肾脏疾病肾功能慢性减退的机制.ppt

肾脏疾病肾功能慢性减退的机制,复旦大学附属华山医院肾脏科顾勇,肾功能慢性减退的病理基础,肾小球硬化肾小管的萎缩、毁损间质纤维化,大量临床与基础研究问题仍未彻底解决取得了许多鼓舞人心的进展,肾功能减退的重要因素,原发病肾单位丧失的不良后果肾小球毛细血管内高压肾小球肥大蛋白尿,危险因素,高血压高磷高脂血症性别高蛋白饮食种族肾单位数少交感神经活性,相关因素,糖尿病药物：肾毒性肥胖尿道梗阻/返流妊娠,肾脏疾病（原发和继发）肾单位破坏肾脏的代偿（结构与功能）,肾小球血流动力学的代偿变化,高灌注高滤过球囊内高压为SNGFR的改变，RA/RE及kf,结构代偿：肾脏肥大,生化改变细胞生长/肥大肾脏重量增加,肾小球肥大,RNA/DNA增加蛋白/DNA增加小球容积增加,小球容积增加,上皮细胞系膜区基质增加小球毛细血管长度,肾脏肥大,直接致肾小球硬化增加毛细血管壁张力：内皮细胞上皮细胞系膜细胞,血流动力学改变所致损害,上皮细胞改变肾小球损害硬化系膜细胞/基质区改变小管间质改变,PGC上升肾小球毛细血管机械张力增加内皮细胞：剥离，基底膜暴露血小板聚集，血栓形成上皮细胞：剥离，基底膜暴露，球囊粘连固有细胞向成纤维细胞转型,内皮细胞：受压,细胞表面粘附分子：ICAM-1等细胞/生长因子：ET，bFGF，AII，TGF，TNF，INF-等血小板粘附屏障功能破坏,系膜细胞,胶质及其它基质成分合成TGF-细胞增殖/成纤维细胞转型,毒物炎症影响足突细胞免疫机械,足突细胞代偿肥大形成多核巨细胞,受损后,早期：正常形态改变，足突消失中期：胞体变小，假足形成晚期：与GBM分离形成闭塞,小管上皮细胞参与：,证据：肾小球病变与小管间质改变密切相关（60年代末）小管间质病变可预测肾功能下降,机制,小球基底膜通透性增加大分子物质小管毒性小球血流动力学改变肾灌注下降小管缺血免疫机制炎症介质及细胞生长因子：从小球小管代谢机制小管上皮细胞生物学变化：间质纤维化母细胞,滤过蛋白对小管的影响,内饮代谢过量溶酶体破裂蛋白的毒性：间质炎症硬化抗原提取,小管细胞激活：,炎症因子：补体，TNF-，IL-1mcp-1单核细胞、T淋巴细胞TGF-1：ECM积聚,小管细胞分化为纤维母细胞,小鼠小管上皮细胞转染FSP-1纤维母细胞FSP反义寡核苷抑制转化小鼠小管上皮细胞EGF或TGF-纤维母细胞,小管间质病变GFR下降,1、小管萎缩致密斑TGF2、球后毛细血管堵塞RBF下降3、管周毛细血管压迫小管萎缩,肾小球固有细胞：,不仅是结构细胞、被动受害者主动参与肾小球炎症疾病的发病机制I、系膜细胞的增强II、分泌合成、降解细胞外基质III、趋化因子IV、粘附分子,肾内细胞浸润,细胞：巨噬细胞淋巴细胞部位：肾小球小管间质,肾脏病慢性进展细胞浸润机制,单核、巨噬细胞：它们可分泌趋炎症及纤维化物质（趋凝血、ROS、蛋白溶解性物质、细胞因子、生长因子等）T淋巴细胞：参与肾损伤（分泌细胞因子及与单核巨噬细胞交互作用）血小板：通过促使小球内凝血分泌TGF及PDGF,细胞因子与粘附因子,巨噬细胞活化产生多种细胞因子IL1、TNF粘附因子、化学趋化因子、细胞因子新有肾脏细胞在IL1、TNF作用下都可产生细胞因子、化学趋化因子上述作用在AngII作用下加剧,T细胞单核/巨噬纤维性细胞因子（IL-I、IL-I、TNF-）生长因子（PDGF、FGF、TGF-）小管细胞宿主纤母细胞肌纤母细胞ECM产生间质纤维形成,TGF生物功能,促进细胞外基质合成促进ECM基因生成促进PAI-I生成抑制MMP促进TIMP促进1整合素表达促进凋亡细胞死亡（包括肾小球内皮细胞及近端肾小管细胞）,AII的非血流动力学作用,NFkB：细胞粘附因子细胞因子醛固酮,醛固酮,心肌细胞胶原合成/纤维化安体舒通可抑制抵消RAS阻断的肾脏保护作用,醛固酮的传统认识调节水盐代谢血压,Epstein:NephrolDialTransplant,Volume18(10).October2003.1984-1992,蛋白尿,肾小球基底膜通透性免疫反应与炎症反应/肾单位丧失detachment：内皮细胞/上皮细胞AII可使通透性增加：血流动力学/非血流动力学,蛋白尿参与肾脏损害,肾小管上皮细胞重吸收蛋白增加ET-1，mcp-1，TGF-等分泌增加NF-kB转录增加溶酶体损伤特殊蛋白的作用：补体HDL/LDLIGF-1转铁蛋白蛋白系膜区的沉积,脂代谢异常,肾病综合征糖尿病肾病肾功能不全肾移植后,慢性肾脏病常有脂质异常,尿中白蛋白丢失脂蛋白酶丢失甘油三脂消除障碍AGE对LDL的作用原发病,肾脏疾病中脂质代谢异常,胆固醇甘油三酯HDL肾病综合征慢性肾衰血液透析CAPD肾移植,高脂血症是否确实参与肾脏病变进展？,高脂血症肾脏影响的证据,1、遗传性LCAT(lecithin-cholesterolacyltransferase)缺陷：蛋白尿2、肝病伴部分血脂蛋白组分异常：慢性肾小球损害3、糖尿病患者4、肥胖Zucker大鼠5、高胆固醇饮食予豚鼠和新西兰兔,机制：1、ROS：reactiveoxygenspecies2、炎症过程3、刺激JG的肾素分泌4、内皮细胞功能损害：抑制NO所致扩血管5、凋亡作用6、APOB脂蛋白：与甘油三脂有关7、有原发肾脏病变,血流动力学机制,1、高脂饮食大鼠，肾小球内压升高2、脂质刺激巨噬细胞释放血管活性物质3、脂肪酸衍生的血管活性物质，干扰NO4、OX-LDL破坏血管内皮功能NO减少5、血粘度增高血流减慢,高血脂肾损害的特征,肾小球内巨噬细胞积聚肾小球肥大系膜区肥大PGc增高,临床上：,饮食/药物抑制不同结果缺大系列RCT材料,高蛋白摄入：,血流动力学：肾血流/GFR增加肾血管阻力下降氨基酸,glucagon,NO,ET有关非血流动力学：氧化损伤,氨,过高蛋白饮食对肾病的影响,高血流动力学RAS兴奋高分解代谢尿毒症毒素、氧化性应激过多水、钠钾ANP、利钠因子、醛固酮高磷PTH酸中毒糖皮质激素、蛋白分解代谢,限制蛋白摄入,动物试验效果明确临床上：缺乏较信服资料病人数，随访时间肾功能变化的精确评估meta分析：危险性下降67%,限制蛋白：降低肾小球高滤过减少肾小球肥大TGF-表达下降PGDF表达下降动物：低蛋白摄入可降低进展速率人：倾向：摄入0.8-1.0g/Kg注意营养不良及补充必需AA,高血压,高危因素严格控制起动肾脏病变？,高血压对慢性肾病影响,发生率很高60-80%程度严重与肾脏进展直接相关与率中、心脏许多并发症有关慢性肾病合并高血压有特殊要求各病期选择用药有特殊要求,ACEI：降血压降蛋白尿机制：降低身体及小球高压以致肾小球的肥大增生降低小球对蛋白的通透性细胞外基质积聚下降：合成减少降解增多减轻炎症细胞的反应、纤维细胞的活性,随机双盲对照,409病人开博通、常规降压药血压控制相似需透析及移植病人降一平LewisNEnglJMed1993；329：1456,AIPRI研究：病人小球：192、间质：105、高血压：97、多囊肾：64、未知：104Ccr30-60ml/min3月常规抗高血压Screen分组：benazepil安慰剂同时用：CCB，-block，loop利尿终点：1）Scr上升二倍；2）需透析结果：3年后，ACEI减一半在小球病中特别明显，与基础蛋白尿有关,非糖尿病：随机双盲583例患者：肾功能受损benazepril3年随访Cr上升一倍的发生率减一半在小球病中特别明显与基础蛋白尿有关MaschioGetalNEnglJMed1996；334：939,血管紧张素II受体阻滞剂：,AII：许多重要生理作用：血压与肾功能病理：高血压、血管病、心肌肥厚心衰、进行性肾功能衰竭需要进一步临床资料#,RENAAL总结(I),对于2型糖尿病肾病病人:科素亚延缓首要综合终点(血清肌酐加倍/终末期肾病/死亡)的发生、延缓ESRD的进展科素亚能减少蛋白尿、延缓肾功能恶化的进展(1/sCr斜率).科素亚减少因心衰所致的住院.所有这些益处都不依赖其降压作用.,Dataonfile,MSD,RENAAL总结(II),对于2型糖尿病肾病病人:科素亚与安慰剂在常规治疗的基础上，在所有原因所致的死亡、心梗、中风、血管重建术不稳定心绞痛引起的住院及心血管疾病所致的死亡方面作用相似。在这些病人中，科素亚耐受性好。,Dataonfile,MSD,抗高血压作用：,与其它降压药基本相似与双克合用效果更明显重的高血压与其它药合用降压起步较慢无提高心率作用需长时间的研究,CCBA：与其它血管扩张剂比：无水钠潴留与ACEI比：无高钾,CCBA：双氢吡啶Phenylalklamines（异博定）benzothiazepins（diltiazem）组织特异性不同用途不一：心律失常高血压,能降低糖尿病肾病蛋白尿能改善肾功能必须严格降压,其它：抑制Ca2+减轻血管损害减缓系膜细胞增生特异：入球动脉收缩缺血，如CSA,CCB对肾脏保护作用的机制探讨,对血流动力学的影响对细胞增生、纤维化的影响对细胞因子的影响,CCB,广泛应用与肾脏疾病降压作用快、效果好不引起GFR下降主要为在降压基础上对肾脏保护作用大多有降蛋白尿作用，部分效果较好特别适合应用于缺血性肾脏疾病与RAS阻断药合用可达到最好效果,高磷的影响,钙-磷沉积：线粒体损伤，氧化损伤PTH的作用：心血管系统糖耐受脂代谢,降磷：限磷饮食/磷结合剂,降蛋白尿降低肾小球硬化/肾功能减退防止甲旁亢与限蛋白饮食有叠加效应,性别/种族,男性女性慢性肾炎/ADPKD高血压/蛋白摄入/脂质异常雄激素黑人/白人：发生率高，程度严重基因：社会经济状态糖尿病/高血压发生,肾单位的数目,平均：60万/肾，标准差：20万肾单位少：基因遗传先天发育：环境，营养，药物等（低出生儿）对肾病及高血压的易感增加大多时间较长,肾移植的例子,供肾者/独肾：GFR：70%活肾/尸肾差异：3年肾存活：87%/70%受肾者，身高/体重,交感神经活性贫血抽烟,控制血糖,胰岛素严格治疗：降低肾小球肥大肾小球高滤过延缓白蛋白尿出现已出现明显蛋白尿时无保护作用？,实验性治疗,抑制细胞外基质合成与积聚途径:抑制纤维细胞活性,抑制