GnRHa治疗子宫内膜异位症临床试验方案设计.doc

浙江大学医学院附属第二医院临床药理基地 设计规范GnRHa治疗子宫内膜异位症临床试验设计方案名 称：GnRHa治疗子宫内膜异位症药物临床试验设计方案制订依据：药物临床试验质量管理规范；赫尔辛基宣言版 号：第5版 文件编号：ZEH-FK-GF-002-01存 档：妇 科 制订人：陈学军 制订日期：2016年3月11日 审核人：郑 伟 批准人：郑 伟 生效日期：2016年3月15日目 的：为规范GnRHa药物临床试验方案设计适用范围：妇科专业各期临床试验一、背景信息1. 试验药物的名称。2. 非临床研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床发现。3. 受试人群或对象。4. 已知的对受试者的可能风险与受益。5. 给药方法、剂量、剂型、治疗周期。6. 提供试验背景资料的数据与参考文献。7. 遵守现行GCP、相关法规、SOP及已审批试验方案的声明。二、试验目的以有明确疗效的GnRHa作为对照，观察试验药物治疗子宫内膜异位症有效率，同时了解受试者的不良反应情况，评价试验药物的安全性；观察试验药物对子宫内膜异位疗效影响；四、试验设计 1. 试验设计 试验采用多中心、随机、双盲、前瞻性平行试验设计， 2. 随机化方法：由生物统计学家在计算机上用SAS统计软件包，按分层随机化产生处理编码，中心为一种层次因素，病种为另一种分层因素，按随机化结果包装药品。每位病人分配一份已按随机双盲法编号的药品，此编码即为病人的编号。另外，每位病人附一应急信件，信件内密封有该病人使用的是试验药品还是安慰剂。3. 盲法设计 3.1 药品包装与分配：按照双盲临床试验规范化操作步骤，对试验药和对照药进行重新包装和分配，包括应急信。 3.2 研究者责任分离：疗效观察及评定的研究者负责纳入病例，对疗效及安全指标进行观察并作出判断。每中心设至少一至两名药品管理员，负责药品的管理和根据随机号发放相对应药品。3.3 盲底保存规定：采用两级盲法设计，第一级为编号所对应的处理（一级盲底），第二级为两处理组所对应的代号（随机指定为A或B，二级盲底）。两级盲底分别单独密封，各一式两份，分别存放在负责单位临床研究基地办公室和申办单位。3.4 揭盲规定：待全部病例报告表输入数据库后，进行盲态检查，数据锁定，由药品监督管理部门进行第一次揭盲，即只指定A、B两组，待统计分析完成后，由药品监督管理部门进行第二次揭盲，即指出A、B两组中哪一组为试验组。3.5 个别病例的应急揭盲：只有病人出现严重不良反应或其他应急情况下，确需知道病人使用的是试验药品还是安慰剂时，才可由研究者打开应急信件。打开应急信封后，应立即报告试验负责单位和申办单位，记录打开日期和理由。一经打开，该病例作为脱落处理，不计入疗效。试验结束后所有应急信件上交负责单位。3.6 盲法试验失效的规定：盲底泄露或应急信件的拆阅率大于10%。4终止试验 试验终止是指临床试验尚未按方案结束，中途停止全部试验。主要目的是保护受试者权益，保证试验质量，避免不必要的经济损失。 4.1 试验中发现严重安全性问题； 4.2 试验中发现药物治疗效果太差，甚至无效，不具有临床应用价值； 4.3 试验中发现临床试验方案有重大失误，难以评价药物效应； 4.4 申办者要求终止； 4.5 国家药品监督管理局撤消试验。五、医学伦理学1. 试验方案和试验实施均应符合赫尔辛基宣言；2. 试验方案由研究者和申办者共同商定并签字，报送到医学伦理委员会批准后才能实施；3. 若本方案在实际操作过程中出现问题，需要进行修订，应向申办者提出，经多中心协调委员会协商讨论，由组长单位做出修订，以书面形式提交申办者和参加单位签字认可，再次报送伦理委员会批准后实施；4. 受试者均应知情同意，在试验开始前，应先与受试者或其法定监护人说明本试验的性质、目的、内容、可能的受益和危险、可供选择的其它治疗方法以及符合赫尔辛基宣言规定的受试者的权利和义务等，征得患者或患者家属同意后方可开始临床试验，并将同意日期、方式填入观察表；5. 如发现涉及试验用药的重要新资料则必须将知情同意书作书面修改后送伦理委员会批准，再次取得受试者同意；6. 凡明确由试验用药物所造成受试者严重药物不良反应，经专门机构鉴定认可后，试验申办单位应对受试者做出适当的经济补偿。六、病例选择1. 入选病人标准：1.1 已经腹腔镜下明确诊断子宫内膜异位症（卵巢、盆腔）； 1.2 年龄在18-50岁，女性； 1.3 主要器官（心、肺、肝、肾、骨髓、胃肠）功能基本正常（不超过WHO标准度）；1.4 知情同意，自愿参加，能与试验医生配合； 2. 病人排除标准：2.1 妊娠期、哺乳期妇女；2.2 肿瘤患者2.3 有严重器质性病变；2.4 依从性较差患者；2.5 无自知能力的精神病患者；2.6 近期内无法评定疗效者。3. 病人剔除标准3.1受试期间未按规定方案要求用药者；3.2受试期间因各种原因未完成试验周期而改用其他方案治疗者；3.3 因不良反应不能完成试验者，可进行不良反应评价；4受试者退出试验的条件4.1 研究者从医学伦理学角度考虑有必要停止试验；4.2 发生严重不良事件（SAE）、发生并发症或特殊生理变化不宜继续接受试验者；4.3 受试者主动要求退出研究；4.4 受试者在未完成全部治疗之前不再接受用药或检测而失访。七、研究方案1. 药品来源：1.1 试验药品：名称，批号，规格，数量，用法，储存条件（附药品检验报告）。1.2 对照药物：名称，批号，规格，数量，用法，储存条件（附药品检验报告）。外观（大小、色、味）是否与试验药物完全一致。2.治疗方案 受试者可分为试验组和对照组，同时应根据既往治疗情况选择不同的化疗方案。至少2个周期评价疗效。治疗的具体周期取决于患者对治疗的反应及耐受性，除非出现病情进展或不能耐受的毒副作用，每例患者至少进行2个周期治疗后再进行疗效评价。如有效或稳定者，必须继续原方案治疗，并需在一个月后再次证实。如病情进展者，即可停止试验。八、观察指标不良反应及时观察，并进行记录，并评价与药物的相关性； 九、GnRHa疗效评价：1.缓解：无症状，未发现盆腔肿块2. 改善：指原症状程度减轻，体检无阳性体征，未发现盆腔肿块 3. 复发：B超再次发现盆腔内异囊肿或再次出现周期性、渐进性下腹痛 十、不良事件：1不良事件：指在临床观察中所发生的任何意料外事件，这种事件不一定与研究药物有关，包括原先存在伴随疾病而加重的和治疗过程中新发疾病。2 不良事件分级：出现急性和非急性毒性反应评定标准进行评估。3不良事件记录和处理：在每次给药后观察各种症状和体症，认真登记表中，并注意不良事件累积剂量强度的关系，以及停药后不良反应的消除情况。研究者有责任对不良事件采取相应的措施，并记录表中。4 严重不良事件：指试验过程中发生导致持续或明显的能力丧失/功能异常、危及生命、死亡等严重事件。5 试验严重不良事件的报告 本试验过程中如发生严重不良事件，均应在24小时内向试验总负责人、试验单位和试验申办单位负责人