（药物化学专业论文）西他列汀中间体的合成研究.pdf

河北科技大学学位论文原创性声明 m 州l i i i l m 帆l ! i 哪 y 1714 4 9 1 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工 取得的成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方 明。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发 表或撰写过的作品或成果。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名：棣艳艳 指导狮签名：均蝴 2 0 胗年当月砧日加厂年乡月日 河北科技大学学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留 并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本 人授权河北科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 口保密，在一年解密后适用本授权书。 本学位论文属于 回不保密。 ( 请在以上方框内打“”) 学位论文作者签名：旃艳抱 指导教师签名： 2 0 0 年s 月2 , e i 沙r - 年罗月日 摘要 摘要 全球目前有2 8 5 亿人患糖尿病，其中2 型糖尿病患者占糖尿病病例的9 3 7 以 上。随着糖尿病患者的增多，每年对治疗糖尿病药物的需求量也相当可观。近几年 出现了一系列新型糖尿病治疗药物，其中二肽基肽酶抑制剂的研究是治疗2 型 糖尿病的新策略。西他列汀是2 0 0 6 年1 0 月由f d a 批准的用于治疗2 型糖尿病的新 药，也是第一个用于治疗2 型糖尿病的二肽基肽酶抑制剂。本文主要对其手性 中间体( r ) 3 胺基4 ( 2 ，4 ，5 三氟苯基) 丁酸的合成路线进行系统研究。 论文设计了以1 ，2 ，4 三氟苯为起始原料，经2 , 47 5 三氟苯乙酸制备关键中间体4 ( 2 ，4 ，5 三氟苯基) 乙酰乙酸甲酯。之后，经引入手性试剂，双键还原，氢解水解酯 基得到目标产物的合成路线。论文对中间体2 ，4 ，5 一三氟苯乙酸设计了三条合成路 线，分别进行实验研究，确定以1 ，2 ，4 三氟苯为起始原料，经酰化，碱性水解重 排，羟基氯代，催化脱氯四步反应得到2 ，4 ，5 三氟苯乙酸。对工艺路线进行了优 化，在2 ( 2 ，4 ，5 三氟苯基) 2 氯乙酸的合成中用二氯甲烷代替甲基叔丁基醚做萃取剂 并且缩短反应时间；在2 ，4 ，5 三氟苯乙酸的合成中，将文献中1 0 p d c 用量减少 5 7 7 ；并进行了实验室放大研究，四步总收率为3 5 8 。对中间体4 ( 2 ，4 ，5 三氟若 基) 乙酰乙酸甲酯设计了三条合成路线，分别进行研究，确定以2 ，4 ，5 三氟苯乙酸为 起始原料，经羰基活化，酰化，脱羧获得。对工艺参数进行优化同时进行了实验室 放大，总收率为8 0 1 。在4 ( 2 ，4 ，5 三氟苯基) 乙酰乙酸甲酯合成中，通过产品的重 结晶，简化后处理过程。中间体及产品由红外光谱和核磁共振进行了结构确证。 关键词西他列汀；1 , 2 ，4 一三氟苯；2 , 4 ，5 三氟苯乙酸；4 ( 2 ，4 ，5 - 三氟苯基) 乙酰乙酸 甲酯；合成 河北科技大学硕士学位论文 a b s t r a c t 2 8 5m i l l i o np e o p l ea r ec u r r e n t l ys u f f e r i n gf r o md i a b e t e si nt h ew o r l d ，a n dt h en u m b e r o ft y p e2d i a b e t e sp a t i e n t si su p t o9 3 7 t h ed r u g sf o rd i a b e t e si sc o n s i d e r a b l ew i t ht h e r i s i n gn u m b e ro fd i a b e t e sp a t i e n t se v e r yy e a r as e r i e so fn e wd i a b e t e sd r u g si so nt h e m a r k e ti nr e c e n ty e a r sa n da m o n gt h e md p p - i vi n h i b i t o r si sn e ww a yt ot r e a t t y p e2 d i a b e t e s s i t a g l i p t i n ，t h ef i r s td p p - i vi n h i b i t o r ，i san e wd r u ga p p r o v e db yt h ef d a i n o c t o b e r2 0 0 6f o rt h et r e a t m e n to ft y p e2d i a b e t e s t h ep u r p o s eo ft h i sp a p e ri so nt h e r e s e a r c hh o wt op r e p a r a t i o no ft h ec h i r a li n t e r m e d i a t eo fs i t a g l i p t i n ( r ) 一3 - a m i n o 一4 - ( 2 ，4 ，5 - t r i f l u o r o p h e n y l ) b u t y r i ca c i d i nt h i sp a p e r ，t h ek e yi n t e r m e d i a t em e t h y l4 - ( 2 ，4 ，5 t r i f l u o r o p h e n y l ) 一3 o x o b u t a n o a t e w a sp r e p a r e df r o m 2 , 4 ，5 - t r i n u o r o p h e n y l a c e t i c a c i dw h i c hi so b t a i n e df r o m 1 , 2 ，4 一 t r i f l u o r o b e n z e n e t h et a r g e tm o l e c u l ew a ss y n t h e s i z e dt h r o u g hu s i n gc h i r a l r e a g e n t ， r e d u c t i o no fd o u b l eb o n d ，h y d r o g e n o l y s i sa n dh y d r o l y s i so fe s t e rg r o u p t h e r ea r et h r e e s y n t h e t i cr o u t e sf o ri n t e r m e d i a t e2 , 4 ，5 一t r i f l u o r o p h e n y l a c e t i ca c i da n dt h eb e s tm e t h o di s w i t h1 , 2 ，4 一t r i f l u o r o b e n z e n ea st h es t a r t i n gm a t e r i a l ，t h r o u g ha c y l a t i o n ，h y d r o l y s i sa n d r e a r r a n g e m e n ti nb a s ee n v i r o n m e n t ，c h l o r i n a t i o n ，h y d r o g e n o l y s i st oa f f o r dt h et a r g e t p r o d u c t t h er e a c t i o nc o n d i t i o ni so p t i m i z e da n dt h er e a c t i o nw a ss c a l e du p i nt h ew o r k u p ， c h l o r o m e t h a n ew a sc h o o s e dt or e p l a c em e t h y lt e r t b u t y le t h e ra st h ee x t r a c t a n ta n dt h e r e a c t i o nt i m ei ss h o r t e n e d i n t h es y n t h e s i so f2 ，4 ，5 - t r i f l u o r o p h e n y l a c e t i ca c i d ，t h ea m o u n t o f1 0 p d ci sd e c r e a s e db y5 7 7 t h et o t a ly i e l do ff o u rs t e p si s3 5 8 t h e r ea r et h r e e s y n t h e t i cr o u t e sf o ri n t e r m e d i a t em e t h y l4 - ( 2 ，4 ，5 - t r i f l u o r o p h e n y l ) - 3 o x o b u t a n o a t ei nt h e p a p e r t h ec o n c l u s i o ni st h a tt h eb e s ts y n t h e t i cr o u t ei sw i t h2 , 4 ，5 一t r i f l u o r o p h e n y l a c e t i c a c i da st h e s t a r t i n gm a t e r i a l ，t h r o u g h a c t i v a t i o no f c a r b o x y l g r o u p ，a c y l a t i o n a n d d e c a r b o x y l a t i o nt oa f f o r dm e t h y l4 - ( 2 ，4 ，5 一t r i f l u o r o p h e n y l ) - 3 - o x o b u t a n o a t e t h et o t a ly i e l d o ft h r e es t e p si s8 0 1 a n dt h er e a c t i o nc o n d i t i o ni so p t i m i z e da n dt h er e a c t i o nw a ss c a l e d u p i nt h es y n t h e s i so fm e t h y l4 一( 2 ，4 ，5 - t r i f l u o r o p h e n y l ) - 3 - o x o b u t a n o a t e ，t h ep r o d u c tw a s o b t a i n e dt h r o u g hr e c r y s t a l l i z a t i o n t h es t r u c t u r e sw e r ec o n f i r m e dt h r o u g hi ra n dn m r k e yw o r d ss i t a g l i p t i n ；1 , 2 ，4 一t r i f l u o r o b e n z e n e ；2 , 4 ，5 一t r i n u o r o p h e n y l a c e t i ca c i d ；m e t h y l 4 - ( 2 ，4 ，5 - t r i f l u o r o p h e n y l ) 一3 - o x o b u t a n o a t e ；s y n t h e s i s i i 目录 目录 摘 要一i a b s t r a c t i i 第1 章绪论l 1 1 糖尿病与糖尿病治疗药物简介：1 1 1 1 糖尿病简介1 1 1 2 糖尿病治疗药物研究进展l 1 2 本课题研究的内容及意义4 1 2 1 ( r ) 一3 - 氨基- 4 - ( 2 ，4 ，5 - 三氟苯基) 丁酸的合成4 1 2 2 课题研究意义5 第2 章合成路线筛选8 2 1 文献报道的总体合成路线8 2 2 文献报道的2 ，4 ，5 三氟苯乙酸的合成路线“1 0 2 3 文献报道的4 ( 2 4 ，5 三氟苯基) 乙酰乙酸甲酯的合成路线1 1 2 4 采用的合成路线1 3 2 5本章小结1 4 第3 章实验部分1 5 3 1 试剂与仪器1 5 3 1 1 主要试剂1 5 3 1 2 实验仪器1 6 3 1 3 检测仪器1 6 3 2 2 ，4 ，5 三氟苯乙酸的合成1 6 3 2 1 路线一w i l l g e r o d t k i n d l e r 反应1 6 3 2 2 路线二苯并咪唑盐与g r i g n a r dr e a g e n t 反应1 8 3 2 3 路线三经由2 ，4 ，5 三氟扁桃酸的反应2 2 3 2 4 结果与讨论2 5 3 3 4 一( 2 ，4 ，5 - 三氟苯基) 乙酰乙酸甲酯的合成3 0 3 3 1路线一酰氯与乙酰乙酸甲酯钠盐反应3 0 3 3 2 路线二酰氯与钙螯合物反应3 2 3 3 3 路线三m a s a m u n e 法3 4 3 3 4 结果与讨论3 5 3 4 终产物的合成3 6 i i i 河北科技大学硕士学位论文 3 4 1( s ) 苯甘氨酸甲酯盐酸盐的合成3 6 3 4 2 ( s ) 苯甘氨酰胺的合成3 6 第1 章绪论 第1 章绪论 1 1糖尿病与糖尿病治疗药物简介 1 1 1 糖尿病简介 糖尿病是由于胰岛素分泌改变，致使胰岛素作用缺乏和减弱，或胰岛素活性降 低，或在两者共同影响下，出现代谢性疾病，以高血糖为特征，并同时伴有蛋白 质、碳水化合物和脂肪的代谢紊乱【1 1 。 19 8 0 年，世晃卫生组织( w t o ，w o r l dt r a d eo r g a n i z a t i o n ) 将糖尿病主要分为以下 两种：胰岛素依赖型糖尿病( i d d m ，i n s u l i n d e p e n d e md i a b e t e sm e l l i t u s ，1 型) 和非胰 岛素依赖型糖尿病( n i d d m ，n o n i n s u l i n d e p e n d e n td i a b e t e sm e l l i t u s ，2 型) ，其中2 型 糖尿病患者占糖尿病病例的9 3 7 以上【2 ，3 1 。w t o 将每年的1 1 月1 4 日定为“世界 糖尿病日”。糖尿病和糖尿病并发症对人类健康的危害程度居心血管疾病、肿瘤疾 病之后的第三位，成为2 1 世纪危害人类健康的重大问题。糖尿病的治疗以及降血 糖药物的研究已成为医学界的研究热点【4 】。 糖尿病的基本治疗方案包括糖尿病教育、饮食治疗、运动治疗、糖尿病监测及 药物治疗5 个方面【5 】。近几年来，糖尿病治疗药物的发展日新月异。随着对糖 尿病致病机理的深入研究，新的药物陆续研制成功，为糖尿病患者带来了希 望和更多的选择。 1 1 2 糖尿病治疗药物研究进展 目前，对1 型糖尿病患者的治疗药物主要是胰岛素。对2 型糖尿病患者的治疗 药物主要有：胰岛素增敏剂、胰岛素分泌促进剂、减少碳水化合物吸收的药物等。 对糖尿病并发症的治疗药物：醛糖还原酶抑制剂。 1 1 2 1 胰岛素类似物及其制剂 胰岛素替代疗法是1 型糖尿病患者唯一的选择，也是2 型糖尿病发展到口服降 糖药疗效不佳，p 细胞功能显著降低时所必须采用的。 临床应用的各种胰岛素制剂按其作用时间的长短，可分为短效、中效和长效三 类。短效胰岛素制剂包括：普通胰岛素、中性胰岛素等；中效胰岛素制剂如珠蛋白 锌胰岛素；长效胰岛素制剂如l i s p r o 、精蛋白锌胰岛素等。 1 1 2 2 胰岛素分泌促进剂 磺酰脲类药物：2 0 世纪5 0 年代，在对磺胺类药物副作用研究的基础上，发展 了磺酰脲类降血糖药物。这类药物通过作用于胰岛b 细胞膜上的磺酰脲受体而促进 胰岛素释放。目前，已发展到第三代产品。第一代有氯磺丙脲、甲苯磺丁脲等药 1 河北科技大学硕士学位论文 物，维持时间短，作用弱。第二代药物降糖作用维持时间达2 4h ，但可能导致低血 糖。其中格列本脲于1 9 6 9 年首次在欧洲上市，是强效降糖药。第三代磺酰脲类药 物克服了前两代的缺点，起效快，作用强，维持时间较第二代短，导致低血糖的可 能性降低，以格列喹酮( g l i q u i d o n e ) 和格列美脲( g l i m 印i r i d e ) 为代表。结构式见图1 - 1 。 h 3 o矿吧q , 输, p o o c h 3 。 o 齐且钭 h 3 g l i q u i d o n e 图1 - 1格列美脲及格列喹酮结构式 f i g 1 - 1 t h es t r u c t u r eo f g l i m e p i r i d ea n dg l i q u i d o n e 非磺酰脲类药物：这类药物直接作用于胰岛d 细胞的a t p 敏感钾通道，从而促 进细胞内c a + 浓集，增加内源性胰岛素分泌。在体内吸收快，消除快，比磺酰脲类 药物起效快，疗效确切，维持时间短，发生低血糖的风险低。代表药物有那格列奈 ( n a t e g l i n i d e ) 和瑞格列奈( r e p a g l i n i d e ) 等。结构式见图1 - 2 。 = 图1 2 瑞格列奈及那格列奈结构式 f i g 1 - 2 t h es t r u c t u r eo f r e p a g l i n i d ea n dn a t e g l i n i d e 肠促胰岛素和二肽基肽酶i v ( d p p 1 v ，d i p e p t i d y lp e p t i d a s e i v ) 抑制剂：胰升血 糖素样肽i ( g l p 1 ，g l u c a g o n 1 i k ep e p t i d e 1 ) 是一种肠促胰岛素，主要由l 细胞分 泌。g l p 1 在体内被d p p i v 迅速降解。g l p 1 具有促进胰岛素释放、降低胰升血 糖素、延缓胃排空等生理作用【6 】。第一个获得批准的肠促胰岛素类似物药物是依西 那肽。其缺点是必须注射给药，用药方法不便。而d p p i v 抑制剂通过抑制d p p i v ( 负责降解g l p 1 的酶) 的活性来维持体内g l p 1 的水平。显示出有别于其它药物 的优点，如：低血糖风险降低、减轻体重、口服给药、对血脂及血压也有好处且单 2 第1 章绪论 独或联合用药均有效。西他列汀是首个上市的d p p i v 抑制剂，给糖尿病患者又带 来了一个降血糖的好“武器”。 1 1 2 3 胰岛素增敏剂 双胍类：这类药物主要通过抑制肠壁细胞吸收葡萄糖，增加对葡萄糖的利用和 摄取，促进外周组织无氧糖酵解和胰岛素与胰岛素受体的结合，并不通过刺激b 细 胞使胰岛素的分泌增加，所以有利于缓解高胰岛素血症。二甲双胍( m e t f o r m i n ) 是2 型糖尿病肥胖患者的首选药，也是临床应用最广的双胍类药物。结构式见图1 3 。 n h n h 黔n 八筒八n h 2 图1 3 二甲双胍结构式 f i g 1 3 t h es t r u c t u r eo fm e t f o r m i n p 3 。肾上腺素受体激动剂：能明显减少白色脂肪组织和促进棕色脂肪组织的产热 过程，从而增加脂肪组织的胰岛素受体数，减轻体重和改善高胰岛素血症和高血 糖。这类药物目前还处于临床研究阶段，主要有s r 5 8 6 5 u a ，b r l 3 5 1 3 5 a 等【7 1 。 结构式见图1 4 。 o h 锚百q 。o 、c h 。 图1 - 4b r l 3 5 1 3 5 a 结构式 f i g 1 - 4 t h es t r u c t u r eo fb r l - 3 5l3 5 a 模拟胰岛素作用的增敏剂：胰岛素样生长因子i ( i g f i ，i n s u l i n 1 i k eg r o w t h f a c t o r s i ) ，它和胰岛素具有相似的结构，是一类具有胰岛素样代谢，细胞分化和 增殖功能的多肽。 1 1 2 4n 葡萄糖苷酶抑制剂 a 葡萄糖苷酶抑制剂：这类药物通过在肠道内竞争性抑制0 【。葡萄糖苷酶的活 性，降低多糖及蔗糖分解成葡萄糖，使糖的吸收相应减缓，因此可具有使饭后血糖 降低的作用，是目前治疗2 型糖尿病的二线药物。阿卡波糖( a c a r b o s e ) 是首个上市 的a 葡萄糖苷酶抑制剂。单药治疗可有效降低糖化血红蛋白，疗效与二甲双胍相 当，并且可安全有效地与其他糖尿病治疗药物联合使用。结构式见图1 5 。 3 河北科技大学硕士学位论文 c h o h c o h o c h o c h h c o h c h 2 0 h 图1 5 阿卡波糖结构式 f i g 1 5 t h es t r u c t u r eo fa c a r b o s e 1 1 2 5 醛糖还原酶抑制剂 醛糖还原酶是多羟基化合物代谢途径中的一个重要的酶，与糖尿病、糖尿病并 发症的发病机理和体内葡萄糖代谢有关。糖尿病患者因过度利用糖激活醛还原酶来 催化山梨醇途径，至使大量多元醇在组织中堆积，渗透压增加，产生。肾、视网膜、 晶状体、血管和神经等组织的水肿，从而引发并发症。经研究发现通过抑制醛糖还 原酶活性，可有效减少组织中山梨醇的积累，从而预防糖性白内障、视网膜质变、 角膜上皮病变、神经病变和微血管病变的发生。已上市的药物有托瑞司他( t o l r e s t a t ) 和依帕司他( e p a l r e s t a t ) 等。托瑞司他目前主要用于成人糖尿病性视网膜病。依帕司 他可用于预防、改善和治疗糖尿病并发的末梢神经障碍( 麻木感、疼痛) ，振动感觉 异常及心搏异常。结构式见图1 6 。 啉s 邺。 、- - c o o hc f 3 c o o h e p a l r e s t a t t o l r e s t a t 图1 - 6 依帕司他及托瑞司他结构式 f i g 1 - 6 t h es t r u c t u r eo fe p a l r e s t a ta n dt o l r e s t a t 1 2 本课题研究的内容及意义 1 2 1 ( r ) 3 氨基4 ( 2 ，4 ，5 一三氟苯基) 丁酸的合成 西他列汀是治疗2 型糖尿病的新药，2 0 0 6 年1 0 月由f d a ( f o o da n dd r u ga d m i n i s t r a t i o n ) 批、准t 8 1 。该药由默克公司开发研制，是首个用于治疗2 型糖尿病的二肽基 肽酶抑制剂【9 1 。结构式见图1 7 。 4 第1 章绪论 f f暖n h 3 p 0 4 h 2 0 c f 3 图1 7 磷酸西他列汀结构式 f i g 1 - 7t h es t r u c t u r eo fs i t a g l i p t i np h o s p h a t e 商品名：j a n u v i a 系统( i u p a c ) 名字： 7 - ( 3 r ) 一3 - a m i n o - 1 - o x o 一4 - ( 2 ，4 ，5 一t r i f l u o r o p h e n y l ) b u t y l - 5 ，6 ，7 ，8 - t e t r a h y d r o 一3 一( t r i f l u o r - o m e t h y l ) 一1 ，2 ，4 - t r i a z o l o 4 ，3 - a p y r a z i n ep h o s p h a t em o n o h y d r a t e 7 - ( 3 r ) 一3 氨基一1 一氧代- 4 - ( 2 ，4 ，5 - 三氟苯基) 丁基 5 ，6 ，7 ，8 四氢3 三氟甲基1 ，2 ，4 三 唑并 4 ，3 一a 吡嗪磷酸盐一水合物 分子式：c 1 6 h 1 5 f 6 n 5 0 h 3 p 0 4 h 2 0 ；： c a s 登记号：6 5 4 6 7 1 7 7 9 摩尔质量：5 2 3 3 3 9 m o l 剂型：口服片剂 本课题主要研究西他列汀手性中间体( r ) 3 氨基4 ( 2 ，4 ，5 三氟苯基) 丁酸的合 成。结构式见图1 8 。 f f f c 0 2 h 图i - 8 ( r ) 一3 氨基_ 4 一( 2 ，4 ，5 一三氟苯基) 丁酸结构式 f i g 1 - 8 t h es t r u c t u r eo f ( r ) - 3 一a m i n o - 4 一( 2 ，4 ，5 一t r i f l u o r o p h e n y l ) b u t y r i ca c i d 1 2 2 课题研究意义 2 0 0 6 年底，联合国大会通过了“世界糖尿病日决议 。这是联合国首次就非传 染性疾病通过决议。由于糖尿病的发病率、死亡率和致残率不断升高，联合国已不 只是把糖尿病看作一个卫生威胁，更把其看成一个潜在的发展威胁【1 0 】。 国际糖尿病联合会在糖尿病地图第四版中公布的最新数据显示，全球目前 有2 8 5 亿人患有糖尿病。国际糖尿病联合会预计，如果现在的增长速度不加以制 止，到2 0 3 0 年，患病总人数将超过4 3 5 亿人【l l 】。而我国己成为全球糖尿病患病率 5 河北科技大学硕士学位论文 增长速度最快的国家之一，目前约有4 0 0 0 万糖尿病患者和糖耐量低减者，患者人 数仅次于印度，居世界第二位。糖尿病需要终身监测和治疗，如果得不到良好的控 制会导致患者继发心血管疾病、肾功能衰竭、血脂异常和失明等并发症，严重危害 人类的生命和健康。 随着糖尿病患者的增多，每年对治疗糖尿病药物的需求量也相当可观。过去4 0 年，全球已开发了1 0 0 多种降高血糖药物。近年出现了一系列新型治疗糖尿病的药 物，其中d p p i v 抑制剂的研究成为了治疗2 型糖尿病的新策略。 对胰岛素分泌的促进作用，口服葡萄糖明显高于静脉注射，这种额外效应被称 作“肠促胰岛素效应”。正常人进餐以后，肠促胰岛素分泌从而引起胰岛素分泌， 以维持正常的血糖水平。两种主要的肠促胰岛素：葡萄糖依赖性胰岛素释放肽( g i p ， g l u c o s e d e p e n d e n ti n s u l i n t r o p i cp o l y p e p t i d e ) 和胰高血糖素样肽1 ( g l p 1 ) ，在糖耐量 异常和2 型糖尿病患者中的分泌水平有所下降。因为上述“肠促胰岛素效应”受 损，b 细胞对口服葡萄糖反应的敏感性显著下降，致使血糖升高，促进了2 型糖尿 病的发生。 在血糖调节中，肠促胰岛素发挥着重要作用。它们以葡萄糖浓度依赖性方式抑 制胰岛a 细胞分泌胰高血糖素，促进胰岛p 细胞分泌胰岛素，从而降低血糖。此 外，肠促胰岛素还具有促进胰岛素合成，上调胰岛素基因表达和d 细胞增殖等作 用有助于改善b 细胞功能。 然而，内源性g i p 及g l p 1 的半衰期很短，在数分钟内通常就会被体内d p p - 降解。所以，延长g i p 及g l p 1 的半衰期，对加强肠促胰素效应有着至关重要的 作用，而d p p 抑制剂的研发满足了这一需求。这构成了应用d p p 一1 v 抑制剂阻止 内源性g l p 1 降解从而治疗2 型糖尿病的理论基础。 1 9 6 6 年，d p p 一首次在大鼠肝脏中分离得到，它也称为c d 2 6 。最初，d p p 主要用于丝氨酸肽酶催化机制的研究。而作为2 型糖尿病治疗的新靶点，是于1 9 9 0 年。2 0 0 3 年，确定了其蛋白质三维结构。d p p i v 是脯氨酰肽酶家族的成员之一，该 酶家族所属成员还有d p p 8 及d p p 9 。d p p 是高特异性丝氨酸蛋白酶，它是以二 聚体形式存在的。其天然底物为g l p 1 和g i p 。人类d p p 4 是7 6 6 个氨基酸跨膜糖 蛋白，由胞质尾区：1 - 6 位残基，跨膜区域：7 2 8 位残基，胞外区域：2 9 - 7 6 6 位残 基组成。 大量的临床证据显示，d p p 抑制剂可显著抑制d p p i v 的活性，升高体内肠 促胰素水平，有效降低糖化血红蛋白，空腹血糖以及餐后血糖，并能改善b 细胞功 能1 1 2 】，这些是d p p i v 抑制剂治疗2 型糖尿病的主要机制。而且d p p 抑制剂存在 葡萄糖水平依赖性。也就是说，在需要的时候它才工作。不会一味地降糖，不知道 停止，更不会掠夺性地压榨胰岛，耗竭胰腺的功能。相反，经试验证明它具有长期 6 第l 章绪论 保护人类b 细胞的功能。此外，因为其不会导致体重增加和血糖降低等副反应的发 生，患者对药物依从性也会大大提高。因此，理论上d p p i v 抑制剂的有效作用年 限会大大超过目前的口服降糖药，病人的胰岛素依赖会大大延缓。 目前上市的d p p i v 抑制剂有西他列汀( s i t a g l i p t i n ) 、维格列汀( v i l d a g l i p t i n ) 、沙克 列汀( s a x a g l i p t i n ) 。 西他列汀( s i t a g l i p t i n ) 是默克公司生产的用于治疗i i 型糖尿病的新药，该药于 2 0 0 6 年1 0 月首先在墨西哥上市；同月获得美国食品药品管理局的批准，并在美国 正式上市；2 0 0 7 年4 月成为第一种通过欧盟批准的d p p i v 抑制剂类糖尿病治疗药 物。随机、双盲、安慰剂3 项对照试验研究发现，服用5 0 m g 以上的西他列汀可抑 制8 0 9 0 的活性d p p i v 并且活性g l p 1 的浓度增加2 倍以上，耐受性好，血糖 下降明显，未出现低血糖等不良反应。经临床5 5 2 例轻中度2 型糖尿病患者验证， 每天服一次磷酸西他列汀，每次1 0 0 m g ，服药1 2 周后可使糖化血红蛋白降低 0 6 1 1 。 西他列汀在市场上反应良好，2 0 0 6 年全年销售收入实现4 2 0 0 万美元。2 0 0 7 年 第三季度销售收入达到1 8 5 亿美元。2 0 0 8 年第一季度销售收入达2 7 2 亿美元，同 期上涨2 1 2 ，呈现出强劲的增长势头。短短三年时间，这个创新机制药物就突破 了9 0 0 万张处方量。在美国，西他列汀已经成为口服糖尿病药物的第二大品牌。世 界著名医药研究机构t h o m s o np h a r m a 2 0 0 7 年1 1 月7 日出具的一份医药研究报 告预测，2 0 10 年，西他列汀占世界主要糖尿病用药物的市场份额将超过2 0 ，成为 世界主要的糖尿病用药物之一。美洲银行预测，到2 0 1 1 年西他列汀销售额将达到 1 9 7 亿美元。 2 0 0 9 年1 1 月6 日，在第1 3 届中华医学会糖尿病学会年会上，国家食品药品监 督管理局已正式批准了j a n u v i a ( 磷酸西格列汀) 在中国上市。该药是国内市场上首个 用于治疗2 型糖尿病的d p p 。i v 抑制剂类药物。自2 0 0 6 年1 0 月以来，j a n u v i a 已在 全球8 0 多个国家获得批准，约1 2 0 万糖尿病患者从中受益。在中国，j a n u v i a 已被 批准用于一线治疗的单用药物，帮助那些仅靠饮食控制和锻炼，达不到预期降糖效 果的2 型糖尿病患者控制其血糖水平。 此外，2 0 0 7 年4 月2 日，美国默克公司的二合一糖尿病治疗新药j a n u m e t 通过 了f d a 的批准。该药含有盐酸二甲双胍和磷酸西他列汀两种成分，与单独使用盐 酸二甲双胍相比，j a n u m e t 有更好的临床效果，可更有效地控制i i 型糖尿病患者的 血糖水平。 综上所述，西他列汀广阔的市场前景为作为其重要原料的西他列汀中间体提供 了市场保障。鉴于此，本论文主要对西他列汀中间体的合成工艺进行了探索研究。 7 河北科技大学硕士学位论文 第2 章合成路线筛选 经大量文献检索了西他列汀手性中间体( r ) 3 氨基4 ( 2 ，4 ，5 三氟苯基) 丁酸的合 成方法，论文对其合成路线进行了如下的总结。 2 1文献报道的总体合成路线 路线1 以s c h o l l k o p f 试齐l j ( 2 s ) ( + ) 2 ，5 二氢3 ，6 二甲氧基2 异丙基吡嗪为起始原 料，经烃化，开环，酯化，( b o c ) 2 0 保护氨基，酯基水解，a r n d t - e i s t e r t 反应得到叔 丁氧羰基保护的目标产物( 9 9 e e ) 【1 3 - 15 1 。合成路线见图2 1 。 邺。钟擎堞 f f f f 2 h f o c l 火o y , c h 2 n 2 f f f 1 h c i 2 m e o h f 卜 3 ( b o c ) 2 0 6 4 6 fo f f p h c 0 2 a g 1 ，4 - d i o x a n e h 2 0 ( 5 ：1 ) s o n i c a t i o n ，8 1 8 6 ( 2 s t e p s ) ； 图2 - 1 b o c 一( r ) 一3 - 氨基4 - ( 2 ，4 ，5 三氟苯基) 酸的合成 f i g 2 - is y n t h e s i so fb o o - ( r ) 一3 一a m i n o - 4 - ( 2 ，4 ，5 - t r i f l u o r o p h e n y l ) b u t y r i ea c i d 此路线是西他列汀的第一代合成路线，也是研究机构的克量级合成方法。路线 中用到了价格昂贵的手性辅基s c h o l l k o p f 试剂【l6 1 、苯甲酸银，生产成本高，不适合 工业化生产。此外，用到的正丁基锂、重氮甲烷，需要苛刻的反应条件，也不符合 工业化生产的要求。所以，此路线不予考虑。 路线2 以2 , 4 ，5 三氟苯乙酸为起始原料，经氯代，缩合，开环，引入p 氨基， 再在二聚氯代( 1 ，5 环辛二烯) 铑( i ) ( r h ( e o d ) c 1 2 ) 和( r ) - ( _ ) 一1 - ( s ) - 2 一 二( 4 三氟甲基苯 基) 膦 二茂铁基乙基2 叔丁基膦( r ，s t b uj o s i p h o s ) 催化下不对称氢化还原，水解酯 基得到目标产物【1 7 乏0 1 。合成路线见图2 2 。 8 第2 章合成路线筛选 f f f o 少o o j - o 弋 f o ht - b u c o c i p r 2 n e t d 9 5 m e o h ，c h 3 c 0 2 n h 4 ，9 2 f f f f f l i o h f 8 7 o c h t f f m e o hf 8 9 f 【r h ( c o d ) c i 2 r s t - b uj o s i p h o s f o c h 3 h z ( 1 0 0 p s i ) , c f 3 c h 2 0 h , 6 8 f c 0 2 h 图2 - 2 ( r ) - 3 一氨基- 4 - ( 2 ，4 ，5 三氟苯基) 丁酸的合成 o c h ， 河北科技大学硕士学位论文 路线2 ，3 都以2 ，4 ，5 三氟苯乙酸作为起始原料，价格较高。此外，两路线都用 到了m e l d r u m sa c i d ( 2 ，2 二甲基1 ，3 二氧六环4 ，6 二酮) 来合成重要中间体4 一( 2 ，4 ，5 一 三氟苯基1 乙酰乙酸甲酯，而m e l d r u m sa c i d 价格较高，下面将分别介绍文献报道的 合成2 ，4 ，5 三氟苯乙酸和4 ( 2 ，4 ，5 三氟苯基) 乙酰乙酸甲酯的方法。 2 2 文献报道的2 ，4 ，5 一三氟苯乙酸的合成路线 路线1 以1 ，2 ，4 三氟苯为起始原料，经氯甲基化，氰化，在酸性或碱性条件下 回流水解，得至| 2 ，4 ，5 三氟苯乙酸1 2 5 1 。合成路线见图2 4 。 f f c l n a c n f f f ff 图2 - 42 , 4 ，5 三氟苯乙酸合成路线一 f i g 2 - 4s y n t h e t i cr o u t e1 t o2 , 4 ，5 一t r i f l u o r o p h e n y l a c e t i ca c i d c o o h 此路线使用了剧毒的氰化钠，在工业化生产中存在一定的安全隐患。 路线2 以1 ，2 ，4 三氟苯为起始原料，经氯甲基化，羰基化反应得到2 ，4 ，5 一三氟苯 乙酸【2 6 1 。合成路线见图2 5 。 f d 攀等气 f f c i 四羰基钴盐 c o f 图2 52 ，4 ，5 三氟苯乙酸合成路线二 f i g 2 5s y n t h e t i cr o u t e2t o2 , 4 ，5 - t r i f l u o r o p h e n y l a e e t i ca c i d f f c o o h 此路线用到的四羰基钴钠价格较高，且用到了一氧化碳气体，有一定的危险。 路线3 以l ，2 ，4 三氟苯为起始原料，经付克酰基化，w i l l g e r o d t - k i n d l e r 反应， 水解得到2 ，4 ，5 一三氟苯乙酸【2 7 】。合成路线见图2 - 6 。 f p 弩 f 图2 - 62 , 4 ，5 三氟苯乙酸合成路线三 f i g 2 - 6s y n t h e t i cr o u t e3t o2 , 4 5 - t r i f l u o r o p h e n y l a e e t i ca c i d 1 0 f c o o h ff f i g 2 7 s y n t h e t i cr o u t o4t o2 , 4 ，5 一t r i f l u o r o p h e n y l a c e t i ca c i d 求。 水解重排，羟基氯 1 s o c l 2 c h 2 c 1 2 2 a q n a 2 c 0 3 _ _ 。_ _ _ 。_ - _ _ _ - 。- _ - 。_ - _ _ _ - - _ - 3 a q h c i c o o h 此路线试剂易得，反应条件温和易控制。 路线5 以氯化苄为起始原料，经格氏反应，加成，水解得到苯乙醛【2 9 】。合成路 线见图2 8 。 旷d 昔旷m q g c l lq 2 ) h + ，h 2 0 图2 8 苯乙醛的合成 f i g 2 - 8s y n t h e s i so f p h e n y l a c e t a l d e h y d e 此路线用到了条件苛刻的格氏反应，但现在的技术水平已使格氏反应实现了工 业化。我们可以以1 ，2 ，4 三氟苯为起始原料，经氯甲基化反应制得2 ，4 ，5 一三氟苄氯， 借鉴此方法合成2 , 4 ，5 一三氟苯乙醛，再经n a c l 0 2 将醛进一步氧化成酸【3 0 】。 综上所述，本课题将尝试上述3 ，4 ，5 三条合成路线，对2 ，4 ，5 一三氟苯乙酸的 合成工艺进行探索研究。 2 3 文献报道的4 ( 2