；口服无毒性。基于以上特点，海藻酸钙凝胶小球作为口服药物的缓释、控 释载体已得到广泛的关注。如以阿霉素为阳离子模型研制的阿霉素海藻酸钙凝胶 微丸【2 1 1 。 ( 5 ) 聚乳酸类生物降解的聚合物瞄1 ：聚乳酸( p l a ) 及其与乙醇酸的共聚物是一 种可生物降解的共聚物，在体内降解为乳酸，这是人和所有高级动物体内正常糖 代谢产物。故该聚合物无毒，无刺激性，并具有良好的生物相容性及可塑性和可 溶性、控释作用等独特的性能，适于制成多种缓释、控释制剂，能持续地释药达 数日或数月之久，如将庆大霉素与p l a 研制的缓释制剂。 ( 6 ) 其他常用的缓释、控释材料：如聚丙烯酸树脂类、甲基纤维素、聚乙烯毗 咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、醋酸纤维素、硬脂酸、磷脂酞胆碱等。 3 3 微球载药体系介绍 目前缓释控释给药系统正由一个单元如片剂向多单元如微球体系发展。所谓 微球制剂，是指将药物与适宜的载体通过微囊化技术制得直径在o 5 1 u m 范围内 的球形或球形制剂微球，再按临床不同的给药途径与用途制成的各种制剂。具有 能及时释放药物维持较高血药浓度或靶器官浓度、给药途径多样化、疗效持久、 安全等优点。这类制剂的开发与应用，对于发展缓释与靶向给药系统有重要意义。 它是一种剂量分散型剂型，一个剂量由分散的多个单元组成，与一个单元的片剂 相比，具有很多优势【2 3 1 ： ( 1 ) 微球服用后，可广泛均匀地分布在胃肠道内，药物在胃肠表面分布面积大， 以减少食物和个体差异的影响，改善药物的生物利用度： ( 2 ) 药物剂量分散在大量小球中，部分包衣失败，其结果不会产生如片剂整个剂 量失败现象； 7 壳聚糖负载尼群地平药物缓释微球的制各及其性能 ( 3 ) 药物均匀分散在每个小球中，对胃肠道粘膜的刺激作用降低； ( 4 ) 微球在胃肠道内的转运不受食物输送节律的影响，胃肠道转运时间相对稳 定，可削弱食物及个体差异的影响： ( 5 ) 微球的释药行为是组成一个剂量的各个单元小丸释药行为的总和，因此释药 规律的重现性和一致性方面优于缓释片剂； ( 6 ) 可将不同释药速度的小球按需要装成胶囊，服用后既能满足首剂量的血药浓 度，也能产生维持剂量的血药浓度： ( 7 ) 可以由不同的药物微球组成复方制剂，增加药物的疗效，降低不良反应； ( 8 ) 微球具有较好的流动性和机械强度，在包衣和胶囊填充过程中便于质量控 制。 3 4 微球载药体系发展现状 微球作为新型药物载体，目前主要是将药物分散或包埋在以淀粉、壳聚糖、 聚乳酸、明胶等材料制成载体中形成球状实体阱】。它可载运活性分子至恶性肿 壳聚糖负载尼群地平药物缓释微球的制各及其性能 具有负载、靶向、控释等作用的壳聚糖微球作为药物载体则明显优于一般材料。 壳聚糖微球的制备方法有乳化交联、溶剂蒸发、形成复乳、喷雾干燥、沉淀凝 聚及复凝聚法等。张珠【3 1 】用加热固化法制备利福平壳聚糖蛋白微球，实验发现 壳聚糖负载尼群地平药物缓释微球的制各及其性能 刘海峰等【3 8 】以明胶、聚乳酸和壳聚糖为基质材料，采用复合乳液一溶剂挥 发法制备的明胶一聚乳酸载5 氟脲嘧啶( 5 f u ) 微球，以混合型乳化剂 t w e e n 一8 0 ：s p a n 8 0 = 5 ：1 作为初乳乳化剂，羧甲基壳聚糖作为复乳乳化剂，在优化 条件下可得到成球性和体外释放都比较好的载药微球，而采用高分子量的聚乳酸 不仅可使载药微球的包封率提高，而且可使药物的释放时间明显延长。 ( 5 ) 磁性微球 磁性微球作为一种新型靶向制剂，受到国内外广泛的关注和研究。磁性微球 根据其组成材料的不同分为磁性无机物微球、磁性生物大分子微球和磁性高分子 微球。磁性微球利用药物载体的磁敏等特点在外部环境的作用下将药物导向特定 部位，增强药物对靶组织的特异性，从而达到高效低毒的药效作用。 陶立军等1 3 9 1 采用乳化一交联法制备的亚甲基蓝磁性明胶微球，具备了磁性 载药微球的特性，具有一定的缓释性。 4 壳聚糖在药物释放的研究及其应用 壳聚糖( b ( 1 ，4 ) 2 氨基2 脱氧一d 一葡萄糖) 是甲壳素经脱乙酞基后得到的产 物，又称几丁聚糖、甲壳胺、壳多糖等，是天然多糖中唯一大量存在的碱性氨基 多糖。其不溶于普通有机溶剂及碱性溶液，但可溶于许多酸或酸性溶液，酸的浓 度越高，溶解速度越快，粘度越高。壳聚糖无毒，生物相容性好，可生物降解， 在药物释放系统中具有极大的潜力：壳聚糖的亲水性强，在酸性水溶液中能溶胀 形成凝胶，阻碍药物扩散，可制成缓释和控释制剂；成膜性强，可作为包衣材料； 具有可降解性，能被溶菌酶降解成低聚糖：具有氨基、轻基等活泼官能团，能进 行化学修饰，氨基质子化后可通过静电作用与阴离子结合，通过一系列的化学物 理作用而得到不同的剂型。此外，壳聚糖还能提高机体免疫活性，促进伤口愈合， 具有抗菌、止血、镇痛等能力，在医药的其他方面同样具有很大的潜力。 h n h 2 h n 心 图1 1 壳聚糖的结构 f i g 1 1 s t r u c t u r eo fc h i t o s a n 1 0 壳聚糖负载尼群地平药物缓释微球的制备及其性能 4 1 壳聚糖在药物制剂的研究 4 1 1 片剂 用壳聚糖做骨架材料可制备水溶性或难溶性药物的亲水凝胶骨架片，壳聚糖 在酸性介质中吸水膨胀形成凝胶，阻止水进入内部，达到缓释的目的。单用壳聚 糖为缓释基质制得的缓释片，其体外释放呈p n 依赖性，若壳聚糖和海藻酸钠合 用，能明显降低缓释片体外释放对p h 的敏感性，且当壳聚糖和海藻酸钠以一 定配备混合使用时，缓释片出现体外p h 非依赖性释放的特征 4 0 l 。壳聚糖缓释性 与其网状结构对药物的吸附和网络包藏作用有关，随壳聚糖用量的增加缓释作用 增强。壳聚糖作片剂辅料时，氨基能中和过多的胃酸，药物在胃中的溶出量少， 主要是肠中释放，可减轻药物对胃的刺激作用【4 l 一。 壳聚糖也可作为缓释片的包衣材料，在作为包衣材料时，以一定比例混合水 不溶性材料，结合骨架材料，可对水溶性大的药物起到理想的缓释效果。以羟丙 基甲基纤维素为骨架材料，乙基纤维素壳聚糖混合包衣液进行包衣处理得到的 磷酸川芍嗦膜控骨架缓释片，具有明显的缓释性能，有效地避免了突释现象 4 3 1 。 4 1 2 缓释膜 壳聚糖是很好的伤口愈合剂，又是一种止血剂，且有较好的成膜性，壳聚糖 膜具有一定的柔韧性、吸湿性，其生物相容性好，载药的壳聚糖膜具有止血止痛， 抗菌消炎等功效，可用于治疗创伤，溃疡【似6 】。以阴离子交联得到的壳聚糖膜， 其溶胀性及对药物的释放对p n 值和离子强度敏感，在过低的p h 值和高的离子 强度，都会显著地削弱盐键，从而增大了膜的溶胀并加速药物释放【4 7 ，4 8 】。阴离子 的价数增大，有利于提高盐键的稳定性。载药壳聚糖膜的释药速率与药物带的电 荷有关，带正电荷的药物与壳聚糖膜则不产生任何作用，而带负电荷的药物能与 壳聚糖的氨基产生静电力，药膜释药温和。壳聚糖分子量越大，脱乙酰度越高， 药物的固溶度越高1 4 9 1 。壳聚糖还可以与带阴离子的环氧一马来酸共聚物( p a o m a ) 形成聚电解质复合膜f 5 ”，该膜具有p h 和温度敏感性，随p h 在3 8 7 2 间升高， 由于与p a o m a 羰基的排斥作用，阴离子药物的释药速率增大：在5 0 0 c 时由于相 变和羰基与药物的排斥加剧，导致释药速率升高。 4 1 3 载药微球 壳聚糖载药微球是目前常见的制剂，药物分散在以壳聚糖为基质的微粒中， 粒径一般在1 - 2 5 0 u r n 之间。其制备方法也较多，可分为化学方法和物理方法， 化学方法一般有化学交联法、离子交联法和凝聚法，而物理方法多为喷雾干燥 壳聚糖负载尼群地平药物缓释微球的制各及其性能 法和溶剂蒸发法。 4 1 3 1 化学交联 以醛类为交联剂的壳聚糖微球早有报道，醛基能与壳聚糖环中的氨基反应 产生席夫碱，形成较稳定的化学键，得到的微球具有较好的规整性和较高强度。 k c g u p t a 等【5 2 】分别用戊二醛，甲醛为交联剂，制备了载西替逊满的壳聚糖微 球，并比较了纯壳聚糖微球和交联壳聚糖微球的溶胀、载药量以及释药性能，发 现甲醛壳聚糖微球有较强的疏水性和较稳定释药性能，并且西替逊满的扩散符 合f i c k i a n 扩散方程，微球对药物的释放分两阶段，开始时符合一级释放，之后 符合零级释放。l i a n y a nw a n g 等【5 3 】将壳聚糖水溶液透过膜乳化装置，制得均 一的w o 乳液，再以戊二醛的甲苯溶液交联，制得粒径均一的壳聚糖微球。微 球的粒径同膜的孔径成很好的线性关系，通过改变膜的孔径可以得到不同粒径的 微球。该微球对胰岛素的释放具有明显的突释现象。以醛类作为交联剂的微球， 在降解时会产生一定的毒性，因此其使用受到一定限制。 4 1 3 2 离子交联 壳聚糖是一种带正电荷的直链多糖，可与多价阴离子反应，当壳聚糖溶液 滴入含有反离子的介质中时，便形成壳聚糖分子的交联，这一性质可应用于壳聚 糖微球的制备。常见的离子交联剂有三聚磷酸钠、柠檬酸钠、六偏磷酸钠等。用 离子交联法得到的壳聚糖微球，其包封率、释药性能除了与壳聚糖的分子量、脱 乙酰度有关外，还很大程度受p h 值和介质的离子强度影响 5 4 1 。在碱性或强酸性 环境下，壳聚糖和阴离子间的离子键会受到破坏，高的离子强度也会削弱离子键。 f w u l o n gm i 等【5 5 】以三聚磷酸钠和京尼平作为混合交联剂，制得壳聚糖 微球。红外等分析表明微球交联机理同p h 值有关，在p h7 0 9 0 时，壳聚糖以 与京尼平的化学