（药物化学专业论文）1四氢萘酮类及哒嗪酮类化合物的合成研究.pdf

中文摘要本文以苯甲醚和间苯二甲醚为原料，通过傅一克酰基化、黄鸣龙还原、哈沃斯环合等反应，分别以7 1 4 和6 1 2 的总收率合成了7 一甲氧基一1 一四氢萘酮和5 。7 一二甲氧基一1 一四氢萘酮。在此基础之上对1 ，4 一丁内酯与间苯二甲醚的反应进行研究，建立了以1 ，4 一丁内酯为原料一步合成5 ，7 一二甲氧基一l一四氢萘酮的的新的合成方法。同时以苯甲醚为原料以8 0 1 的收率合成了6 一( 4 一甲氧基) 苯基一3 ( 2 h ) 一哒嚷酮，并对每步反应的工艺参数进行了优化。关键词：7 一甲氧基l 一四氢萘酮5 ，7 一二甲氧基一1 一四氢萘酮1 ，4 一丁内酯6 一( 4 一甲氧基) 苯基3 ( 2 h ) 一哒嗪酮a b s t r a c t7 - m e t h o x y 1 - t e t r a l o n ea n d5 , 7 一d i m e t h o x y 1 - t e t r a l o n ew e l es y n t h e s i s e dt h r o u g hf r i e d e l c r a i t sa c y l a t i o n 、h u a n g m i n l o nm o d i f i e dw o l f - k i s h n e rr e d u c t i o na n dh a r w o t hc y c l i z a t i o nf r o mm e t h o x y b e n z e n ea n d2 , 4 - d i m e t h o x y b e n z e n ei n7 1 4 a n d6 1 2 y i e l dr e s p e c t i v e l y t h er e a c t i o nb e t w e e nm e t h o x y b e n z e n ea n d1 , 4 - l a e t o n ew a se x a m i n e da n dan e wm e t h o d o l o g yf o rs y n t h e s i so f5 , 7 d i m e t h o x y - 1 一t e t r a l o n ew a se s t a b l i s h e d f u r t h e r m o r e ，6 - ( 4 一m e t h o x y ) 一p h e n y l 一3 ( 2 h ) - p y r r i d a z i n o n ew a so b t a i n e df r o mm e t h o x y b e n z e n ei n8 0 1 y i e l d t h ep r o c e s sp a r a m e t e r sw e r eo p i m e z e d k e yw o r d s ：7 - m e t h o x y - - 1 - t e t r a l o n e5 7 一d i m e t h o x y 一1 - t e t r a l o n e1 ，4 一l a e t o n e6 一r 4 一m e t h o x y ) 一p h n e y l 一3 ( 2 h ) 一p y r i d a z i n o n e独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得叁洼盘堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名：签字日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解鑫生盘茎有关保留、使用学位论文的规定。特授权盘注盘茔可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和倍阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明)学位论文作者签名：导师签名：签字日期：年月臼签字目期：年月日翮青前言四氢萘酮类化合物是重要的基本化工原料、医药、农药中间体，广泛应用于农药、医药、助剂等众多领域，例如抗炎类、抗风湿类、抗糖尿类、喹诺酮类等药物的合成。特别是以四氢萘酮为原料，进一步反应可以合成稠环芳香化合物及甾族类化合物，引起了人们的普遍关注。哒嚷酮类化合物也是重要的医药、化工中间体，具有较高的抗病毒和杀菌作用，是抗肿瘤药、抗病菌药和农业杀虫剂等方面的重要原料。以哒嗪酮为先导化合物，对哒嗪酮的不同位置进行修饰，可得到药效不同的各种化合物。尤其是最近研究发现，二氢哒嗪酮类化合物具有较强的抑制血小板聚集、强心、降压等活性，业已成为一个新的研究热点。尽管人们对四氢萘酮及哒嗪酮类化合物的合成进行了广泛的研究，但合成工艺中存在着反应条件苛刻，环境污染严重，生产成本高等问题。所以本文采用f r i e d e l - - c r a f t s 酰基化反应、酮羰基还原为亚甲基的反应及h a w o r t h 环合反应对四氢萘酮类化合物及哒嗪酮类化合物的合成进行研究，以期建立合理的合成工艺。第一章文献综述第一章文献综述1 1 芳香化合物的c 酰化反应芳香化合物的c 一酰化是指芳环上碳原子上的氢被酰基取代的反应，常称作f r i e d e l - - c r a f t s 反应。c 一酰化在有机合成中主要用于向芳环上引入酰基，以制备芳酮、芳基羧酸等【”，反应方程式如图1 1 所示：y1 1 1反应历程o|+ r c 。x ( ( r c o ) ：o ) 骂严y - ry图1 1 c 一酰化反应f i 9 1 1c a e y l a t i o nr e a c t i o nf r i d e l - - c r a f t s 酰基化反应历程比较复杂，在不同的反应条件下，对于不同结构的基质，以及采用不同的酰化试剂，其反应机理也不尽相同，但业已证明在以a 1 c 1 3 为催化剂的反应过程中一般都有下述络合物以及少量酰基正离子产生：卜，删r 心沁产。据文献报道一般认为其反应历程主要有两种【2 】，多数情况下可能是以离子对( 3 ) 参与反应的，另外一种则是以络合物( 1 ) 的形式与芳酮反应。其反应机理如图1 2 所示：厂8 0 a 。1 c h0广c - 骂b 一8 一a r 一毒 l _ 3c盆ao i c卜第一章文献综述酮。妞c 1 眦 kh兰婴，h塑-口- a 1 c 1 3c rc 一+ a i ( o h ) 4 c 1 2 + h c l图1 2 酰基化反应机理f i 9 1 2t h em e c h a n i s mo f a c y l a t i o n上述反应混和物经水或盐酸处理，溶解铝盐，有机溶剂萃取获得所生成的芳1 1 2 影响因素1 1 2 1 酰化剂常用的酰化剂有酰卤、酸酐、羧酸等，酰卤中多采用酰氯和酰溴，反应活性与所用催化剂有关，若以a 1 x 3 为催化剂其活性顺序为：酰碘 酰溴 酰氯 酰氟；而以b x 3 为催化剂则活性顺序刚好相反：酰氟 酰氯 酰溴 酰碘。脂肪酰氯中烃基的结构对反应影响较大，如酰基的n 位为叔碳原予时，由于受三氯化铝的作用容易脱羰基形成正碳离子，因而反应后得到的是烃化副产物。酰化剂的烃基中有芳基取代时，且芳基取代在p 、y 、6 位上则易发生分子内酰化而成环酮。如反应系统中有另外活性较大的杂环同时存在，则易发生分子间酰化而得到开链酮。1 1 2 2 被酰化物的结构影响f r i d e l - - c r a f t s 反应是亲电取代反应，芳环上有给电子基( - - c h 3 、- - o h 、- - o r 、一n r 2 ) 时，反应容易进行，反之，如有吸电子基时，如一n 0 2 则酰化反应很难发生。因为酰基的立体位阻比较大，所以酰基主要或完全进入苯环上已有取代基的对位。对位被占据时则进入邻位。芳环引入一个酰基后，芳环被钝化不易发生多酰化、脱酰基和分子重排等副反应。对于苯甲醚或间苯二甲醚而言，由于甲氧基的强烈的关电作用，酰化反应可以比较容易发生，得到单取代的酰化产颈第一章文献综述物。1 1 2 3 反应催化剂f r i e d e l c r a f t s 反应传统的催化剂1 3 】多使用l e w i s 酸( a i c l 3 、f e c b 、t i c l 4 、b f 3 等) 和质子酸( h f 、h 2 s 0 4 、p 2 0 5 等) ，催化剂的作用是增强酰基上碳原子的正电性，以便于芳烃对酰化剂的进攻。催化剂的选择取决于底物与酰化剂的活泼性。二者活泼性愈大，所需催化剂越弱。同一催化剂用量的多少与反应温度的高低都将显著影响反应的结果。而不同催化剂还将影响反应的位置选择性。l e w i s 酸催化剂中最常用的是无水三氯化铝。它的优点是价廉易得，催化活性高，技术成熟。但对于活泼的芳香族化合物有可能引起副反应的发生。用：d c h作催化剂的c 一酰化反应一般可以在温和条件下进行，温度太高会引起副反应的发生甚至会生成焦油物。对于特别活泼的芳香化合物，c 一酰化时采用a i c l 3 作催化剂是不适宜的，需要使用温和的催化剂，例如无水氯化锌、磷酸、多聚磷酸和三氟化硼等。但以上催化剂也具有许多弊端，如选择性较差、副反应多、催化剂无法回收、腐蚀性强、产物分离困难、环境污染严重等。为了解决以这些问题，近年来国内外研究重点主要在尝试新的催化剂，以提高酰基化的选择性、收率、寻找可回收套用的催化剂和提高其使用寿命等。这些新的催化剂包括固体酸催化剂、高分子材料催化剂、三氟甲磺酸盐、沸石、某些金属或非金属等。如三氟甲磺酸盐类催化剂，由于其极高的催化活性且可回收、再生套用引起了广泛关注。k a w a d a 等1 4 使用其镧系金属盐类催化苯甲醚与乙酸酐的酰基化反应取得了良好的效果，其中，以y b ( o t f ) 3 ，的催化活性为最高，反应收率高达9 9 。不过，上述催化剂在催化不太活泼的芳烃的酰基化反应时收率不高。又如沸石作为有机反应的催化剂早巳引起人们的注意，但很少用于f r i e d e lc r a f t s 酰基化反应。1 9 8 6 年，c h i c h e 5 1 用c e y - z e o l i t e 催化甲苯或对二甲苯与羧酸的酰基化反应获得成功，并发现产物收率随羧酸碳原子数增加而增大，甲苯与c n h 2 3 c 0 2 h ，对二甲苯与c 1 5 h 3 1 c 0 2 h 反应时收率最高，分别为9 6 和9 7 。s r e e k u m a r l 6 对h y - - z e o l i t e 和h z s m 一5 在苯或甲苯与羧酸酐的酰基化反应中的第一章文献综述催化作用进行了研究。结果证明，这两种沸石对上述反应有良好的催化效果，产物收率较高。如这两种沸石催化苯与丙酸酐的酰基化反应，产物收率分别为6 8和6 5 ，催化甲苯与乙酸酐的酰基化反应，收率分别为7 4 和7 8 ，且沸石再生后的催化活性几乎没有降低。金属催化剂中活性锌对富电子芳烃与体积较大的酰氯的酰基化反应有较好的选择性和催化作用，收率较耐引。如异丁基苯与新戊酰氯在活性锌的催化作用下发生酰基化反应( 7 0 ，6 h ) ，收率达9 0 ，而且未反应的锌在重新活化后可以再使用。非金属催化剂中石墨催化苯甲醚、甲苯和邻二甲苯与酰氯的酰基化反应，收率也较高 9 j 。如苯甲醚、甲苯、邻二甲苯、l 一甲氧基萦与p h c o b r 的酰基化反应在石墨催化作用下收率分别为8 9 、8 6 、9 7 、9 3 ，且选择性好，均为对位产物。总之，对于f r i e d e l - - c r a f t s 酰基化反应，金属氯化物尽管具有只能一次性使用，无法回收，严重污染环境，但仍然是最重要和最常用的一类催化剂，。三氟甲磺酸盐尽管活性极高，可回收再生，但由于价格高，制备难，使其工业化生产受到限制。金属或非金属类催化剂尚处于研究阶段，用于工业化生产还有待进一步探讨。最有意义的是沸石类催化剂，它具有选择性好，活性高，使用寿命长，可回收、再生，价格使宜，不污染环境等诸多优点，非常适合工业化生产，是一种比较理想的f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应催化剂。1 1 2 4反应的溶剂在f r i e d e l - - c r a f t s 反应中，芳酮与a l c h 的络合物大都是固体或粘稠的液体，为了使反应混和物具有良好的流动性，常常需要使用有机溶剂。溶剂对反应影响甚大，不仅可以影响酰基化反应的收率而且对酰基引入的位置也有影响。( 1 ) 用过量的低沸点被酰化剂作溶剂例如在由邻二甲酸酐与苯制邻苯甲酰基苯甲酸，可用6 7 倍的苯作溶剂，过量的苯可以回收套用。第一章文献综述( 2 ) 用过量的酰化剂作溶剂例如3 ，5 一二甲基特丁基苯在用乙酐酰化时可以用冰醋酸为溶剂。( 3 ) 其它溶剂当不宜采用某种过量的反应组分作溶剂时，就需要加入另外的溶剂。常用的有机溶剂有硝基苯、四氯化碳、二硫化碳和石油醚等。硝基苯能与a 1 c 1 3 形成络合物，该络合物溶于硝基苯而使反应成均相。但是该络合物的形成，降低了a i c l 3 的催化活性，因此只用于对a i c l 3 催化作用敏感的反应。二硫化碳不能溶解a i c l 3 ，因此是非均相反应。另外，二硫化碳不稳定而且常含有其它硫化物而有恶臭，因此只用于易被酰化，需要温和条件的酰基化反应。石油醚液也不能溶解a 1 c 1 3 ，但是它相当稳定，可用作由异丁苯和乙酰氯为原料制对异丁基苯乙酮的溶剂。二氯乙烷虽然不能溶解a 1 c l a ，但是能溶解酰氯或酸酐与a 1 c 1 3 的络合物，因此使得酰基化反应在均相进行。但在较高温度下，可能会参与芳环上的取代反应。同时，溶剂还会影响酰基进入芳环的位置。例如，从萘和乙酐制a 一萘乙酮要用弱极性溶剂二氯乙烷。而由萘和乙酰氯制b 一萘乙酮则需要用强极性溶剂硝基苯。上述反应如果用二硫化碳或石油醚作溶剂，则得到a 一和b 一萘乙酮的混合物。1 2 芳酮酸中的羰基还原反应芳环取代的羰基羧酸中，一个重要反应就是在不影响羧基的情况下，将另一个羰基还原为亚甲基。通常用的用的方法为c l e m m s e n 还原法喁1 、金属复氢化物和催化氢化还原、w j l f 一鼬s l l i l e r 一黄鸣龙还原法【9 l 等。1 2 1c l e r l 硼s e r t 还原6第一章文献综述c l e m m s e n 还原。锌汞齐是将锌粉或锌粒用5 1 0 的二氯化汞水溶液处理后制得。将锌汞齐与羰基化合物在约5 盐酸中回流，醛基还原成甲基，酮基则还原成亚甲基，反应方程式如图1 3 所示肛旨喇2 r 愀o6 h目前有两种反应机理普遍被人们所接受【1o ：机理一：酮( 醛) 首先被盐酸所质子化，然后与金属发生电子转移而生成自由基中间体，如图所示：瓢划且领絮鸟肛器扣篡寺甚0 h一二n f j o r - c h 删r - e _ r fz 1 1 2 + 一图1 4c l e m m s e n 还原机理( 一)f i 9 1 4t h em e c h a n i s m ( i ) o f c l e m m s e nr e d u c t i o n认为是离子型机理，可能是电子从金属表面转移到羰基碳原子e ：肛致+ 疵厂一七嵴鉴 肛穗专肛t h 制之心l之以1图1 5c l e m m s e n 还原的机理( 二)f i 9 1 5t h em e c h a n i s m ( i i ) o fc l e m m s e nr e d u c t i o n7第一章文献综述此反应常在水、乙醇、甲苯等溶剂中进行。它是一种操作简便、应用广泛的羰基还原法。对羰基具有选择性还原作用。分子中的碳碳双键、羧基、酯基均不受影响。它主要用于酮的还原，还原醛时产率较低。可还原大多数脂肪、脂环、脂肪一芳香酮，而且产率高。尤其对低分子量的酮，还原效果更佳。芳酮如二苯甲酮及其同系物还原效果差，并常生成树脂状物。但当芳环上有羧基及羟基时常可促进此反应的发生并得到良好产率。例如4 一羟基基一3 一甲氧基一苯甲醛的还原( 图1 7 1 。c h o 垫生! ! 婴 _c h 3图1 64 一羟基一3 一甲氧基一苯甲醛的还原f i 9 1 6t h er e d u c t i o no f 4 - h y d r o x y - 3 - m e t h o x y - b e n z a l d e h y d e杂环酮还原时，有时可能会发生缩环或扩环反应。同时由于本还原方法反应条件较强烈，通常不适用于对酸及热敏感的羰基化合物的还原。1 2 2 金属复氢化物和催化氢化还原用金属复氢化物和催化氢化还原羰基化合物，通常得到的是相应的醇。但对于某些特定结构的羰基，在一定反应条件下，也可进一步氢解还原得到相应的烃。但其应用范围并不是很普遍。例如：二芳基烷酮，在三氯化铝存在下，用氢化铝锂还原，可获得良好产率的烃 1 l 】( 图1 7 ) 。c 。h ，c i i c 。h ，型型坐垫堡竺+ c 。h ，c h 2 c 。h ，( 9 2 )图1 7 二苯甲酮的还原f i 9 1 7t h er e d u c t i o no fd i p h e n y l m e t h a n o n e又如乙硼烷合三氟化硼能有效的将某些环丙基酮还原成烃。第一章文献综述钯是芳香醛、酮十分有效的氢化剂。在加压和酸性条件下，所生成醇羟基能进一步被氢解，最终得到甲基或亚甲基。氢化法是还原芳酮为烃的有效方法之一。对于羰基羧酸在首先将羧基转化为酯后，利用p d c 加氢在乙酸中催化加氢也可以将酮酸中的酮羰基转化为亚甲型1 2 】c l - i s om 冬芷。图1 84 一( 3 ，4 一二甲氧基苯基) - - 4 - - 丁酮酸叔丁酯的还原f i 9 1 8t h er e d u c t i o no f4 一( 3 ，4 一d i m e t h o x y - p h e n y l ) - 4 - o x o b u t y r i ca c i dt e a - b u t y le s t e r但反应需要在高压釜中进行，而且酮酸酯的纯度对还原反应的进行影响也很大，同时钯袱催化剂价格昂贵，容易失活。1 2 3w o l f k is h n e r 一黄鸣龙还原醛或酮与肼( 或氨基脲) 生成腙( 或缩氨脲) ，后者与金属钠或钾和无水乙醇在高温( 约1 8 0 2 0 0 。c ) 和高压下作用被分解，导致醛和酮的羰基被还原成亚甲基，这种反应称为w o l f - - k i s h n e r 还原13 1 。肛旷马卜聪蔷一p 啦吲图1 9w o l f - - k i s h n e r 还原f i 9 1 9w o l f - - k i s h n e rr e d u c t i o n此还原方法分为两步进行：第一步制备腙时需要无水肼；第二步腙金属钠的反应需在高压或封管中进行，且产率低。在对这一还原反应的改进中，以黄鸣龙提出的改进方法最有价值。该方法的改进是将醛或酮、氢氧化钠、8 5 水合肼的水溶液在高沸点水溶性溶剂( - - 甘醇或三甘醇) 中一起加热，则醛或酮变成腙，蒸出水和未反应的腙，待反应温度升至约2 0 0 * ( 2 ，腙分解生成产物。反应一步完名蓉第一章文献综述成，不需分离出腙，与w o l f - - k i s h n e r 还原相比，也称一步法。该改良方法称为黄鸣龙改良法，也称为w j l 卜鼬s h n e r 一黄鸣龙还原。黄鸣龙还原法具有如下优点：用8 5 水合肼代替价格昂贵的无水肼：不需分离出腙，且反应在常压下进行；用氢氧化钾或氢氧化钠代替价格昂贵的金属钠；反应时间缩短，且产率提高。反应机理尚未有深入研究，一般认为第一步先生成腙，后者在碱的作m t 碳负离子中间体最后形成产物【1 4 】：r 2 c = o ! ：；：l + r 2 c 卧h 2 ；垦兰r 2 企ny 一 n - hr 2 c 2 0 一二蠹产+ r 2 c 2 n n h 2 ；坠兰r 2 d 兰n；r 2 e 州堋窖垦如c h _ n = n h 2 矗+ r 2 9 埚hj 葫芒 r 2 c h 2图1 1 0w o l f - - k i s h n e r - - 黄鸣龙还原反应机理f i 9 1 1 0t h em e c h a n i s mo f h u a n g m i n l o nm o d i f i e dw o l f - - k i s h n e rr e d u c t i o n也有报道认为，二甘醇和三甘醇是宿主溶剂，起着相转移催化作用，提高了k o h ( n a o h ) 的溶解性，而有利于腙的分解。后来c r a m 等人对此还原有做了进一步的改进，以叔丁醇钾为碱性试剂、无水为溶剂在常温下可进行皮应。舻r 孚阶赋岽鬻和h n图1 1 1 二甲基亚砜中的w o l f - - k i s h n e r 一黄鸣龙还原f i g l 11t h eh u a n g m i n l o nm o d i f i e dw o l f - - k i s h n e rr e d u c t i o ni nd i m e t h y ls u l p h o x i d e也有人报道了改用无水甲苯代替二甲基亚砜在加热条件下反应，也能得到还原产物。例如：肿矿孚肛斌鬻h n图1 1 2 二甲基亚砜中的w o l f k i s h n e r 一黄鸣龙还原1 0第一章文献综述f i 9 1 1 2 t h e h u a n g m i n l o n r o o d m e d w o l f - - k i s h n e rr e d u c t i o n l l l t o l u e n ew j l f 一鼬s l l n c r 一黄鸣龙还原反应弥补了c l e m m s e n 还原反应的不足，它能将许多脂肪、酯环、芳香和杂环醛或酮的羰基还原成亚甲基，适用于对酸敏感的吡啶、四氢呋哺衍生物，适用范围较广，尤其适用于还原甾族羰基化合物和难溶的大分子羰基化合物。分子中有双键、羰基存在，还原不受影响，一般位阻较大的酮基也可被还原。但是w j l 卜瞄s l n e f 一黄鸣龙还原对下列化合物的还原较为困难或副产物多或得到其它产物：有空间阻碍的酮较难还原，需用无水肼和金属钠在强烈条件下才能使其还原；共轭不饱和醛或酮时，有时伴随双键位移，有时可能生成吡唑啉衍生物；0 t 一碳原子的取代基是相当活泼的离去基团( 如卤原子、环氧基团的氧) 的醛或酮被还原时，常伴随着消除反应。1 3h a r w o t h 环合反应h a r w o t h 环合反应也是有机合成中的常用反应。该法将4 一芳基丁酸在酸性催化剂的作用下发生环化生成环酮，后者再相继经c l e m m s e n 还原与脱氢芳构化可以得到稠环芳烃【15 1 。 母p 呶一溅，图1 1 3h a r w o t h 成环反应f i g1 1 3h a r w o t he y c l i z a t i o nr e a c t i o ny 一芳基丁酸，例如一苯基丁酸可由苯与丁二酸酐在无水a i c l 3 作用下先经f r i e d e l - - c r a f t s 反应生成酮酸，再经c l e m m s e n 还原将酮基还原得到：此合成中环化成环酮的一步，实际为分子内的酰化反应。该步骤除硫酸外，可用磷酸、多聚磷酸、氢氟酸、三氟乙酸酐等为催化剂。第一章文献综述也可以将v 一芳基丁酸先转化为y 一芳基丁酰氯，再经分子内的f r i e d e l - -c r a f t s 反应实现环化。h a r w o t h 合成主要用于稠环芳烃及其衍生物萘系化合物的合成及菲系化合物的合成等。我们在对带有甲氧基的萘酮、萘酚类化合物的合成研究中，对经f r i e d e l - -c r a f t s 酰基化、羰基还原与h a r w o t h 成环的经典反应的研究中，以苯甲醚类化台物为原料对一系列萘酮化合物的合成进行了研究，对其中的工艺进行了改进。由于另一类重要的化合物6 一取代苯基一4 ，5 一二氢一3 ( 2 h ) 哒嗪酮的合成中第一步和第二步与萘酮、萘酚化合物的合成有着重要的相近之处，本文同时对6一甲氧基苯基哒嗪酮的合成进行了研究。1 4 萘酮、萘酚萘酮、萘酚类化合物是重要的有机化工原料，能用于合成许多其它重要化工产品萘醚、葸醌、卤代酚、硝基酚等，特别是稠环芳香化合物和甾族类化合物，是重要的医药、农药及染料中间体。萘酮、萘酚类化合物在农药工业上用来生产杀虫剂，除草剂等；染料工业上用来生产蒽醌染料，据报道目前正在研制的一类新型的激光染料仍是以萘酮类为原料。医药工业上主要用来生产药物中间体：此外，还广泛用于助剂等精细化工行业。、萘酮类衍生物更重要的应用在于医药方面如1 6 1 ：6 - - 甲氧基吐一萘满酮是生产甾体类女用曰服避孕药d l 一1 8 一甲基炔酮的中间体1 7 】；5 一甲氧基萘满酮( 1 )是合成青光眼治疗药物左布诺洛尔( 1 e v o b u n o l 0 1 ) 主要原料；2 一甲氧基一6 一丙酰基萘是一种非甾体消炎镇痛药( 荼普生( ( s ) 一( 十) 一2 一( 6 一甲氧n - 2 - 萘基)丙酸) 的关键中间体；6 一甲氧基一2 一萘乙酮( 1 ) 是合成非甾体消炎镇痛药萘普生的重要中间体；萘丁满酮( n a b u m e t o n e ) 是非甾体抗炎药中深受欢迎的品种，由于其消炎镇痛作用明显优于萘普生，且药效长，副作用小，合成方法比萘普生、布洛芬简单，无需进行繁复的对映体拆分。第一章文献综述萘酚类衍生物也是一类重要的中间体，例如：以萘酚为原料合成的2 一羟基1 ，4 萘醌广泛用于抗疟药物、防晒护肤品和染发剂等，近年来研究还表明其具有抗艾滋病的功能：1 ，1 一联二萘酚是一种不含手性中一t h , ，但具有c 2 对称轴的阻转异构化合物，由于其具有的轴不对称性和手性的高度稳定性等结构特征而使其具有独特的化学性质1 8 】，因此受到有机合成化学家的青睐，已作为拆分试剂、诱导试剂、位移试剂、有机合成的引发剂及不对称合成中的诱导剂等广泛应用于不对称合成中，并显示了良好的手性诱导性能。基于其在各行各业的重要性，国内外化学家对萘酮、萘酚类化合物的合成进行了广泛的研究：四氢萘酮类化合物的合成以相应的四氢萘衍生物经氧化反应制备方法居多( 1 ) 四氢化萘通过不同的催化剂在氧的作用下，氧化为a 一四氢萘酮，催化剂多为c r 、c u 、m n 、r u 等盐类化合物为主。例如c r ( n 0 3 ) 3 就是最新报道的一种催化剂。( 2 ) 四氢化萘直接在氧化剂的作用下，氧化为n 一四氢萘酮。如四氢化萘在p c c 作用下氧化生成a 一四氢萘酮。( 3 ) 以a 一四氢萘醇氧化为四氢萘酮【19 1 。( 4 ) 对于一些带有特殊官能团的萘酮类化合物，其相应的四氢化萘衍生物不易得到，需要以苯系化合物为起始原料来合成。萘酚类化合物的最常用的合成方法是萘磺化碱熔法。但当芳环上带有比较特殊的取代基时，相应的萘衍生物不易得到，需要另外寻求合成方法。除磺化碱熔法外，文献报道的萘酚类化合物的合成方法主要有：( 1 )由相应的的萘酮类化合物经还原、脱氢得到萘酚：还原，脱氢第一章文献综述图1 1 4 由l 一四氢萘酮合成1 一萘酚f i 9 1 1 4s y n t h e s i so f1 - n a p h t h o lf r o ml - t e t r a l o n e( 2 ) s e m m e l h a c k 等人用m ( c o ) 6 催化转移环丙烯基苯得到了萘酚系列化合物 2 0 】：图1 1 5 由环丙烯基苯合成1 一萘酚f i 9 1 1 5s y n t h e s i so f l - n a p h t h o l f r o m 2 - a r y l c y c l o p r o p e n e s( 3 )m i t s u a k iw a t a r t a b e 等人以为原料合成相应的萘酚衍生物口1 】：图1 1 6 由n ，n 一二乙基千里光酰胺合成1 一萘酚f i 9 1 1 6t h es y n t h e s i sr o u t eo f1 一n a p h t h n o lf r o mn ，n d i e t h y l s e n e c i o a m i d e( 4 )s i b i 等人则以苯酰胺为原料经烷基化再环合得到萘酚t 2 2 1 ：n r 2尺001 ) s b u l i2 ) m g b r 23 ) b 。坻m e l i0 r- - -l d a图1 1 7 由n ，n - 二乙基苯酰胺合成1 一萘酚f i 9 1 17t h es y n t h e s i sr o u t eo f1 - n a p h t h n o lf r o mn ，n d i e t h y l b e n z e n z a m i d e1 4第一章文献综述比较以上各种方法，方法二、三、四是合成萘酚类化合物的较新的方法，但原料不易得到，成本较高，较难实现工业化生产，难于满足国内对该类化合物的需要。方法一是经典的化学反应，反应条件温和，操作简便，仍然是合成萘酚类化合物的普遍方法。带有甲氧基的萘酮、萘酚类衍生物是一类重要的萘环化合物。芳醚类化合物由于甲氧基的供电效应，使芳环具有更大的活性，因而更容易发生亲电取代反应，在比较温和的条件下经f r i e d e l - - c r a f t s 酰基化、还原酮羰基、环合得到萘酮类化合物，或进一步还原、脱氢即可得到一系列萘系衍生物。得到的萘酮、萘酚衍生物可以在酮羰基、酚羟基或其邻位发生反应，得到一系列重要的医药中间体如甾族类化合物，或进一步发生成环反应，得到一系列稠环化合物。同时也可以在起始芳环上首先进行甲醚的水解反应后，在生成的羟基上可以进一步连接新的官能团如胺基，从而得到具有特定反应活性和生物活性的新化合物【捌。在对萘酮类化合物的研究中，由于第一步产物芳基酮酸也是另一种重要的有机中间体芳基哒嗪酮的合成原料之一，并且其中哒嗪酮的一种合成方法与我们所采取的四氢萘酮合成工艺有类似的地方，因此，我们在对四氢萘酮的研究的同时，又对哒嗪酮的合成进行了研究，并对其工艺进行了改进，以期缩短工艺步骤，降低成本。1 5 哒嗪酮人们很早就得到了哒嗪衍生物，但哒嗪化学发展缓慢，因为自然界中尚未发现哒嗪化合物。直到近几十年来，研究发现不少哒嚎的衍生物具有较强的生理作用，哒嗪化学才比较迅速的发展起来。近年来，对哒嗪酮类化合物的研究已成为有机化学中的一个重要领域。哒嗪酮的生物、化学特性己使它成为抗肿瘤、抗病菌、和农业杀虫剂等方面的重要药物中间体。如农药方面，哒嗪酮是合成杀螨剂哒螨灵、杀虫剂n c 一1 2 9 、n c 第一章文献综述1 9 4 等农药的重要中间体，其本身也可作为杀虫剂。自6 0 年代确证哒嗪酮具有血管活性以来，人们发现许多哒嗪酮类衍生物呈现不同的、有价值的生物活性，并合成了大量的哒嗪酮类衍生物，有许多产品已经上市。研究证明哒嗪酮类化合物具有较强的抗病毒、抗癌等生物活性。以哒嗪酮为先导化合物，对哒嗪酮的不同位置进行修饰，可得到药效不同的化合物。特别是8 0 年代以来研究发现二氢哒嗪酮类化合物具有较强的抑制血小板聚集、强心、降压等活性【2 4 1 。研究证明：由于二氢哒嗪酮类化合物的化学结构和电化学效应方面与通过抑制血小板的环磷酸腺苷磷酸相似，可以选择性的抑制磷酸二酯酶( p d e ) 通过抑制而起作用。又有报道6 一芳基一4 ，5 一二氢一3 ( 2 h )哒嗪酮和6 一芳基一3 ( 2 h ) 哒嗪酮类化合物具有较强的抗电惊活性口4 1 可以由6一芳基一4 ，5 一二氢一3 ( 2 h ) 哒嗪酮和6 一芳基一3 ( 2 h ) 哒嗪酮类为原料进一步尝试合成新型广普抗惊剂。近年来对6 一芳基一4 ，5 一二氢一3 ( 2 h ) 一哒嗪酮和6 一芳基一3 ( 2 h ) 一哒嗪酮类化合物的研究重新成为一个热点。根据文献报道，除了以y 一酮酸为原料的合成路线外，哒嗪酮的合成主要路线还有如下几条：1 5 一羟基丁烯内酯为原料与苯甲醚作用，苯环与羟基反应后生成的产物，在水合肼的作用下，生成目的产物口5 1 。+ 啼o图1 1 8 以羟基丁烯内酯为原料的合成路线f i 9 1 1 8t h es y n t h e s i sr o u t ef x o m5 - h y d r o x y 一5 h - f u r a n - 2 - o n e2 邻羟基苯乙酮与水合三氯乙醛在乙酸和乙酸铵的缓冲溶液中作用发生羟醛缩合反应生成相应的a ，b 一不饱和醛酮，再与水合肼同时发生迈克尔加成反应及分子内形成肟反应而成环为最终的目的产物【2 6 1 。1 6一由第一章文献综述图1 1 9 邻羟基苯基乙酮合成路线0f i 9 1 1 9t h es y n t h e s i sr o u t ef r o ml f 2 一h y d r o x y p h e n y l ) 一e t h a n o n eo h3 苯乙酮为原料与乙醛酸作用后生成羟基酸，与羟胺生成盐后，在水合肼的作用下，加热成环脱去一分子水，得到目的产物口7 1 。1 h o ( m h h 2 0 s o l v c n t ，r2 h 2 0 m h 4 0 h t op h - 83n 2 h 4 h 2 0 ，+o图1 2 0 苯乙酮合成路线f i 9 1 2 0t h es y n t h e s i sr o u t ef r o m1 - ( 2 - h y d r o x y - p h e n y l ) - e t h a n o n e本文在对y 芳基酮酸合成工艺的研究中的同时，进一步对根据以y 一芳基酮酸为原料的6 一取代苯基一4 ，5 一二氢一3 一( 2 h ) 一哒嗪酮和6 一取代苯基- - 3 一( 2 h ) 一哒嗪的合成路线进行研究改进。1 7第二章实验部分2 1 原料来源与规格第二章实验部分本实验过程中所用水均为去离子水，其它主要原料来源与规格见表2 1表2 1 药品的来源与规格t a b l e2 1s o u r c e sa n ds p e c i f i c a t i o no fr e a g e n t s原料分子量纯度规格来源苯甲醚1 0 8 0 39 9 8 c p江苏常州化学试剂厂间苯二甲醚1 3 8 ，1 59 5 c p江苏常州化学试剂厂二氯甲烷8 4 9 39 9 o a r天津大学科威公司无水氯化铝1 3 6 1 39 9 0 a r天津市耀华化学试剂有限责任公司丁二酸酐1 0 0 0 79 9 5 a r天津市化学试剂一厂丙酸酐1 3 0 1 59 8 0 a r中国医药集团上海化学试剂公司无水乙醚7 4 1 29 9 o a r天津市化学试剂一厂三氯甲烷1 1 9 3 89 9 5 a r天津市化学试剂三厂无水乙醇4 6 0 79 9 o a r天津大学科威公司甲醇3 2 0 49 9 5 a r天津大学科威公司硝基苯1 2 3 1 19 9 0 a r天津市化学试剂有限责任公司叔丁醇7 4 1 29 9 5 a r天津希化学试剂一厂第二章实验部分第二章实验部分2 。2 分析方法与仪器p p 8 3 h t 型显微镜台式熔点测定仪天津大学精密仪器厂z f i 型三用紫外分析仪上海顾村电光仪器厂4 0 0 m h z 核磁共振仪8 1 2 型恒温磁力搅拌器a 4 8 0 0 气相色谱仪g f 2 5 4 硅胶板b r u k e r 公司上海司乐仪器厂北京东西电子有限公司青岛海洋化工厂a g l i e n t1 1 0 0 高效液相色谱仪先德( 天津) 科技仪器有限公司色谱柱型号：z o r b a xs b c1 8 型，5 叫l ，4 ，6 1 5 0 m mh p l c 分析条件：流速：1 0 m l m i n流动相：甲醇：水= 8 0 ：2 0检测波长：2 5 4 r t m2 0第二章实验部分2 3 实验操作2 3 17 一甲氧基一卜四氢萘酮的合成r+ 菱rroro h竺坐些孓图2 17 一甲氧基一1 一四氢萘酮( 5 ，7 一二甲氧基一1 一四氢萘酮) 的合成f i g2 1s y n t h e s i so f 7 - m e t h o x y - 1 - 1 a t r a l o r l e ( 5 , 7 - d i m e t h o x y - 1 - t e t r a l o n e )( 1 ) 3 一( 对甲氧基苯甲酰基) 丙酸向装有机械搅拌的5 0 0 m l 四口瓶中加入苯甲醚4 4 0 m l ( 0 4 0 m 0 1 ) 和丁二酸酐4 2 o g ( o 4 2 m 0 1 ) ，再加入二氯甲烷2 5 0 0 m l ，冰赫水浴，0 , 、, 5o c 搅拌下慢慢分批加入催化剂无水a 1 c 1 。1 1 2 0 9 ，室温下搅拌反应过夜。在冰水浴冷却下加浓盐酸搅拌，t l c 控制反应终点( 石油醚：乙酸乙酯= 4 5 ：1 ) 。反应毕，过滤，滤饼无水乙醚洗涤，过滤，将滤饼5 0 c 下溶于无水甲醇，过滤除去不溶物，滤液于o 5 。c 充分静置后抽滤得到白色针状晶体8 1 6 9 ，m p 1 4 5 1 4 6 c ，产率9 8 1。1 hn m r ( c d c l 3 ) ，6 ：2 7 5 ( m ，2 h ，c h 2 ) ，3 2 6 ( m ，2 h ，c h 2 ) ，3 8 7 ( s ，3 h ，c h 3 ) ，6 9 5 7 9 8 ( m ，4 h ，苯环) ，1 0 1 9 ( s ，1 h ，c 0 2 h )1 3 c n m r ( c d c l 3 ) ，6 ：2 8 2 ( c h 2 ) ，3 3 1 ( c h 2 ) ，5 5 5 ( o c h 3 ) ，1 1 3 8 ，1 1 3 9 ，1 2 9 7 ，1 2 9 8 ，1 3 0 4 ，1 6 3 5 ( 苯环) ，1 7 3 7 ( c 0 2 h ) ，1 9 6 6 ( c = o )( 2 ) 4 - - ( 对甲氧基苯基) 丁酸向装有电磁搅拌的5 0 0 m l 四口瓶中分别加入3 一( x t 甲氧基苯甲酰基) 丙2 l第二章实验部分酸2 0 耗( o 1 0 m 0 1 ) ，8 0 水合肼1 5 0 m l 和一缩- - 7 , - - 醇1 4 0 0 m l ，加热回流反应1 5 h ，将回流装置改为蒸馏装置，逐渐升温蒸出反应液中的水和未反应完的肼，约至1 6 0 。c 不再有馏分蒸出，重新将蒸馏装置改回回流装置，升温至1 9 5 ，继续反应1 h 。停止反应，冷却至室温用冷水1 0 0 m l 稀释反应液，然后将其慢慢导入1 0 0 m l 6 m 的盐酸中，得到沉淀，用少量水洗涤后干燥，得到白色片状晶体1 7 3 9 ，m p 5 9 6 0 。c ，收率8 9 2 。1 hn m r ( c d c l 3 ) ，5 ：1 9 3 ( m ，2 h ，c h 2 ) ，2 3 6 ( m ，2 h ，c h 2 ) ，2 6 2 ( m ，2 h ，c h 2 ) ，3 6 1 ( m ，2 h ，c h 2 ) ，3 7 9 ( s ，3 h ，c h 3 ) ，6 8 2 7 2 6 ( m ，4 h ，苯环) ，9 8 1 ( s ，1 h ，c 0 2 均”cn m r ( c d c l 3 ) ，6 ：2 3 6 ( c h 2 ) ，2 9 0 ( c h 2 ) ，3 9 0 ( c h 2 ) ，5 5 6 ( o c i - 1 3 ) ，1 0 9 1 ，1 2 1 8 ，1 3 0 1 ，1 3 3 4 ，1 3 7 3 ，1 5 8 4 ( 苯环) ，1 9 8 5 ( c 0 2 h )( 3 )7 一甲氧基一1 一四氢萘酮向装有机械搅拌的5 0 0 m l 四口瓶中加入多聚磷酸9 7 9 ，再将4 一( 对甲氧基苯基) 丁酸9 7 9 ( o 0 5 t 0 0 1 ) 一次性加入，8 0 ( 2 下强烈搅拌3 0 m i n ，稍冷却后将反应物趁热倒入冰中，分别用乙醚萃取( 8 0 m l x 4 ) ，有机相用水洗( 2 5 m l x 2 ) ，碱洗( 5 n a o h ，2 5 m l x 2 ) ，饱和盐水洗( 2 0 m l 3 ) ，所得中性溶液无水硫酸镁干燥后，浓缩除去溶剂，得到黄色固体，用乙醇重结晶得到浅黄色晶体7 2 5 9 ，m p 6 0 6 1 ，产率8 1 5 。1 hn m r ( c d c l 3 ) ，6 ：2 a 2 ( m ，2 h ，c h 2 ) ，2 6 4 ( m ，2 h ，c h 2 ) ，2 9 1 ( m ，2 h ，c h 2 ) ，3 8 4 ( s ，3 h ，o c h 3 ) ，7 15 7 5 2 ( m ，3 h ，苯环)”c n m r ( c d c l 3 ) ，6 ：2 8 2 ( c h 2 ) ，3 3 i ( c h 2 ) ，5 1 8 ( c h 2 ) ，5 5 5 ( o c h 3 ) ，1 1 3 8 ，1 2 9 7 ，1 3 0 1 ，1 3 0 4 ，1 6 3 7 ，1 7 3 6 ( 苯环) ，1 9 6 4 ( c = o )2 3 25 ，7 一二甲氧基一卜四氢萘酮( 1 ) 3 一( 2 ，4 一二甲氧基一苯丙酰基) 丙酸向装有机械搅拌的5 0 0 m l 四口瓶中加入问苯二甲醚2 7 6 9 ( o 2 0 m 0 1 ) 和丁二酸酐2 2 0 9 ( o 2 2 m 0 1 ) ，再加入二氯甲烷1 5 0 0 m l ，冰盐水浴，o 5 搅拌下第二章实验部分慢慢分批加入无水a i c l 35 6 0 9 ，室温下搅拌反应过夜。在冰水浴冷却下加浓盐酸搅拌，t l c 控制反应终点( 石油醚：乙酸乙酯= 5 ：1 ) ，反应毕，过滤，滤饼以乙醚洗涤，过滤，将滤饼5 0 c 下溶于无水甲醇，过滤除去不溶物，滤液于o 5充分静置后，抽滤得白色针状晶体4 3 7 9 ，m p 1 3 9 1 4 0 。c ，收率9 2 。1 hn m r ( c d c l 3 ) ，6 ：2 7 3 ( s ，2 h ，c h 2 ) ，3 3 1 ( s ，2 h ，c h z ) ，3 8 5 ( s ，3 h ，o c h 3 ) ，3 9 1 ( s ，3 h ，o c h 3