（有机化学专业论文）多取代吡咯衍生物的合成研究.pdf

浙江大学博士论文 摘要 杂环化学是有机化学的一个重要组成部分，而吡咯衍生物是杂环化学中最活 泼的化合物之一，它们广泛存在于活性天然产物和药物分子中，其中最突出的代 表化合物有绿色植物光合作用的催化剂叶绿素、动物血液中输送氧和二氧化 碳的载体血红蛋白，以及由动物肝脏中提取得到的一种深红色结晶维生 素b 1 2 。 本论文发展了吡咯衍生物的几种合成新方法，从总体上分为两部分：传统溶 液相的多取代吡咯衍生物的合成新方法和聚乙二醇支持的多取代吡咯衍生物的 液相合成新方法。具体研究内容和实验结果如下： 一、传统溶液相中的吡咯衍生物的三种合成方法： 1 、胺在原甲酸三乙酯催化下，与( 含。活泼h 的) 醛、硝基烷烃在无水乙醇溶 液里回流反应1 5 小时，得到产率较高的毗咯衍生物( 6 1 8 8 ) ，与文献报 道的合成法相比，本方法采用了一种廉价、易得，而且稳定的催化剂，它能 使胺与醛快速高效地反应得到a ，口一不饱和亚胺，然后使之与硝基烷烃生 成吡咯化合物，整个反应条件温和，不需像用过渡金属催化时，对实验操作 要求苛刻。 2 、胺、a ，夕一不饱和醛、硝基烷烃的乙醇溶液在超声波促进下能短时间( 2 0 6 0 分钟) 里快速反应生成高产率的毗咯衍生物( 6 1 9 2 ) ，本方法使该反 应大大简化了实验操作，缩短了反应时间，而且也让后处理变得简单、方便。 3 、胺与a ，声一不饱和醛、砜在乙醇溶液回流2 0 小时得到产率较好的吡咯衍生 物，与文献报道的吡咯衍生物合成法相比，本方法开辟了一种新思路，采用 一种新的底物砜，而且反应条件温和、操作简便，使毗咯衍生物的合成又多 了一种选择。 二、以聚乙二醇负载的底物合成吡咯衍生物： 1 、先将f m o c 保护好的甘氨酸连接到聚乙二醇4 0 0 0 上，用2 0 的哌啶溶液脱去 f m o c 保护基团得到聚乙二醇负载的甘氨酸，然后在四氢呋喃溶液中让其与 未经作暂、导师同薏 ；匆全文公布 浙江大学博士论文 口，芦一不饱和醛、硝基烷烃回流反应生成聚乙二醇负载的吡咯衍生物，或 在微波辐射下聚乙二醇负载的甘氨酸与。，口一不饱和醛、硝基烷烃在短时 间内快速生成聚乙二醇负载的吡咯衍生物，最后在2m o l l 甲醇钠的甲醇溶 液解离得到8 个吡咯小分子化合物。与传统的溶液相反应和圆相合成相比， 本方法采用了聚乙二醇这样一种可溶性树脂作为载体，兼顾了两种有机合成 的优点，取得较为理想的结果，为以后利用组合化学技术制备多取代毗咯类 化合物库奠定了基础。 2 、将乙酰乙酸与聚乙二醇缩合得到聚乙二醇负载的乙酰乙酸酯，然后在原甲酸 三乙酯作用下与伯胺脱水缩合，生成的聚乙二醇负载的烯胺再与硝基烯烃在 微波辐射下快速反应得到了产率较好( 5 2 7 5 ) ，纯度较高( 9 0 - - 9 9 ) 的 聚乙二醇负载的毗咯化合物，最后在2 m o l l 甲醇钠的甲醇溶液解离得到1 2 个吡咯小分子化合物。在本方法中聚乙二醇既作为有机相，又充当了相转移 催化剂。 关键词：吡咯，胺，醛，硝基烷烃，砜，硝基烯烃，聚乙二醇，原甲酸三乙酯 超声波，液相有机合成，微波。 浙江大学博士论文 a b s t r a c t p y r r o l ed e r i v a t i v e sa r eo n e o ft h em o s ta c t i v ec o m p o u n d sa m o n gt h e h e t e r o c y c l i c c h e m i s t r yw h i c hi sv e r yi m p o r t a n ti n t h ef i e l d so fo r g a n i cc h e m i s t r y t h e ye x i s t w i d e l yi nm a n yb i o a c t i v en a t u r ep r o d u c t so rp h a r m i cm o l e c u l ew h i c ht h ef a m o u s c o m p o u n d s i n c l u d ec h l o r o p h y l ，h e m a c h r o m ea n dv i t a r n i n eb i 2 w e s m d y t h es y n t h e s i so f p y r r o l ed e r i v a t i v e si nt h i sp a p e rw h i c h h s et w op a r t s ： t h es o l u t i o ns y n t h e s i so f p y r r o l ed e r i v a t i v e sw i t hc l a s sm e t h o d sa n d t h el i q u i d - p h a s e s y n t h e s i so f p y r r o l ed e r i v a t i v e sv i as o l u b l e - p o l y m e r - s u p p o r t e d 1 。t h es o l u t i o ns y n t h e s i sp y r r o l ed e r i v a t i v e s ： ( 1 ) t h et h r e e c o m p o n e n tc o u p l i n gr e a c t i o no f a m i n e s ，a l d e h y d e s a n dn i t r o a l k a n e s i ne t o h ，u s i n g t r i e t h y lo r t h o f o r m a t ea sc a t a l y s i s ，a f f o r d e dc o r r e s p o n d i n gp y r r o l e si n g o o dy i e l d s t h i sp r o t o c o lp r o v i d eac h e a p ，e a s i l y - a v a i l a b l ea n d e f f i c i e n t c a t a l y s i sf o r t h es y n t h e s i so f p y r r o l eb yo n e p o t t h r e e c o m p o n e n tc o u p l i n g r e a c t i o ni nc o m p a z i s o n w i t ht h ee x i s t i n gm e t h o d s ( 2 ) t h eu l t r a s o u n d a s s i s t e do n e p o tp r o c e d u r ep r o v i d e da ne f f i c i e n tm e t h o d o l o g y f o rt h es y n t h e s i so f p o l y s u b s f i t u t e ds u b s t i t u t e dp y r r o l e sf r o me a s i l ya v a i l a b l es t a r t i n g m a t e r i a l sb yas i m p l et h r e e c o m p o n e n tc o u p l i n gr e a c t i o no fa m i n e s ，g g - u n s a t u r a t e d a l d e h y d e s a n dn i t r o a l k a n e s t h en o t a b l e a d v a n t a g e s o ft h i s p r o c e d u r ea r e ：( a ) r e a s o n a b l yg o o dy i e l d s ，( b ) f a s tr e a c t i o n ，( c ) c h o i c eo fa p p r o p r i a t es u b s t i t u e n t so n t h e p y r r o l er i n g ，( d ) g e n e r a la p p l i c a b i l i t ya n d ( e ) m i l d r e a c t i o nc o n d i t i o n s ( 3 ) 。t h et h r e e c o m p o n e n t c o u p l i n gr e a c t i o no fg f l - u n s a t u r a t e da l d e h y d e sw i t h a m i n e sa n ds u l f o n ew a sa c h i e v e db y o n l yh e a t i n gi nt h ea b s e n c eo fc a t a l y s tt of o r m t h e c o r r e s p o n d i n gp y r r o l e s i n f a i r y i e l d s t h ep r e s e n t r e a c t i o n p r o v i d e s an e w s t r a i g h t f o r w a r da c c e s st ob o t ht r i a n dt e t r a s u b s t i t u t e dp y r r o l e s t h i sp r o c e d u r ed o e s n o tr e q u i r eh a r s hr e a c t i o nc o n d i t i o n so rd i f f i c u l tt oh a n d l er e a g e n t sa n dc a nb ee a s i l y s c a l e du pt ot h ep r e p a r a t i o no f g r a n _ lq u a n t i t i e so fp y r r o l e s 浙江大学博士论文 2 t h e l i q u i d p h a s es y n t h e s i so f p y r r o l e v i as o l u b l e p o l y m e r s u p p o r t e d ( 1 ) t h er e a c t i o no fp e g s u p p o r t e dg l y c i n ew i t h 瑾f l - t m s a t u r a t e d “d e h y d e sa n d n i t r o e t h a n ea f f o r d e d p e g - s u p p o s e dp y r r o l e s d e r i v a t i v e si n g o o dy i e l d sa n d w i t h e x c e l l e n tp u r i t yc o m p a r e dw i t ht h ec l a s s i c a ls o l u t i o n p h a s er e a c t i o n f u r t h e r m o r e ，t h e m i c r o w a v e - p r o m o t e dp r o t o c o lp r o v i d e dt h er a p i da n ds o l v e n t - f r e ep r e p a r a t i o no f p y r r o l e s i na n e n v i r o n m e n t - f r i e n d l y a n ds a f em a n n e r t h e s ev e r s a t i l em e t h o d s p r o d u c ec o m p o u n d s 埘t hk n o w np h a r m a s c o p h o r i cs c a f f o l d sa n da r et h u ss u i t a b l ef o r t h eg e n e r a t i o no f c o m b i n a t o r i a ll i b r a r i e s ( 2 ) t h er e a c t i o no fp e g s u p p o r t e di m i n e sp r e p a r e db yp e g s u p p o r t e da c e t y l a c e t i ce s t e ra n da m i n e s w i t hn i t r o a l k e n e sa f f o r d e d p e g s u p p o r t e dp y r m l e s d e r i v a t i v e su n d e rm i c r o w a v ei r r a d i a t i o ni n g o o dy i e l d s a n dw i t he x c e l l e n tp u r i t y c o m p a r e d w i t ht h ec l a s s i c a ls o l u t i o n p h a s er e a c t i o n k e y w o r d s ：p y r r o l e ，a m i n e ，a l d e h y d e ，n i t r o a l k a n e ，s u l f o n e ，n i t r o a l k e n e ，p e g ， t r i e t h y lo r t h o f o r m a t e ，u l t r a s o u n d ，l i q u i d - p h a s eo r g a n i cs y n t h e s i s ，m i c r o w a v e 浙江大学博士论文 第1 章：文献综述 毗咯p y r r o l e ( i ) 的各种形式的衍生物广泛地存在于整个自然界。在生物 体的发育、生长、能量贮存和转换、生物之间的各种信息传递和自身防御，乃至 s ： 单毗咯环化合物：在自然界和生物体中发现的活性单吡咯环化合物，几乎 酸及其酯，以及羟甲基、羟乙基吡咯等。这些化合物一般都是比较小的分子，但 ( 1 ) 、卟吩胆色素原( p o r p h o b i l i n o g e n2 ) 这是迄今为止人们所知道的 最重要的天然存在的单吡咯化合物1 ，2 1 。在生物体中，通过各种专门酶的作用， h 。c c h 2 c h 2 n c c h h 2 c 2 n o h 0 2 h 得到的溴代吡咯衍生物( p y r r o l o n i t r i n3 ) ，是有抗真菌活性的化合物3 】；从 假单胞菌铜绿中得到的藤黄绿脓菌素( p y o l u t e o r i n4 ) ，也是一种有效的抗菌素 浙扛大学博士论文 b r 甲hc 。c h 。甲c h 3 c o c h 。甲c h 2 却甲c o o h 弋一夕 h 称之为追踪激素f 6 】；从雄性斑蝴蝶中得到一种毗咯嗪酮( 1 0 ) ，是现今唯一确定 叱c | n 入c 0 2 c h 3 h 9 1 0 0 联呲咯化合物灵菌红素( 1 1 ) 【8 】，是从土壤中分离出来的一种红色抗菌素， 有显著的抗真菌能力，它是系列的a 一联吡咯中的一种。 坝w i hh 1 1 多吡咯化合物 天然存在的多吡咯衍生物中，最重要的化合物是绿色植物光 合作用的催化剂叶绿素( 1 2 ) 和动物血液中输送氧和二氧化碳的载体血 浙江大学博士论文 红蛋白( 1 3 ) ，以及由动物肝脏中提取得到的一种深红色结晶维生素b i 2 ( 1 4 ) ( i ) 叶绿素 1 2 式中，r = c 儿，叶绿素a ；r = c h o ，叶绿素b 。 一 f e，j nn 一一二 c h 3 。j 、? j 么? ? c h 3 c h 2c h 2 c h 2 c o o h c h 2 c o o h ( i i ) 血红素 1 3 c o o c h 3 c h 2 c h 3 c h 3 o o h ( i i t ) 1 4 以上三种化合物，都是生物体中维系生命现象的重要活性物质。虽然它们分别存 在于植物和动物体中，但是在分子结构上竟有如此之大的相似性。即都有一个由 四个五元杂环连成的封闭的氮穴结构。穴中都有个金属离子。也许就是这些原 因，几十年来吸引着许多科学家试图以这类物质为窗口来窥视生命现象的奥秘。 类似胆色素核d 这样的线性四吡咯化合物也可单独存在于动植物体中，它们 的基本结构都是以吡咯环的。一位通过亚甲基或次甲基连接起来的。胆色素类的 线型四吡咯的两端是两个酮式吡咯环，例如从藻类中分离得到的藻蓝胆素其结构 r 吼 一 一 广，呲 p 一 一， m f c o 吒 洲 c 洲 p。，。 y 、n 飞 r 蠹 洲 对 浙江大学博士论文 为( 1 5 ) o h a c h 2 h o 1 5 动植物体中的这些线型四毗咯色素，大都有其特殊的生理活性和功能。存在 于植物中的线型四吡咯可能起着传递光能的作用，因此能直接影响植物的生长和 发育现代医学研究结果证实，黄疽病可能就是由于体内胆红素不正常积结造成。 胆红素和胆绿素是现在已知的最重要的天然线型四吡咯化合物，它们的分子结构 分别为( 1 6 ，1 7 ) ： 广 冗 。式、，夕= c h n o h c h 素 h h h a h i 胆绿素 o o 1 7 氢化吡咯化合物氢化毗咯都是碱性的，具有一般胺的性质，在自然界氢化 毗咯衍生物也是广泛存在的，是许多生物碱分子结构的一部分。 从我国云南植物大叶百部的茎中提取得到一种生物碱1 10 1 ，叫异滇百部碱 ( i s o s t e m o t i n i n e1 8 ) ，是一个含有四氢毗咯结构的双螺环化合物： 逛 浙江大学博士论文 h 3 c ，一，暑聚囊蕊 ，一：襄奄。弋，i 岔j o 由旋花科植物丁公腾中提取得到的丁公腾碱( 1 9 ) 【，也具有如莨碱类似的 结构骨架，该化合物具有较强的缩瞳效能，临床上用它来治疗青光眼有较显著的 9 “心h h 3 长。心h 厂 忖八c 0 0 h hh 1 92 0 辅氨酸( 2 0 ) ，是蛋白质中常见的2 0 种氨基酸之一，最早是从小麦水解后的 麦醇溶蛋白中提取得到的。 浙江大学博士论文 1 2 毗咯化合物的合成进展 由于许多吡咯化合物都具有生物活性，而且许多药物的分子结构中都含有毗 咯环，因此毗咯化合物的应用非常广阔，有关吡咯化合物的研究一直以来都非常 之多。最早的合成毗咯是由粘酸( m u c i ca d d ) 铵干馏得到 1 l 】( s c h e m e1 ) 。 。嗣c h o h 地h 一 i ， 、 ( 斗。、 c o o n 。h 4由 近年来，吡咯化合物的合成已取得迅速发展，已有大量的文献报道吡咯化合 物的合成方法，本章节就近十几年来吡咯化合物的合成进展研究作一个综述。 1 2 1p a a l k n o r r 合成法：1 4 - - 二羰基化合物与氨、伯胺或鲅盐反应生成吡咯化 合物如下i 羽( s c h e m e2 ) 所示： r s c h e m e 2 p a a l k n o r r 合成法1 羽是最经典，也是应用最广泛的一种合成吡咯化合物的方 法，它主要是通过胺基上的氮与两个羰基连续亲核加成，然后失去两当量的水后 生成毗咯，伯胺，绞盐，羟胺，肼等化合物上的氮原子都可以参与该反应。如果 胺有光学活性，在反应中，生成的吡咯仍然保持原有的立体异构。它们的机理可 能是：( s c h e m e 3 ) 一气簪 s c h e m e3 浙江大学博士论文 早期有关毗咯化合物的合成多采用该反应来进行，近年来有关它的报道还是 不少： 1 9 9 9 年n t i m o t h e r 等报道了2 5 一二羰基正己烷与伯胺在微波作用下生成相 应的吡咯1 1 3 ( s c h e m e4 ) 。 人八o 名m 黑0 0 需2 0 0 w 必火w 1 7 n i 2 0 0 1 年h s u r y a p r a k a s hr a o 等报道了反式一1 4 - - 二芳基- - 2 - - 丁烯一1 4 - - 二酮在钯碳、p e g 2 0 0 催化下与甲酸铵盐在微波中反应得到相应的2 5 一或1 2 5 一三取代吡咯环【1 4 j ( s c h e m e5 ) 。 a r 八oa r + 晶娜。8 芝罴笋) a ，n n a ， i 2 0 0 2 年e c a s s i e 等报道了共轭二烯烃在光催化下发生氧化反应，然后再经过 k o m b l u m _ ( 1 el am a r e 重排得到1 4 - - 羰基化合物，再与伯胺或铵盐缩合得到相应 的吡咯【1 5 r ( s c h e m e6 ) 。 o x p i 凹c 1 a t o t l o n 珍 x ，y 2 a r y i ，a l k y l ， x 娘yx 毋y o o s c h e m e6 另外，p a a l - k n o r r 法还可以用来作为胺基的一种保护方法：伯胺通过 p a a l k n o t t 法生成吡咯，把胺基保护起来，等反应结束后，再用盐酸羟胺脱保护。 浙江大学博士论文 洲：+ q 骂a c 2 0 n a o a c 氓磐c h 2 c 1 2 姐 l 、l 、。一 、o h e a t b 0 t i p s 商o 乒r 3 芝r o s c h e m e8 k n o t t 合成法也是一种经典、应用广泛的合成吡咯化合物的方法【1 7 1 ，它主要 是由两个原料反应完成：a 一胺基羰基化合物，提供氮原子和吡咯环上c 2 与 c 3 ；口一亚甲酮化合物，提供吡咯环上的c 一4 与c 5 。如果亚甲基被活化了( 如： 乙酰乙酸乙酯) ，则反应速率大大提高。它们的反应机理如下：( s c h e m e9 ) o o 啼 r ， o h o r 3 - h 2 0 - r o h s c h e m e9 近年来有关k n o t t 法合成毗咯也是屡见于报道：2 0 0 2 年r j a m e sd 等报道了氯 乙酰乙酸甲酯与原甲酸三甲酯、甘氨酸反应生成烯胺，再经3 步得到相应的吡咯 环 1 s l ( s c h e m e1 0 ) 。 浙江大学博士论文 oo h s c h e m e1 0 由于a 一胺基羰基化合物很难处理，所以可以采用一种近似k n o r r 的反应合 成吡咯：在1 3 一二羰基化合物存在下，用锌一醋酸或过硫酸钠直接将肟还原成 a 一胺基羰基化合物，然后它再去发生k n o r r 反应1 9 ( s c h e m e1 1 ) 。 00n a n o ，a c o h 2m 。人八o e t j + n o h 芝孟m 2 e 鼍m 姒e o c 麓e o y 。 - h 2州埘、卜 i c 人n 孟 。叉面n 其m 。j 斟2 e t h ：坚! ：型! 旦j h h s c h e m e1 1 1 9 9 7 年f ，j h i r o s h i 等报道了1 3 二羰基化合物与乙酰乙酸酯的肟发生近似 k n o r r 反应形成吡咯【2 0 l ( s c h e m e1 2 ) 。 0 o h o n r o o o r r o d 嘞，尽毗r h i s c h e m e1 2 h c 0 2 r h c 0 2 r 。一 止 。 b 浙江大学博士论文 2 0 0 2 年m w a f a a 等报道了将l ，3 一二苯基一2 一羟胺一1 3 一丙二酮与膦通过 多步反应生成多取代吡咯2 1 ( s c h e m e1 3 ) 。 o o o n o h 。p h 3 p c h c 0 2 r - p h 3 二p + o a ，r = e t b ，r ；m e o p妊ph c o 嘞2 e t e 声p p a 鼬 + p h 3 p c h c 0 2 r - a , b s c h e m e1 3 2 0 0 2 年s d a y h a n 等1 3 一二羰基化合物与2 3 一二溴丙稀发生烷基化，然 后与胺形成烯胺，再在强碱条件下成环生成四取代吡咯【2 2 1 ( s c h e m e1 4 ) 。 0 o c y c l i z a t i o n f b u o k f b u 0 hr d m s o r 3 r 3 s c h e m e1 4 1 9 9 6 刍g h h a y 等报道了烯丙基二羰基化合物与氨水反应生成的中间体在 s i 0 2 作用下成吡咯环( 2 3 】( s c h e m e1 5 ) 。 00 f o e u 7 一穗产蕊。： h s c h e m e1 5 o h o 弛一 r 一一 6 i h 七b 一州(眦q 弋彳f；f 娜 。 一 r爷m 9 1 肌一k 内一虾 罟| 心 謇| 箐 m夕鼬。 n 一矿 rofb 卧一 y 一广 k 一 嚣 m争小 浙江大学博士论文 1 9 9 8 年a n t o n i oj 等报道了4 4 一二乙氧基一3 一羰基一丁酸乙酯与胺基葡萄 糖在酸性条件下生成含多羟基连的吡咯，可以用氧化剂将其氧化得多醛基取代的 吡咯，可用作卟啉环合成的原料【2 4 l ( s c h e m e1 6 ) 。 o n h l 。啦眨芝丁 0 h o le c 0 人r ，、。o e t 堡， + e t 丫o o r o 寺 l l u l la u n a l 0 4 o h m e o h a q h o e l h o s c h e m e1 6 l2 31 3 一二羰基化合物与甘氨酸酯反应合成法：1 _ 3 一二羰基化合物，或其类 似物的氧化产物，与甘氨酸酯反应得2 - - 酯基的吡咯化合物口5 , 2 6 l ( s c h e m e1 7 ) r r o + c o ：r 4 h ，n 一 r 1 ， h c 0 2 r 4 s c h e m e1 7 近年来已有很多的文献报道不同的反应条件对本缩合反应的影响，其中最简 单的是用三乙胺作为碱促进缩合反应先生成烯胺酮中间体，再在第二步反应中进 一步缩合关环得到吡咯 2 7 1 ( s c h e m e1 8 1 。 l ：ic 0 2 e th c 0 2 e t s c h e m e1 8 i 9 9 0 年h e r m a l l r l 1 3 一二羰基化合物在碱性条件下与甘氨酸乙酯盐酸盐反 应得到2 一羧酸基吡咯 2 8 】( s c h e m e1 9 ) 。 浙江大学博士论文 螂_ h c l 涮论r 2 静帮潞警r 翠毫 1 2a - g 3 a - g c o ，e t 4 a g 由 1 9 9 6 f g y u t a k a a o y a g i 等报道了i 3 - 二羰基化合物与带羟基的胺形成口一羟 基烯胺，然后在过渡金属p d ( p p h 3 ) 4 的碱性条件催化下缩合得到相应的吡咯环 2 9 】 r 。 r 、n 人y k + h 1矗 r _ r 4 i 扛 + li l 7 n 、 o s c h e m e2 0 2 0 0 1 年c l a u d e a g 踟i 等报道了伯胺与1 ，3 一二酮经两、三步反应生成多取代吡 咯，其中关键一步是生成的中间体烯胺与n b s 在不同性质的溶剂里选择性地生成 不同的多取代吡咯1 3 0 1 ( s c h e m e2 1 1 。 o p h r 1 0 0 o - j n h 2 + r 3 【j 螋母一 耽 j lj l 攀 m e o h r 3 瓦西i 产 r f 人p h c 0 2 m er i 入p h m e + 三_ _ c 0 2 m 。 o 竺! ! ! 里些，m e o z c s c h e m e2 1 2 0 0 1 年h i k a r u t a k a y a 等报道了在低价态铑的配合物催化下异腈基乙酸乙酯 与1 3 二羰基化合物可以在较温和的反应条件下关环成相应的吡咯【3 1 】 浙江大学博士论文 ( s c h e m e2 2 ) 。 r c n 八c 0 2 e t + 0or 3 里r 毫 卜。】u h s c h e m e2 2 2 0 0 2 年j a m i ej 等报道了，2 一胺甲基毗啶与1 3 一二酮在对甲苯磺酸和分子 筛催化下缩合反应生成3 ，5 一二取代和3 a 5 一三取代一2 一( 吡啶基) 毗咯，该成 环反应主要是通过生成一个重要的中间体2 一吡啶甲基亚胺，然后与胺甲基吡啶 区域选择地成环得到毗咯3 ：- j ( s c h e m e2 3 ) 。 m r t y o o r 。系h 兰 + r 。人少r 。三：= 厂心可 磊i 再万心丫、r z s c h e m e2 3 1 2 4 k e r m e r 合成法：它与上述1 3 一二羰基化合物的反应过程类似，采用一种 氧化活性低的原料( 吡略环c 3 位置) 一d ，p 一不饱和酮，与甘氨酸酯的衍生物 ( n - 甲苯磺酰基一甘氨酸酯) 在强碱条件下关环后氧化消除得到吡咯p ：y ( s c h e m e 2 4 1 。 ，m 塔：一hm 状。减掣狡皿h t s n - - c o ，e l n l c 0 2 e n f 、c 0 2 融、甲、c 0 2 e 。丫o n c n c r 2 丫人r ：焉而芸一 s c h e m e2 5 1 3 r h * 浙江大学博士论文 n 0 2 c n c h 2 c 0 2 r d b u a b c r r = e t r = b n r 2 t b u h s c h e m e2 6 1 9 9 6 年m a c i e ja d a m c z y k 等报道了醛与硝基烷烃在醋酐，吡啶条件下缩合得 到的中间体再与异脖基乙腈在d b u 碱性作用下生成含腈基的毗咯环，海洋天 然产物合成中的一个重要中间体p o r p h o b i l i n o g e 可以通过该反应四步得到【3 6 3 7 ( s c h e m e2 7 ) 。 r t c h o a c 2 0 d m p a y p r j d i n e 十二二二= - 。 r 2 c h 2 n 0 2c h 2 c 1 2 r ，y 0 2n c n c r 2 r 詈u o r u bl h r h s c h e m e2 7 1 9 9 6 年m a c i e ja d a m c z y k 等报道了口醋酸酯的硝基化合物与异腈基乙酸苄 酯在d b u 的碱性条件下缩合成环得毗咯【3 8 】( s c h e m e2 8 ) 。 o a c m e 吼c 、人小。t 肿b n 0 2 c c h 2 n cm 擘 n 0 2 石万而 、弋 ，、，o t h 9 镪嘶。 h s c h e m e2 8 1 9 9 9 年h i d e m i t s uu n o 等报道了口一吸电子基团烯烃砜在碱性条件下与异 腈基乙酸乙酯发生b a r t o n z a r d 反应生成4 一取代吡咯- - 2 - - 羧酸酯3 9 1 f s c h e m e 2 9 ) 。 孙j o 喁d m f , p o c i ，：c ic b 静卧j ：b 等basee t o ：c 郊n 8 t h f、 s c h e m e2 9 m c p b a s 0 2 p h p h c f ) 淀 r 浙江大学博士论文 1 9 9 9 年e d w a r dc 等报道了2 4 6 三胺基嘧啶与芳醛、硝基甲烷在超声波作用 下缩合得硝基化合物，然后在分子内自身关环得嘧啶并吡咯化合物4 0 】( s c h e m e 3 0 ) 。 y h 2f h o h 州众n 二囟 r c h s n 0 2 面忑而而+ h ，n r s c h e m e3 0 2 0 0 1 年y u m i k of t t m o t o 报道了由间或对苯二醛经三步反应( 其中包括改进 的b a r t o n - z a r d 反应) 得到相应的亚苯基口，口一联吡咯，再经 3 + 1 】m a c d o n a l d 缩合反应得到l ，3 或1 ，4 亚苯基卟啉【4 1 ( s c h e m e3 j ) 。 _ h 。，t s c h 2 c 0 2 e t c 0 e t 0 2 c h t s ht s e t ，d b u ，t h f x 、h s c h e m e3 1 2 0 0 1 年h i d e m i t s u u n o 等报道了砜的烯烃化合物在叔丁醇钾强碱下与异腈基 乙酸乙酯发生b a r t o n - z a r d 反应生成相应的吡咯环【“ ( s c h e m e3 2 ) 。 r t 产里型里旦! 竺旦! 里 纱s 0 2 r t - b u o k e t o ，c h s c h e m e3 2 2 0 0 2 年j a m e sl 等报道了异腈基乙酸甲酯在强碱作用下与o ，p 一不饱和腈 发生2 + 3 环加成快速生成2 一取代一3 4 一二芳基毗咯。许多天然产物，如l u k i a n o l arl a r n e l l a r i no ，n i n g a l i n b 全合成中的重要中间体可以采用该反应快速合成得 到【4 3 ( s c h e m e3 3 ) r砥芦 犷n r 浙江大学博士论文 a r p n cm 罢触砹。 州 。 s c h e m e3 3 还有些类似b a r t o n z a r d 法合成吡咯：以对甲苯磺酰甲基异腈与0 【，b 一不 饱和酯或酮作为原料，稳定的甲苯磺酰甲基异腈阴离子t o s m i c 与，d 一不饱 和酯或酮发生m i c h a e l 加成，然后与异腈关环，再通过质子转移得到3 一氢吡咯， 最后消除即可得毗咯化合物4 5 l ( s c h c m e3 4 ) 。 m o t o s n i c m e t o s m i c t + n a h e t 2 0 + t - h s c h e m e3 4 1 9 9 6 年r o n a l dt e nh a v e 甲苯磺酰甲基异腈化合物在强碱作用下与硝基烯烃 发生近似b a r t o n - z a r d 反应生成含硝基的吡咯环 4 6 ( s c h e m e3 5 ) 。 孙( c h - c h ) n c h = c h n 0 2 t 万o s c 而h z n - c p h ( c h c h ) n = n 0 2 h s c h e m e3 5 2 0 0 2 年n i c h o l a sd 等报道了，芳基烯烃在强碱作用下与甲苯磺酰基异腈 t o s m i c 发生m i c h a e l 加成反应，步得到相应的吡咯1 4 7 ( s c h e m e3 6 ) 。 m 、a ， s c h e m e3 6 h h 浙江大学博士论文 1 2 6h a n t z s c h 合成法：旺一卤代醛或酮与6 一酮酸酯或其类似物在n h 3 或r n h 2 存在下反应得到相应的毗咯化合物阻8 1 ( s c h e m e 3 7 ) 。 贴 o x r ，今o o x = c 1 - b r i c o o r 3 r 堕生， s c h e m e3 7 h 1 9 9 7 年v e n k a t a r a m a nk a r n e s w a r a n 等报道了值一溴代三氟丙酮与烯胺在d m e 或d m g 溶剂中加热即可得到含三氟取代基的毗咯环 4 9 ( s c h e m e3 8 ) 。 r 1 2 d m e o r d m g b ，l g r n 延 一戚。 _ 忒。 i ：i s c h e m e3 8 1 9 9 8 年a x e lw ，t r a u t w e i n 等在固相用h a n t z s c h 法合成得到毗咯：先将胺树 脂乙酰乙酸化，然后与胺形成固载的烯胺，再与n 一溴代酮发生h a n t z s c h 反应 生成相应的毗咯f 5 0 1 ( s c h e m e3 9 ) 。 s c h e m e3 9 7 r 。儿 慧一丸良 | i 。峻 。几 分+ 。几 坠 叙m 絮 。一孓篙，r双 萼霄 一：一、受久h璺 m 髟 兰 k n ) l l 一 剐 。一，!蠢a h 浙江大学博士论文 型气苁g 。必爷 论。壤之乙恒掣叫霉 氨基噻吩很不稳定，很容易变化，极易重排转变为吡咯环fs c h e m e 4 1o 2h 2 将叠氮羧酸酯与噻吩反应，也可是其转变为吡咯环，另外，某些噻吩同系物在伯 胺存在时，光照下也有少量转变为吡咯衍生物1 5 划fs c h e m e4 2o 啪c o o e t 一 亡o o e 除了呋喃环，噻吩环可以转变为吡咯环外，还有一些五元杂环也可转变为吡 咯环，炔烃与嗯唑酮内盐发生偶极环加成得到吡咯环【5 4 ，5 5 】( s c h e m e4 3 ) 。 甬弋+ r 6 2 一 r z 旦 r 1 o 一咚。 占 s c h e m e4 3 由酰基氨基酸环化生成的嚼唑酮环与炔酸酯发生【2 + 3 】环化反应，然后脱 羧转变为吡咯环5 6 螂1fs c h e m e4 41 。 浙江大学搏士论文 o 舶p 叫 n h q o c h 3 c c 0 0 c h ， + 。 c c o o c h 3 - - - - - - - p 淑_ p 淑_ 0 c h ， 一c 0 ， ：- h 1 o c o ，c o o c h 3 孙娜嘶 h s c h e m e4 4 扩环法：炔基氧杂环丙烷与胺反应得吡咯环( s c h e m e4 5 ) 。 c 一律：一 类似反应还有 5 9 】( s c h e m e4 6 ) 。 只c h 2 c h ( o e t ) 2 n h 3 厶y m e s c h e m e4 5 ，r l 甄 r 3 h s c h e m e4 6 缩环法：由缩环法合成毗咯环的报道很多，如毗啶环缩小为毗咯环6 fs c h e m e 4 7 、。 欲2 马n o h 兰瓠删 s c h e m e4 7 t - - 烯或其同系物与亚硝基苯发生1 2 + 4 1 环化反应得到氧氮杂环环己烯衍 生物，接着在光或酸催化下，先开环再转变为毗咯化合物队6 2 ( s c h e m e4 8 ) 。 9 一 飓 hn 严 严p 轧 一 c三hc 浙江大学博士论文 r 2 h 尸2 弋p h r ，义n 义r p h ? 。上 l 九v - n p h 面可 s c h e m e4 8 义r n r e o l n p h 1 ，2 8 过渡金属催化法：2 0 0 1 年r o l a n du 等报道了卤代芳烃与醛，伯胺在钯盐 铜盐，醋酸及三乙胺催化下生成多芳基吡咯【6 3 ( s c h e m e4 9 ) 。 a j h a j + 三叫? h ，+ r 1 _ c h o + r 2 _ n h 2 a 阳a j + 三 a r 2 + + 2 a r l = e l e c t i o nd e f i c i e n t ( h e t ) a r y l a r 2 = ( h e t ) a r y l s c h e m e4 9 p d ，c u ：兰； t l i a 面c e t i i c 西商a c l c i s a i t 心l n e t 3 i no n ep o t p r o c e d u r e 、r 2 2 0 0 0 年a l a nr 等报道了n 一烯丙基苯并三氮唑在强碱作用下与亚胺发生偶 联，然后再在p d ( i i ) 盐催化下发生分子内的氧化成环得到相应的毗咯6 4 k s c h e m e 5 0 、。 a r 2 ，一；竺! ；! ! ! ：a r 、n 、h ! 竺型! ! 尘， 卧鬣n b t l l 一b