（物理化学专业论文）新型光致生物活性物质的结构修饰与光敏活性.pdf

独创声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取 得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中 不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得 ( 注：如没有其他需要特别声明的，本栏可空) 或其他教育机构的学位或证 书使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文 中作了明确的说明并表示谢意。 学位论文作者张中名导师签字形彩 签字日期：20 0 4 年4 月2 6 日签字日期：2 0 0 4 年4 月2 6 日 誊譬作青、导肺阈童 全文公檑 论文摘要 本论文首先用量子化学方法对一种新型花醌类光敏剂( p q p ) 一菌生素a ( h m a ) 的分子内质子传递( i p t ) 进行了研究，讨论了p q p 的i p t 机理。同 时对p q p 的卤代修饰物，铝离子配合物及半胱氨取代物的光物理、光化学性质 进行了研究，探讨不同修饰基团对p q p 光敏活性的影响及其规律。 近年来发现芄醌类光敏剂具有优良的光致生物活性，有望发展成为新一代光 疗药物以治疗肿瘤、爱滋病等顽症。p q p 的活性中心是花醌，由于独特的分子结 构，使其无论在基态和激发态都存在分子内质子传递过程，且这一过程对p q p 保持光敏活性具有至关重要的影响，是p q p 良好的光敏活性的根源。由于p q p 的i p t 过程异常迅速，研究对象的i p t 模式过于复杂，加之p q p 分子结构的对 称性，以致上、下两个质子的传递过程难以区分，同时，对i p t 过程为单质子传 递还是双质子传递也尚不确定。 p q p 作为研究新型的光敏剂有很多优点，但实体肿瘤的治疗不仅要求光敏剂 有较高的光疗效率，在光疗窗口( 6 0 0 - 9 0 0r i m ) 有强吸收。而且光敏剂在肿瘤 组织中应具有选择性和亲和力、适当的脂水兼溶性、保持或增强了光敏剂的光动 力学功能等特点，以结构修饰的方法寻找更为优良的光敏剂成为近年来工作的重 点。但对不同修饰基团对p q p 的光物理、光化学性质影响的规律缺乏系统的研 究。 菌生素a 是在寄生菌属真菌中发现的一种新型的舵醌类化合物，与一般的 p q p 相比，h m a 分子的c 1 1 c 1 2 位少一个双键，分子共轭体系被破坏，上下两 端的i p t 过程应呈现较大差异，使我们确定p q p 上下两端的i p t 反应成为可能。 同时，h m a 不同异构体间的丰富的i p t 模式也为比较研究i p t 势垒与反应活性 区相关结构参数的关系提供了条件。以上特点使得h m a 成为研究p q p 的i p t 反应的理想模型。 本论文选用g a u s s i a n9 8 程序包中的从头算、组态相互作用( c i s ) 和含时密度 泛函( t d d f t ) 等方法首先对h m a 的i p t 过程进行了系统的研究，讨论了p q p 的i p t 机理。然后分别对p q p 的卤代修饰物，铝离子配合物及半胱氨取代物的 光物理、光化学性质进行了研究，探讨不同修饰基团对p q p 光敏活性的影响及 其规律，为新型优良光敏荆的设计合成提供理论基础。 本论文的主要结论如下： 1 、用高水平的量子化学计算和动力学方法研究了h m a 活性中心基态及激 发态的i p t 反应过程，发现：异构体i 为最稳定结构，与实验结果一致：对基态， h m a 上位i p t 势垒与其它p q p 的i p t 势垒相近为3 8 5 6 k j m o l ，而下位较上位 高约1 7 k j m o l ；对单重态，上位i p t 势垒为8 1 9 k j m o l ，下位较上位高约2 8 k j m o l ， 山东帅范大学颐j ：j 0 f 究生学位论义 这为解释和指导实验确定p q p 的i p t 反应机理提供了依据：用r r k m 理论计算 得到2 9 8 。1 5 k 条件下上位单重态i p t 反应的速率常数为1 0 6 1 0 “s 一，与实验值 非常吻合，说明实验检测到的p q p 分子i p t 过程为单重激发态的单质子传递； p q p 在基态和激发态i p t 势垒与反应过程中迁移氢电荷变化，o h 键键长变化， 氢键键长变化，o o 间距离变化及反应物分子氢键键长等参数均呈线性关系；上 位i p t 反应中分子偶极矩增大，极性溶剂有利于反应进行，而下位i p t 反应中分 子偶极矩减小，反应速率受溶剂极性的影响不大。 2 、以一种新型的藐醌类光敏翔一菌生素( h m b ) 为模型化合物，计算研究 了卤代对藐醌类光敏剂分子性质和光敏活性的影响。结果发现，卤代作用降低了 h m b 母体的e h o m o 和e l u m o 及其差值e ，随卤族元素从上到下，e h o m o 和 e l u m o 呈增大趋势，面e 呈减小趋势；使分子激发光谱有不同程度的红移，且 在增加p q p 三重态量子产率的同时降低了分子最低三重激发态能量，两种作用 相互抵消，使得卤代物的1 0 2 量子产率与母体相似：增加了分子的绝热电子亲合 势，使分子产生0 2 - 的能力下降；卤原子的引入，降低了h m b 母体分子内氢键 的强度，同时使顺式构型的分子内质子传递势垒增大，而使反式构型势垒减小。 3 、用半经验方法对不同链长的p q 与三价铝离子配合物的光物理和光化学 性质进弦了计算研究。结果显示不同链长的a 1 3 + p q 均为一维长链聚合体，其 e h o m o ，e l u m o 和a e ( e l u m o e h o m o ) 与链长间存在线性关系；取代物的激发光谱 相比母体均有不同程度的红移，由激发态能量判断，a 1 3 + p q 可通过t y p ei i 机制 产生活性氧，而几乎不可能通过t y p ei 机制产生0 2 - o 4 、对竹红菌素半胱氨取代物的分子内质子传递过程的计算研究发现：异构 体i i i 为基态最稳定构型，在基态氢可以在0 0 和0 n 间发生传递，且在o n 间氢传递的势垒高于相应0 - - 0 间过程。通过与p q 的比较研究发现，p q p 不同 i p t 过程间无协同效应。氢在n 0 间的传递模式偶极矩均减小，而与之相反， 氢在o 0 间的传递模式，偶极矩均不同程度的增大。 关键词：花醌类光敏荆菌生素a 分子内质子传递卤代铝离子半胱氨取 代光敏机理量子化学计算 分类号：0 6 4 1 1 2 1 山东师范大学嘲j ：l o f 究生学位论文 a b s t r a c t t h ei n t r a m o l e c u l a rp r o n t o nt r a n s f e r ( i p t ) o fan o v e lt y p eo fp e r y l e n e q u i n o n o i d p h o t o s e n s i t i z e r ( p q p ) 一h y p o m y c i na ( h m a ) h a v eb e e ni n v e s t i g a t e d e m p l o y i n g q u a n t u mc h e m i s t r ym e t h o d t os h e d l i g h t o nt h ei p tm e c h a n i s m so fp q p t h e p h o t o p h y s i c a la n dp h o t o c h e m i c a lc h a r a c t e r s o fh a l o g e na n dc y s t e a m i n es u b s t i t u t e d p q p , t o g e t h e r w i t ha i ”一c o m p l e x e dp q ，h a v ea l s ob e e ns t u d i e d p q p ，s u c ha sh y p o c r e l l i na ( h a ) ，h y p o c r e l l i nb ( h b ) a n dh y p e r i c i n ( h y p ) h a v e a t t r a c t e dc o n s i d e r a b l ea t t e n t i o n o w i n g t ot h e i re x c e l l e n t p r o p e r t i e s o f p h o t o s e n s i t i z a t i o n p q p h a v e s t r o n g i n t r a m o l e c u l a r h y d r o g e n b o n d si nt h e i r m o l e c u l e s t h eu n i q u es t r u c t u r ee n a b l e st h e mt oi s o m e r i z eb o t hi nt h eg r o u n ds t a t e a n dt h ee x c i t e ds t a t e sb ym e a n so fi p t p r e v i o u sr e s e a r c h e sd e m o n s t r a t e dt h a ti p t p l a y e das i g n i f i c a n tr o l ei nt h ep h o t o s e n s i t i z a t i o no fp q p w h i l eo w i n g t ot h eg o o d s y m m e t r yo ft h em o l e c u l a rs k e l e t o no fp q p ，w h i c hp r o t o ni st r a n s f e r r e dd u r i n gt h e r e a c t i o ni ss t i l la n o p e nq u e s t i o n t y p i c a lp q p c o n t a i na tl e a s tt w oi d e n t i c a lh y d r o x y l g r o u p s ，t h e r e f o r e ，i ti sd i f f i c u l tt od i s t i n g u i s hw h e t h e r t h ei p t p r o c e s si ss t e p w i s eo r c o n c e r t e d t h ea b o v e q u e s t i o n s o b s t r u c tt h ef u r t h e r u n d e r s t a n d i n g o ft h e p h o t o s e n s i t i z a t i o no f p q p p q p h a v ep o o rw a t e rs o l u b i l i t ya n ds h o ww e a k a b s o r p t i o ni nt h et h e r a p e u t i cw i n d o w ， i nw h i c ht i s s u e p e n e t r a t i o n i sm a x i m a l t h e s e d i s a d v a n t a g e s l i m i tt h e i rp d t a p p l i c a t i o n sc l i n i c a l l y m u c h w o r kh a sb e e nd o n eo ns i t e d i r e c t e dc h e m i c a l m o d i f i c a t i o n st o o p t i m i z ep r o p e r t i e s o fr e d a b s o r p t i o n ，w a t e rs o l u b i l i t y ，t i s s u e d i s t r i b u t i o na n dt o x i c i t y ，w h i l et h e r eh a v en o ts y s t e m a t i cs t u d yo nt h er e g u l a t i o no f s u b s t i t u t i o ne f f e c to n p h o t o p h y s i c a la n dp h o t o c h e m i c a lp r o p e r t i e so f p q p r e c e n t l y , an o v e lt y p eo fp h o t o s e n s i t i z e r - h y p o m y c i na ( h m a ) w a si s o l a t e df r o mt h e m y c e l i ao fh y p o m y c e ss p s i m i l a rt ot h es t r u c t u r eo ft y p i c a lp q p , h m ah a sa h y d r o x y lg r o u pp e r it o ac a r b o n y lg r o u pa te a c he n d ，b u ti t ss t r u c t u r a ls k e l e t o ni s d i f f e r e n ti nt h a tt h eb o n do fc 1 1 - c 1 2i s s i n g l er a t h e rt h a nd o u b l e t h e r e f o r e t h e e n v i r o n m e n ta r o u n dt h et r a n s f e r a b l eh y d r o g e na tb o t hs i d e si sd i f f e r e n ts ot i i a tt h ei p t p r o c e s so f h l 4 a n dh 1 7 m a y b ed i s t i n g u i s h a b l eb yt h e o r e t i c a lc a l c u l a t i o n m o r e o v e r , t h ev a r i o u si p tf a s h i o n so fh m af a c i l i t a t em a k i n gc l e a rt h er o l eo ft w ot r a n s f e r a b l e h y d r o g e n s a sw e l la st h es t r u c t u r a le f f e c to ni p t p r o c e s s e m p l o y i n g a bi n i t i o ，c i sa n dt d d f tm e t h o d si nt h eg a u s s i a n9 8 p a c k a g ep r o g r a m s ， w ef i r s t l y i n v e s t i g a t e dt h ed i f f e r e n ti p tp r o c e s s e so fh m aa n dd i s c u s s e dt h ei p t m e c h a n i s m so f p q p t h ep h o t o p h y s i c a la n dp h o t o c h e m i c a lp r o p e r t i e so ft h eh a l o g e n 3 - 坐查业苎查兰堡：! 型生圭兰些丝；：! ! ； a n d c y s t e a m i n es u b s t i t u t e dp q p , t o g e t h e r w i t ha 1 3 + - c o m p l e x e dp qw e r ea l s os t u d i e d t h er e s u l t sm a yb ei n v o k e dt o d i r e c tt h ee x p e r i m e n tt os y n t h e s i z en e wt y p eo f e x c e l l e n tp h o t o s e n s i t i z e r s t h em o s t i m p o r t a n tr e s u l t sa r e a sf o l l o w s i a c c o r d i n gt ot h ec a l c u l a t e dr e s u l t sf o rh m a ，i t w a sr e v e a l e df i r s t l y ，i s o m e ria n di i a r et h em o s ts t a b l eg e o m e t r i e si nt h eg r o u n da n ds i n g l e te x c i t e ds t a t e ，r e s p e c t i v e l y s e c o n d l y , t h ei p tb a r r i e r so f i 1 1w e r ev e r yn e a rt ot h o s eo fp q w h i l et h ei p t b a r r i e r so fi i vg o ta p p r o x i m a t e l y1 7 k j m o lh i g h e ri nt h eg r o u n ds t a t ea n d2 8k j m o l h i g h e ri n t h es i n g l e te x c i t e ds t a t et h a nt h o s eo fi i i ：t h er e a c t i o nr a t ec o n s t a n t s s u g g e s t e dt h a tt h ep q p si p to b s e r v e di nt h ee x p e r i m e n tw a s i nt h es i n g l e te x c i t e d s t a t e t h i r d l y , t h eh e i g h to f i p tb a r r i e rc o r r e l a t e dn o t o n l yw i t l lt h ev a r i a n c eo fc h a r g e f o rl a b i l eh y d r o g e n ，t h ec h a n g eo fh - b o n d s l e n g t h ，t h ec h a n g e o fo - ob o n d sl e n g t h ， t h ec h a n g eo fo - hb o n d sl e n g t h ，b u ta l s ow i t ht h er e a c t a n tm o l e c u l a rh b o n d s l e n g t h ；t h ec o r r e l a t i o n sw e r es a m ei nt h eg r o u n da n ds i n g l e te x c i t e ds t a t e ；t h u st h e h b o n d s l e n g t h b e c a m ea ne f f e c t i v ea n d s i m p l ep a r a m e t e r t o t h e o r e t i c a l l y c h a r a c t e r i z ep q p si p tb a r r i e r f i n a l l y , t h ed i p o l em o m e n ti n c r e a s e dd u r i n gh 1 4 t r a n s f e rw h i l ei td e c r e a s e dd u r i n gh 1 7t r a n s f e rb o t hi nt h eg r o u n da n ds i n g l e te x c i t e d s t a t e 试做i n gh y p o m y c i nb ( h m b ) a st h e m o d e i c o m p o u n d ，h f 6 3 i g a n d t d b 3 l y p 6 31gm e t h o d sh a v eb e e ne m p l o y e dt o e x p l o r et h ee f f e c to fc h l o r i n e b r o m i n ea n di o d i n es u b s t i t u t i o n so nm o l e c u l a rp r o p e r t i e sa n dp h o t o s e n s i t i z a t i o no f p q p i tw a sf o u n df i r s t l yt h a t ，t h eh a l o g e ns u b s t i t u t i o n sr a i s e dt h ee h o m oa n de l u m o a n dl o w e r e dt h e e ；f r o mc h l o r i n e ，b r o m i n et oi o d i n es u b s t i t u t e s ，t h ee h o m 0a n d e l u m oi n c r e a s e d ，w h i l et h ec o r r e s p o n d i n g ed e c r e a s e d s e c o n d l y , t h eh a l o g e n s u b s t i t u t i o n si n c r e a s e dt h em o l e c u l a r t r i p l e t - g e n e r a t i n gq u a n t u my i e l d s ，w h i l el o w e r e d t h em o l e c u l a rl o w e s tl y i n gt r i p l e te n e r g i e s w h i c hr e s u l t e di nt h es u b s t i t u t e s s i m i l a r 0 2y i e l d sw i 也t h e i rp a r e n tc o m p o u n d s a f t e rh a l o g e ns u b s t i t u t i o n s t h em o l e c u l a r a d i a b a t i ce l e c t r o na 佑n i t i e s i n c r e a s e d ，w h i c hm a d et h es u b s t i t u t e sp o s s e s sl o w e r 0 2 - - g e n e r a t i n g a b i l i t i e st h a nt h e i r p a r e n tc o m p o u n d s f i n a l l y , t h e h a l o g e n s u b s t i t u t i o n sl o w e r e dt h ei n t r a m o l e c u l a rh y d r o g e nb o n d e n e r g i e s ，w h i l ee n h a n c e dt h e i p tb a r r i e r so f c i si s o m e r sa n dl o w e r e dt h o s eo f t r a n so n e s o nt h eg r o u n ds t a t e i i i q u a n t u mc h e m i s t r ys t u d yo ft h ep h o t o p h y s i c a la n dp h o t o c h e m i c a lc h a r a c t e r i s t i c s o fa l u m i n u m i o n - c o m p l e x e dp e r y l e n e q u i n o n e ( a 1 3 + - p q ) a td i f f e r e n tc h a i nl e n g t hw a s a l s op e r f o r m e da n di tw a sr e v e a l e df i r s t l y , t h eo p t i m i z e ds t r u c t u r e so f t h ec o m p l e x e s - d 山东师范大学硕：t ：o f 究生学位沦义 a td i f f e r e n tc h a i nl e n g t h sa r ea l lo n e - d i m e n s i o np o l y m e r i cc h a i n si nt h eg r o u n ds t a t e s e c o n d l y , t h ec h e l a t i o nr e a c t i o nd e c r e a s e dt h e m o l e c u l a rh o m oe n e r g y ( e r l o m o ) ， l u m o e n e r g y ( e l u m o ) a n da e ( e l u m o - e h o m o ) a n d t h ee h o m o , e l u m oa n da eo ft h e c o m p l e x e sc o r r e l a t ew e l lw i t ht h ec h a i nl e n g t h t h ea i ”一p qo f n 2 - 2m a y p o s s e st h e h i g h e s tt r i p l e t g e n e r a t i n gq u a n t u my i e l d s i na d d i t i o n ，j u d g i n gf r o m t h ef o r m a t i o no f t h ee x c i t e ds t a t e s ，t h ef i r s tt r i p l e te x c i t a t i o ne n e r g yo f t h e c o m p l e x e s a td i f f e r e n tc h a i n l e n g t hc a nd i r e c t l yb et r a n s f e r r e dt om o l e c u l a ro x y g e n t og e n e r a t et h es i n g l e te x c i t e d m o l e c u l a ro x y g e n ( 0 2 ) ( t y p e 忉t h es e m i q u i n o n ea n i o nr a d i c a l s ( a i ”p q ) c a n n o t r e a c tw i t h t r i p l e tm o l e c u l a ro x y g e nt of o r mt h es u p e r o x i d ea n i o nr a d i c a l ( 0 2 + 。) ，w h i c h i n d i c a t e sp h o t o s e n s i t i z a t i o nm e c h a n i s mt y p e ，i sn o ti n v o l v e di nt h ep h o t o d y n a m i c a c t i o no f a l - p q i v t h ec a l c u l a t i o nr e s u l t so fi p to f c y s t e a m i n es u b s t i t u t e dh b ( c h b ) s u g g e s tt h a t i s o m e ri i ii st h em o s ts t a b l ei s o m e ri nt h eg r o u n ds t a t e t h et r a n s f e r a b l eh y d r o g e nc a n b et r a n s f e r r e de a s i l yb e t w e e nt h e0 0a n d0 n a tt h es a m e t i m e t h ei p tb a r r i e ro f i i i 叶i vi sm u c hl a r g e rt h a nt h a to fi i i _ i ia n di ta l s o s u g g e s t st h a tt h e r eh a sn o s y n e r 百s t i ce f f e c tb e t w e e nt h ed i f f e r e n ti p tp r o c e s s e s f i n a l l y , t h em o l e c u l a rd i p o l e m o m e n ti n c r e a s e df o rt h ei p tm o d e so fo h o w h i l ed e c r e a s e df o rt h e i p t m o d e so f n h o k e y w o r d s ：p e r y l e n e q u i n o n o i d p h o t o s e n s i t i z e r ( p q p ) ，h y p o m y c i na ( h m a ) ， i n t r a m o l e c u l a rp r o t o n t r a n s f e r ( i p t ) ，h a l o g e ns u b s t i t u t i o n ，a l u m i n i u mi o n ， c y s t e a m i n es u b s t i t u t i o n ，q u a n t u mc h e m i c a lc a l c u l a t i o n s o r tn u m b e r ：0 6 4 1 1 2 1 - 5 山东师范大学碗士研究生学位论史 第一章引言 1 1 光疗机制与光疗药物 光动力疗法( p h o t o d y n a m i ct h e r a p y ，简称p d t ) 是一种用于恶性肿瘤和癌症治 疗的新型临床技术，且近些年来，在抗病毒、光动力农药方面也有成功的应用。 p d t 的基础是靶体中生物物质的光敏氧化。它的基本方法是：首先选择一 种对患病组织( 靶体) 有选择性的光敏剂，通过注射等手段将其引入体内并在组 织间分布，然后当光敏剂在靶体与非靶体中的浓度比达到最大值时，用与光敏剂 吸收相匹配的光照射靶体组织，通过一系列光物理、光化学、光生物过程，在氧 的参与下，产生对靶体细胞功能有害的活性氧，使靶体组织破坏直至死亡。 光动力疗法的优势在于它的高效性和安全性，光敏剂分子相当于催化剂，一 个光敏剂分子一分钟内可产生上千个高反应活性的活性氧分子作用于靶分子；另 一方面，由于光疗中需要光敏剂和光的同时参与，故可获得双重选择性，这种选 择性的大小取决于光敏剂在靶体组织中的分布选择性和光能的空间定位程度，因 而避免或减少了对正常组织的伤害。 1 1 1 光疗机制 p d t 的作用机制可分为化学机制和生物机制。 p d t 的化学机制已经被广泛而深入的研究，现在普遍认为化学机制包括i 型机制和i i 型机制。光敏剂吸收光以后，首先被激发到寿命很短的单重激发态， 然后经系间窜越到三重激发态，三重激发态相对单重激发态更稳定，寿命更长， 因而光敏反应通常通过三重态进行。在光敏剂的三重激发态讲发生两种类型的反 应( 图1 1 ) 。 j h v r a d 渤。堪熹。型一。： j 0 2 薰 0 2 o x y g e n a t e d p r o d u c t s 幽1 - 1 两种光敏机制 o r0 ，+ i ls u b s t r a t e i o x y g e n a t e d p r o d u c t s 山东师范大学硕士柳f 究生学位论艾 机制i ：通过电子转移或抽氢反应与底物直接作用，产生底物和光敏剂的自 由基，再和周围的氧分子反应产超氧阴离子自由基( 0 2 ) 及羟基自由基( o h ) 等 机制i i ：直接与基态氧发生电子转移或能量转移产生单线态氧( 0 2 ) 。1 0 2 在 大多数光敏反应中是主要活性物种2 1 ，能高效氧化生物分子吼 机制i 和机制i i 同时出现，二者比例取决于光敏剂的性质、底物、氧浓度以 及底物与光敏剂的键合作用。由此可知光动力效果与氧密切相关，对大多数光敏 剂而言，光动力效果受单重态氧调控，其它活性氧如0 2 。，o h 等也起到定作 用【4 】。 p d t 的生物机制是以化学机制为基础的，其对肿瘤细胞的作用主要体现在 两个方面：一是对肿瘤细胞的直接杀伤作用：二是通过作用于肿瘤组织的周围血 管造成血管封闭，使肿瘤组织因缺氧和营养枯竭而死亡【5 l a 此外，近年的研究证 明p d t 还可以诱发细胞调亡，这是一种更为理想的机制【6 ，7 1 。 1 1 2 光疗药物 选择性的光敏剂和与光敏剂相匹配的光源是光疗领域的两个重要因素。随着 激光技术和光纤技术的发展。光疗的光源和传导技术问题已经解决，因而，对光 敏剂的选择就成为该领域的关键问题。 理想的光疗药物应具有以下特点： l 、光毒性高，暗毒性低，对人体无害或副作用较小。 2 、有较高的三重态量子产率，对癌细胞有较强的杀伤能力。 3 、在光疗窗口( 6 0 0 9 0 0 n m ) 有强吸收。 4 、在溶液中不聚集，有合适的脂水分配比，能有选择性的与癌细胞亲台在 一起在正常器官和皮肤中分布较少和不发生积累。 5 、原料易得，易分离纯化，便于工业化规模生产。 6 、可与其它诊断或治疗手段同时使用。 血卟啉衍生物( h p d ) 被称为第一代光疗药物，是目前被批准临床使用的唯一 光疗药物一p h o t o f r i ni i 的主要成分。h p d 具有抗肿瘤细胞的选择性和杀伤力等优 点，但也存在着某些严重的缺陷：如：组分复杂、红外吸收弱、体内代谢慢、副 作用强等a 因此，研究具有优良光敏活性的新型光敏剂成为光动力治疗领域一项 十分迫切的任务。近些年来光化学家们开展了许多对非卟啉化合物的研究，其中 生查些! 丝查兰堡：! 堕茎竺兰竺笙兰 包括蒽醌类化合物( a 1 1 t h r a q u i n o n e s ) 、花醌类化合物( p e r y l e n e q u i n o n e s ) 、吩咏嗪类 化合物( p h e n o x a z i n e s ) 、吩噻嗪类化合物( p h e n o t h i a z i n e s ) 、吖啶化合物( a c r i d i n e s ) 、 删4 ( c y a n i , 1d y e s ) 、酞菁( p h t i l a l o c y a n i n e s ) 及一些正离子染料2 1 。 r 1m e p p ：r t ，r 2 = 一c h = c h 2 h p ：r 1 r 2 = 一- o h ( o p h ) c h 3 h p d ：r 1 ，r 2 i - c h ( o a c ) c h 3 h v d ：r 1 r t = - c h ( o h ) c h 3 = 一c h ；：c h 2 p c ：r 1 r f - g i l l 【s ；o h # h ( n h 7 ) c o o h l c h ： 图1 - 2 卟啉类光敏剂的分子结构 花醌类光敏剂 i ：p e r y l e n e q u i n o n o i dp h o t o s e n s i t i z e r , 简称p q p ；或 p e r y l e n e q u i n o n o i dd e r i v a t i v e s ，简称p q d ，结构见图l 一3 ) ，包括竹红菌甲素 ( h y p o c r e t l i n a ，简称h a ) 、乙素l h y p o e m l l i nb ，简称h b ) 、金丝桃蒽酮( h y p e r i c i n , 简称h y p ) ，尾孢素( c e r c o s p o d n ，简称c p ) 等，由于近年来发现它们具有良好 的光敏杀伤肿瘤细胞和艾滋病病毒( h i v ) 的能力，颇受关注，有望发展成为新一 代光疗药物以治疗肿瘤、爱滋病等顽症： 1 3 - 1 5 1 。与血卧啉衍生物相比，p q p 具有很 多优势，如原料易得、易纯化、不易聚集、三重态量子产率高、单线态氧量子产 率高、光毒性高、暗毒性低、体内代谢快、大大降低了对正常组织的损伤 9 , 1 2 3 6 】。 深入的研究还发现p q p 的应用范围不仅在于光疗，更重要的应用领域还有抗氧 化、光电转化、分子探针等 9 】，另外，作为新兴光敏农药的研究也正在受到科学 工作者们的重视【1 7 1 。 1 2p q p 的研究现状与进展 近些年来，国际国内许多课题组对p q p 的光物理，光化学，光生物等进行 了大量的研究。其中，对p q p 分子内质子传递及分子结构修饰方面的研究成为 近年来研究的热点，下面分别介绍一下这两方面的研究进展。 1 2 ip q p 的分子内质子传递 物质分子结构决定其功能，p q p 优良的光敏活性源于它独特的分子结构。由 些查生垫盔兰堡：! 坐壅兰兰丝丝兰 图1 3 可以看出，p q p 至少存在两个分子内氢键，而且在各种状态( 基态、激发 态、自由基等) 都可存在分子内质子传递( i n t r a m o l e c u l a r p r o t o n t r a n s f e r ，简称i p t ) 过程【1 8 _ 26 1 。这些结构特点决定了p q p 的如下物理、化学特性： h y pi h yr 图1 - 3 p q p 的分子结构 ( 1 ) 结构稳定 酸性及中性条件下p q p 的分子内氢键得以保持，因而光、热稳定性都非常 好，但碱性条件下由于分子内氢键破坏，光稳定性显著降低。 ( 2 ) 三重态量子效率高 由于s l 寸t l 系问窜跃是非辐射弛豫过程，需要分子内各原予振动的耦合才 可高效率地进行，p q p 的i p t 特性使这一弛豫途径相对于辐射弛豫途径大大增 强，结果使p q p 的三重态量子效率非常高，一般在0 8 左右【1 6 1 。众所周知，大 多数光敏反应均在三重态进行，因此这保证了p q p 具有优良的光敏特性。同时 因为i p t 过程对p q 光敏性能的决定性影响，使p q 成为p q p 的活性中心，这 当查! ! ! ! ! 兰查兰堡：! 竺塑生兰些笙兰 一 对p q p 进行结构修饰，在不影响光敏活性的前提下合成不同取代基的p q p 奠 定了基础。 ( 3 ) 激发态酸性增强 由光化学的基本规律可知酚羟基在激发态酸性增强，尤其在单冲态增强更 显著。p q p 的酚羟基也有这种特性，解离到环境中的质子也增多，即使周围环 境的p h 值降低【2 7 。2 9 】。这一特性可引起细胞凋亡和干扰病毒的增殖，因此使p q p 增加了一条光敏机带1 j 1 2 9 , 3 0 1 ，类似效应在常用光敏剂中尚不多见。 ( 4 1 在溶液中不聚集 由于p q p 的分子内氢键很强，因而不会通过形成分子内氢键缔合在一起， 因此在溶液中基态没有缔合现象，这是它优于卟啉、卟吩等其它常用光敏剂之处。 p q p 的异构化伴随着分子内质子传递过程。近年来这一现象引起越来越多的 兴趣，这是因为某些p q p 的i p t 过程有许多特点口6 1 ，如：受环境影响较小，溶 剂效应、动态溶剂化作用等对此过程影响甚微；i p t 没有隧道效应：由于存在分 子内氢键，排除了分子间的质子传递。这些特点使得p q p 的i p t 过程异常简单， 因而是检验现有质子传递理论的理想模型体系。鉴于i p t 过程在化学和生物学中 的特殊地位，p q p 的这一特性深受重视不是偶然的。 深入研究还发现，不同的p q p 的i p t 过程呈现不同特点。如：h a 和h y p 的i p t 就有明显不同，主要表现在：前者的i p t 时间常数为5 0 2 3 0 p s 捌，而h y p 的响应数值为6 - 1 2 p s