（农药学专业论文）新型11二氯丙烯衍生物的合成及杀虫活性研究.pdf

e x l l i b i ts i 鲥f i c a n ti i l s e c t i c i d a la u c t i v i 劬h o w e v e r n l ec o m p o u r l d si fa n di - ge x k b i t e da i l 6 5a n d3 0 i n h i b i t i o ne 彘c ta tac o n c e n 仃a t i o no f10 0 p p ma g a i l l s t 印d 却纪，口z f 加讼， f e s p e c t i v e l y ，w 场c hs h o w e dt l l a te l e c 缸d n w i 敝h 砒唱印u pw a sf a v o r e df o ri i l s e c t i c i d a l 妣i 眦w 1 1 i l ea rw a sb e n z o t k a z o l eo rb e m 的x a z o l e ，“d i d n i tm a t t e rw h e t ：h e re l e c t r o n 一 谢也d r a 、) l ，i n g 铲o u po re l e c 仃o n d o n a t i i l gg r o u p ，b u tc l 0 9 pb 咖e e n7a n d9 、) i ，i t l l 吐l e a c t i v 匆a 9 2 l i n s t 尸仇绍妇咖s 陀砌d i s a p p o i n t e d l y ，s e r i e si i a n di i id i dn o ts h o wa n y i i l s e c t i c i d a la c t i v i 饥a st os 耐e si v m ef 打o r e dh e t e r o c y c l ei sb e i l z o x a z o l e ，b u t d i s f a v o r e do n ec o n ：t a i 血gc m o r i d e b e s i d e s ，t h ec o m p o l l l l d sb o t l li v f 觚di v ie x m b i 硼 a i l10 0 i n l l i b i t i o ne 脏c ta tac o n c e n t r a t i o no f5 0 0 p p ma g a i l l s t 却 括朋p 硪c 昭删，w i l i c h p r o m p t i 耐u st o 允m l e rm o d i 母也e 缸l i n ec o n s 缸u c t i o nt og e n e a t et h e s e l i i e sv h o w e v e r ， m es 嘶e svd i dn o ts 1 1 0 wm s e c t i c i d a la c t i v i t y t 1 1 ea n a l o g so fp y r i d a l y lc 纽b ed e s i 弘e d a c c o r d i n gt 0i t sc l o 妒v 2 l 1 u e 1 1 1 e 廿：l e s i sp r o v i d e sb a s e st 0d os 仃u c t u r a lm o d i f i c a t i o n s 2 u l dd i s c o v e rs o m el l i g l l l yi n s e c t i c i d a lc o m p o u n d s k e yw o r d s ：1 ，l - d i c h l o r o p r o p e n y lde _ 曲a t i v e s ；p 舛d 由l ；i i l s e c t i c i d “触埘； 0 x i m ee t h e r ；2 - t 1 1 i o p y i 恤i d i n e 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 第一章文献综述弟一早义陬跞尬 在人类出现以前，昆虫即与周围环境中的动植物建立了悠久的生存关系。人类 出现以后，在改造和利用自然的过程中，也与昆虫形成了复杂而密切的关系。根据 人类的经济观和健康观，可把昆虫分为“益虫和“害虫两大类。直接或间接危 及人类健康或对人类的经济利益造成危害的昆虫，统称为害虫；反之则称为益虫。 但是，昆虫对人类的益与害也只是相对而言的，并不是一成不变的。 害虫不仅在农业上造成农作物生长受损，也影响森林，破坏茶园、草坪和建筑 物，例如土壤昆虫，如白蚁。这种损害可导致相关的农作物、森林、草坪或建筑物 的巨大损失。据统计，常见农业害虫大约有1 万多种，林木害虫约计有4 0 0 种。虫 害是制约农作物高产的重要因素，世界每年因虫害造成的损失约占农作物总产量的 1 5 以上。尽管农林害虫优势种不多，但造成的经济损失却十分巨大：f a o ( f o o d 姐d a 鲥c u l t l 鹏o r g ；疝z a t i o no f t l l eu m t e dn a t i o n s ，联合国粮食及农业组织) ：全世界5 种 作物( 稻、麦、棉、玉米、甘蔗) 每年因虫害损失2 0 0 0 多亿美元。美国：每年因病、 虫、草、鼠危害损失占农业总产值1 3 左右，例如1 9 7 4 年虫害损失4 5 0 多亿美元。 中国：每年虫害损失占作物产值1 5 以上，例如1 9 9 2 年棉花因棉铃虫减产1 3 ，直 接损失1 0 0 亿元。中国历史上的蝗灾更是骇人听闻，史料记载平均每隔3 5 年爆 发一次，公元7 0 7 1 9 4 9 年共发生蝗灾8 0 0 多次1 。害虫广泛分布在农田、荒坡地、 村道、垃圾场、居民区、学校、果园、公园、园林绿化带、草地和高尔夫球场等处。 除了造成农林业相当程度的损害外，有些害虫威胁物种分布甚至危害人类健康。红 火蚁捕食其它动物，明显降低了其种类和数量；取食作物的种子、果实、幼芽、嫩 茎与根系，给农作物造成相当程度的损害；人体被红火蚁咬伤后有如火灼伤般疼痛 感，严重的甚至产生过敏性休克而死亡2 。 人类对害虫防治的历史可以追溯到史前时代，早于公元前2 5 0 0 年，苏美尔人 使用硫化合物治理昆虫和螨类，到公元前1 2 0 0 年，我国就有使用植物性杀虫药， 进行种子处理，或用于熏蒸，还使用石灰和草木灰预防或治理室内害虫和仓库害虫。 同时，使用含汞和砷的化合物防治体虱和其他害虫。欧洲在十七世纪后期和十八世 纪初期发现或引进了各种杀虫剂植物，如除虫菊、鱼藤、苦木、烟叶浸出液等，这 些都是有效的杀虫剂。在1 8 8 0 年之后的近五十年里，使用化学方法防治害虫的物 质没有多少变化，大多数杀虫剂的活性成分为砷、锑、硒、硫、铅、锌、铜或植物 碱等。二战后，美国筛选到了d d t 和类似的化合物作为杀虫剂，德国发展有机磷 硕士学位论文 m a s t e r 。st h e s i s 包括对硫磷和八甲磷等，瑞士科学家在四十年代发现了氨基甲酸酯类杀虫剂3 。 杀虫剂是使用很早、品种最多、用量较大的一类农药，杀虫剂产量占农药总产 量的7 0 。自2 0 世纪7 0 年代以来，杀虫剂市场就被有机磷、氨基甲酸酯和拟除虫 菊酯这三大类化学品统治，由于化学杀虫剂快速高效、使用方便、适应性强并且便 于规模生产，因而在目前乃至今后相当长的时期内，化学杀虫剂仍是控制媒介昆虫 及农业害虫的有利武器，占据杀虫剂市场的主导地位，高效安全的化学杀虫剂仍将 是未来研究开发的主体。 目前生产中广泛使用的杀虫剂大部分都是作用于昆虫的神经系统。在昆虫神经 系统中，杀虫剂的作用靶标分子有乙酰胆碱酯酶、神经轴突钠离子通道、烟碱型乙 酰胆碱受体和产氨基丁酸受体等。其中，乙酰胆碱酯酶是有机磷和氨基甲酸酯类药 剂的作用靶标，神经轴突钠离子通道是d d t 和拟除虫菊酯类杀虫剂的作用靶标4 。 由于全世界范围内杀虫剂的不正确使用如连续滥用、过量使用，对害虫起到了 选育作用，长期积累导致害虫产生严重的抗性。1 9 5 7 年世界卫生组织对昆虫抗性下 的定义是：“昆虫具有忍受杀死正常种群大多数个体的药量的能力，并在其种群中 发展起来的现象。 一般认为昆虫抗性的形成经历以下过程：在一定区域内由于长 期连续使用同种农药对某一害虫、螨种群进行防治，按照适者生存的法则，使种群 中原有的带有抗性基因的个体存活下来，在药剂选择压力的作用下，经农药对抗性 的诱导加强及代复一代繁殖扩展，逐步形成为防效显著下降的抗性品系。因此，害 虫、螨的抗药性是指种群的特性，而不是个体改变的结果。抗性是由基因控制的， 是可遗传的。国内外抗性较严重突出的病虫害主要有小菜蛾、甜菜夜蛾、菜青虫、 斜纹夜蛾、菜蚜、棉铃虫、烟粉虱、温室白粉虱等5 。害虫出现抗性，不但给病虫害 治理工作带来很大的难度，而且加重了农药对环境的污染。 目前，传统化学农药长期使用带来的种种弊端已经凸现：农产品中农药残留超 标，人畜中毒事件增加，害虫产生抗药性，天敌害虫数量骤减，生态平衡遭破坏等 等。根据现代农药研究开发的趋势和社会对农药的要求来看，2 1 世纪农药将具有以 下特点：1 环境相容性好。未来农药要对非靶标生物的毒性低，影响小，在环境中 易分解，无残留影响，对环境和生态平衡无不良影响。2 超高效。尽量减少药剂的 用量，使农药及其代谢物对生态环境影响减小。3 安全性好。仅对靶标有害生物有 抑制作用，对非靶标生物具有高度安全性。4 具有新型结构或全新作用方式的化合 物备受关注。各大跨国公司十分重视具有新型化学结构及具有全新作用方式化合物 的研究，此类化合物显示出巨大的拓展空间和极强的市场竞争力。以嘧菌酯为典型 代表的s t r o b i l u m 类杀菌剂是一类通过对天然产物结构改造而成功开发的新型甲氧 2 硕士学位论文 m a s t e r st h e s l s 基丙烯酸酯类化合物，以其优良的性能、卓越的防效及独特的作用方式迅速崛起称 雄市场，发展前景非常广阔。 化学品杀虫剂被广泛应用于农、林及卫生害虫的防治，农药杀虫剂作为商品投 入市场销售以来，其科技创新的步伐从来就没有停止过。但由于新农药的开发速度 远远低于老品种的淘汰速度，昆虫产生抗性的速度又远远地高于新的安全高效杀虫 剂的研发速度，且开发成本和人类对杀虫剂的要求越来越高，故市场需要一种新结 构、新作用靶标、新作用方式的化合物，特别用于抗性害虫的防治。 啶虫丙醚的出现，填补了这一空白，具有划时代的意义。啶虫丙醚是一个全新 的杀虫剂，对蔬菜和棉花上的各种鳞翅目害虫具有卓越的防治效果。对现有杀虫剂 产生抗性的害虫，啶虫丙醚同样具有优良的效果。与此相反，它对各种不同的有益 节肢动物的影响却很小6 。啶虫丙醚吸引了很多植物保护工作者的关注。 1 1 含1 ，1 - 二氯丙烯基杀虫剂的研究进展 啶虫丙醚结构式如s c h e m e1 1 中的分子式( 5 ) ，试验编号：s 1 8 1 2 ；i s o ， p y 棚a l y l ；化学命名( i u p a c ) ：2 ，6 二氯4 ( 3 ，3 二氯烯丙氧基) 苯基3 ( 5 三氟甲基吡 啶2 氧基) 丙基醚，由日本住友化学公司研发。尤其适用于防治鳞翅目和缨尾目害 虫，对鳞翅类害虫的l c 5 0 为0 7 7 - 4 4 8 p p m ，实际田间用量为有效剂量8 3 3 0 0 9 h a 。 急性毒性：大鼠经口l d 5 0 5 0 0 0 m g l ( g ，经皮l d 5 0 5 0 0 0 m g l 【g ，吸入l d 5 0 2 o l m 眺g ， 对哺乳动物和有益节肢动物无毒害；对有机磷、拟除虫菊酯和苯甲酰脲类杀虫剂产 生抗性的害虫仍有优异的抑制活性7 。 1 2 l f 3 c 彳v o 小。 忙n 。从 c 蚕。磐：从a p y r i d a l y l ( s 一18 12 ) 1 5 ) 1 4 ) s c h e m el 一1t h ed i s c o v e r yo f p y r i d a l y l 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 间地点和方法、害虫螨类虱类的种类及虫害程度。 对于啶虫丙醚的结构改造，较多的是5 三氟甲基吡啶片段。结构通式1 2 中， r 1 是至少含有一个氧、硫或氮原子和各种取代的五元或六元杂环基团2 踞6 ，优选的 是2 吡啶基、2 吡嗪基、2 吲哚基、2 吡咯基、2 喹啉基、3 吡啶基、4 吡啶基、2 噻吩基、3 噻吩基、2 呋喃基或3 呋喃基。这是为了考察不同的吡啶环、吡啶环键 合不同的位置或换成其它含氮杂环所做的研究。杀虫试验表明：对斜纹夜蛾、小菜 蛾和稻纵卷叶螟有良好的抑制活性，有一定的工业实用性。 叭q 飞z x = c i ，b r ：q z = o s ，n r 4 ： y = o ，s ，n h ：t = 0 。1 2 ： r 2 ，r 3 。r 4 = h a i 。c 1 - c 3a i 时i ： n = 1 。2 t 0 7 ： 一- r q r 银r 命r 奴r 岔 r 国按r 瞬r f x 人o 。w 。啦r 笔茹菡朵邮h ： c i ( 1 3 ) 进一步的结构改造仍在继续。如式1 4 ，把吡啶环换为肟醚结构后，部分化合 物在1 0 0 p p m 浓度下对斜纹夜蛾、小菜蛾、烟芽夜蛾、棉铃虫、苹果蠹蛾、二斑叶 螨和家蝇有8 0 及以上的抑制活性2 8 。 x y 太 一a n o r 5x - h a l ：y ，z ：o s - n r ： z r 4 一 r 7 r 6 r 1 3 = h a l 。c 1 一c 3a i k y i ： 一a 2 一。一n = 一 r 4 = o x i m e ：a 1 。a 2 = a i k y l e n e ： r ， 啶虫丙醚及其它二氯丙烯衍生物卓越的杀虫活性、突出的安全性选择性和多样 的修饰位点，吸引了国内外各大农药公司广泛的研究兴趣。三菱化学、拜尔、先正 达、f m c 和大连瑞泽农药等公司纷纷展开研究，包括新药开发、剂型和复配等。 6 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s r 1 r 2 = o d ，x 、r 2 b q r rr a = c i 。b r ，m e ，c n ：x = o ，s ，c h 2 ： b = c 2 c 4a i i ( y i e n e ： r 1 _ 一r 员r 3 冷r 姆r 长 臻午牛。种麓 当二氯烯丙氧基在苯环的键合位置改变后，高活性化合物的比例大大减小。如 式1 7 ，二氯烯丙氧基与含氮杂环处在苯环的间位。生测数据3 1 显示y 为( 二氢) 嗯唑 时对活性有利，1 0 个化合物在1 0 0 p p m 下，7 天后对草地夜蛾抑制率l o o 。化合物 1 8 在l o o p p m 浓度下，对棉铃虫、根结线虫、小菜蛾、斜纹夜蛾、草地夜蛾和叶螨 均有8 0 及以上的抑制活性。把二氯丙烯变为吡啶、噻唑，或把其中一个氯变为三 氟甲基后，活性消失。 o 、r 5 ( 1 7 ) r 2 v 妨心鼯胗炒义p c f 3 c f 3 n j 上更沁 r 1 - 4 = h x 硕士学位论文 m a s t e r 。st h e s i s 根据式1 7 构效关系，固定优势骨架如式1 9 ，修饰基团包括四唑、肟醚、戊内 酰胺、苯并环己酮和苯并呋喃3 2 。被测试的5 个化合物在5 0 0 h a 剂量下，7 天对草 地夜蛾抑制率均为l o o ；当杂环为苯并二氢呋喃时，1 0 0 9 l l a 剂量下，7 天后对叶 螨抑制率为9 0 。 在合成二氯丙烯衍生物方面，先正达公司也做了大量工作，包括分子结构改造 和复配。通式2 0 中，该专利最大的改进在于二氯烯丙氧基对位的氧原子和苯环中 间插入一个亚甲基3 3 。少部分化合物具有杀虫活性，当a 2 为取代的苯环、杂环、查 尔酮、脲和氨基甲酸酯结构时，活性较好。化合物2 1 在4 0 0 p p m 浓度下对烟芽夜蛾、 小菜蛾和斜纹夜蛾有8 0 及以上抑制率。 e q a 1 一t a 2 o ( 2 0 c i o v 火c l a 1 。a ? = ab o n d c 1 c 6a i k y l e n e ：q 。r = ab o n d o 。s n r - c 卜c ( c = o 卜： e = c 1 - c 6a l k y i ，a r y i ，h e t e r o c y c i y i ： 巳c 职。，、。 o 、众，c i c l ( 2 1 ) c i 构效关系表明，苯环上互为间位的两个氯和二氯烯丙氧基所形成的结构片段， 是高活性的必需基团。因此大量合成工作都在保持这个基团不变的前提下开展。如 下图所示，基本骨架都保持不变，只是改变左端苯环上的取代基。通式2 2 中把烯 烃和炔烃连入苯环3 4 ，烯烃的取代基有酯、酰胺、肟醚、氨基甲酸酯和杂环，部分 化合物具有较好的杀虫活性。通式2 3 表示左端的含氮杂环通过亚甲基或者直接键 连在苯环上，生测数据表明杂环直接连在苯环上时活性较好3 5 。 r y 。 r =乒1 r 2 飞 | r 3 ( 2 2 ) r 5 d 小解一一 ( 2 3 )( 2 4 ) ( 2 5 ) r 1 = ar a d i c a lc o n t a i n i n g0 n 。s ：r 2 r 3 = h 。c 1 c 6a l l ( y i ： m = o ，n o r 7 ：a 1 ，a 2 = ab o n d ，c 1 一c 6a l k y l e n e ： r 4 f 6 = h 。c 1 c 8a i k y i 。a i k y l c a r b o n y lo rc y c i o a i k y l ，n r ： 9 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 在食物表面的候选杀虫剂浓度为o 2 5 m m o l 时，所有被测的1 3 个化合物都表现了 1 0 0 死亡率和1 0 0 的烟草蚜虫生长抑制率。当r 是三氟甲基时的化合物的活性略高 于r 是甲基的那些化合物，尤其在1 0 p p m 的低剂量时，以6 一位连接在分子的其余部 分的那些化合物的活性略高于连接在5 一位的相应化合物。在3 0 p p m 甚至1 0 p p m 浓 度下的烟草蚜虫叶子测试中，个别化合物仍保持1 0 0 的抑制活性。 w q 广喇卜o n c i 。办c - 嚣攀 ( 3 0 ) ： c i c i j 沁o n = 1 ，2 。3 ，4 ：m = c h 2 ，c h 2 c h 2 ： iq = o n r c h 2 o c o n h n h c o o ： r 1 r 2 = h c o s c h 2 ：b i n d i n gs i t e = 1 4 ： 【3 3 ) 将啶虫丙醚的吡啶换为苯并二氧戊环和苯并二嗯烷后，杀虫活性也一样优异。 如式3 l ，只改变桥链亚甲基个数和杂环取代基4 3 彤，生测数据表明，在食物表面的 候选杀虫剂浓度为o 2 5 m m o l 时，所有测试的1 2 个化合物表现1 0 0 的死亡率和1 0 0 的烟草蚜虫生长抑制率。部分化合物在3 0 p p m 浓度下仍有1 0 0 的抑制率，甚至在 1 0 p p m 浓度下，仍保持8 5 的抑制率。构效关系表明，2 ，2 一二甲基苯并二氧戊环比 苯并二嗯烷好，键合位点在2 位比1 位对活性更有利。 类似地，将啶虫丙醚的吡啶换为二氢苯并呋喃和二氢苯并吡喃，再用氧原子、 氮原子、氨基甲酸酯与二到五个碳的亚甲基桥链连接4 5 ，4 6 ，4 7 ，如式3 2 ，生测数据表 明，在食物表面的候选杀虫剂浓度为0 2 5 毫摩尔时，被测试的5 4 个化合物中有5 3 个表现1 0 0 的死亡率和1 0 0 的烟草蚜虫生长抑制率。活性最好的是3 3 ，该化合物 在3 0 p p m 施用浓度下，对叶子上的烟草蚜虫、菱斑蛾和卷心菜尺蠖的杀虫活性依次 为8 8 、9 1 和9 6 ，并且光解半衰期为1 9 小时，半衰期百分数为1 0 0 ，即无农 药残留，环境相容性好，所以杀虫活性和物理性质都非常突出，可施用于农作物区、 非农业昆虫和兽药。 硕士学位论文 m a s t e r 。st h e s i s 相同位点结构修饰的类同合成工作还在继续。吡啶环换为哌啶、哌嗪4 8 ，4 9 以及 环脲结构如咪唑啉酮、三唑啉酮、四唑啉酮、咪唑二酮、三嗪二酮等，如式3 4 及 3 5 ；对于防治烟草蚜虫，在食物表面的候选杀虫剂浓度为o 2 5 i n m o l 时，6 5 1 个测 试的符合式3 5 的化合物中有7 5 个表现出1 0 0 的死亡率和1 0 0 的生长抑制率，当 w 为最后的环脲结构即三嗪二酮、q 为各种取代的苯环、n - 0 时，测试的1 1 个化 合物全部表现出1 0 0 的死亡率和1 0 0 的生长抑制率。对于通式3 5 ，苯环上两个氯 由二氯烯丙氧基的间位改至邻位时，部分化合物仍保持较好的杀虫活性。 c i c i j 过o c i c i 沁 、o * o 始r 罾裁兰h ( 3 4 ) r - a r a 蚍 。倍q 岳矗 舭6 各舀舀焱z z n 八nn 八n n 八n q 八抖八p叩八叩 崮k l h = 一 扣内 c | 分一一o c l。世嘏融譬蹴蒜删 e 2 n = nr = ：nr ：nn = n ，= 二no n 一沙一沙冬、n 、良p 疋p 氏卜 ( 3 6 如果把二氯烯丙氧基从桥链的对位移至间位，如式3 7 ，最远端的修饰基团q 包括苯并二氢呋喃、吡啶、三( 四) 唑啉酮和苯并嗯唑5 2 ，这些取代基都是前面出现过 的高活性化合物的部分结构。生测数据显示，这样较大的结构改动对活性可能不利， 在食物表面的候选杀虫剂浓度为o 2 5 m m o l 时，2 0 个被测化合物中有6 个部分化合 物提供1 0 0 的烟草蚜虫生长抑制。 1 2 硕士学位论文 m a s t e r 。st h e s i s c i l 、 c i 一o r 1 伞p 一句 a 八 一n卜 _ _ b 、厶 一q q b r g r s a 1 几 一n n 一 a 2 r 1 ，r 2 = h 。h a i a l k y i ，c n ：d 。g = o ，a 1 ，a 2 ：a ，b = 1 ：b = c 1 - c 6a i k y i e n e ：a = n r 。c h 2 ： 3 7 ) 在国内，王正权等人合成了一系列二氯丙烯衍生物5 3 ，如通式3 8 。杀虫活性复 筛结果表明：化合物3 9 在3 7 5 p p m 剂量下2 4 h 对粘虫的抑制率为1 0 0 ，在1 5 0 p p m 剂量下4 8 h 对小菜蛾的抑制率为7 5 ，化合物4 0 在3 7 5 p p m 剂量下，4 8 h 对小菜蛾 的抑制率为7 5 。药效试验证明该化合物与先导化合物啶虫丙醚相比，具有相同或 更高的杀虫效果。 一o c l c l 沁o c i c i 沁o o 技 一o 口c -n j ( 3 9 ) 舭仍，给 除了对啶虫丙醚进行结构改造以获得更好的杀虫剂外，许多大农药公司也对其 剂型和复配展开研究。巴斯夫公司将一种苯基缩氨基脲类杀虫剂氰氟虫腙( m e t a n u m i z o n e ) 与啶虫丙醚一起制成混合物，用于防治鳞翅目、鞘翅目、双翅目如蝇蚊、缨 1 3 时 z，。户o 妒 胁 h o 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 翅目、等翅目如白蚁、蜚蠊目如蟑螂、半翅目、膜翅目如蜂蚁、直翅目如蝗虫蚱蜢、 螨目、蚤目等害虫，特别是对已有杀虫剂产生抗性的害虫5 4 。杜邦公司将一种邻氨 基苯甲酰胺与啶虫丙醚制成复配农药，用于协同防治无脊椎害虫5 5 。住友化学公司 也公布啶虫丙醚的剂型5 6 ；以及含重量5 6 0 的啶虫丙醚和其它物质的混合物，获 得稳定优良的乳液y 7 ，5 8 。澳大利亚也将啶虫丙醚和其它昆虫生长调节剂复配，用来 防治谷物田和棉花地的已经产生严重抗性的棉铃虫5 9 。 2 0 0 4 年啶虫丙醚在日本、韩国和泰国获批准登记6 。在美国，2 0 0 6 年8 月1 1 日环保署( e p a ) 通知收到一份来自佐治亚州农业厅的特别免除请求，要求使用杀虫 剂啶虫丙醚处理3 2 ，0 0 0 英亩叶类芸苔植物及绿芜箐，以控制小菜蛾幼虫。不久后被 环保署农药规划处拒绝，因为现有数据证明啶虫丙醚药效持久，生物累积潜力超过 e p a 制定的参数标准而将产生毒性。虽然有这样的弊端，但由于其优异的杀虫活性， 住友化学公司在北美的子公司v a l e n t 仍将于2 0 0 8 年第二季度完成其在烟草地的使 用登记6 0 ，以及在棉花、水果型蔬菜、叶类芸苔植物、绿芜箐、叶类蔬菜和观赏植 物的新药注册6 1 。2 0 0 7 年啶虫丙醚在我国获准登记用于防治白菜害虫。 啶虫丙醚优异的药效与其作用机制是息息相关的。药物对机体是通过干扰或参 与机体内在的各种生理或生化过程而发挥作用的，因此各类药物都有其独特的作用 机理。药物效应多种多样，是不同药物分子与机体不同靶细胞间相互作用的结果。 药物作用靶位大致有四类，即酶、离子通道、载体分子和受体。 渗入体内渗入作用区域 圃 圉 圜 作用目标区 阿司 1 _ j 药物作用的性质首先取决于药物的化学结构，包括基本骨架、活性基团、侧链 长短及立体构形等因素。药物到达作用部位必须通过生物膜转运，其通过能力有赖 于药物的理化性质及其分子结构。药物先通过皮肤渗入体内，部分被机体识别降解 排泄，不能降解的经过细胞膜渗入细胞内的作用区域，充当细胞膜双层脂质的溶质， 其效价强度与疏水系数有很好的相关性。在作用目标区内，药物分子影响生理物质 转运、降低酶的活性或阻止酶的生物合成，影响细胞生命活动，引起机体功能紊乱 直至死亡。所以，与药物分子相作用的酶的确定，对探索药物的作用机制至关重要。 1 4 l i f 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 急性毒性试验表明，啶虫丙醚在4 1 0 倍l d 5 0 的剂量下，被处理的幼虫在6 小 时内死去，不会出现明显的呕吐和抽搐症状；亚急性毒性试验表明，在小于l d 5 0 的剂量下，药剂作用的部位在2 3 天后变黑似灼伤，蜕皮，5 天后部分死去，幸存 昆虫的蛹也发育畸形，无法长大为成虫。此外，药剂作用后，身体失去弹性，移动 迟缓，加上灼伤疤痕，推断啶虫丙醚的作用机理可能与细胞功能如能量代谢有关6 2 。 药剂处理过的s f 9 细胞中出现粒状结构和液泡，表明有严重的细胞毒性，并且 细胞毒性与杀虫活性部分相关；不影响线粒体电子传递，也不影响a t p 生物合成， 不是线粒体呼吸链的解偶联剂6 3 ，不影响线粒体呼吸作用；不同于5 氟脲嘧啶和异 霉素的细胞毒性，不影响i 斟a 的生物合成和蛋白质的生物合成6 4 。 与氟丙菊酯和鱼藤酮相比较，活性相当，但是选择性却好很多，对哺乳动物、 有益昆虫及其卵无毒副作用。选择性毒性机理可能与细胞功能有关6 5 。 生测实验亚显微结构显示，作用后的表皮细胞出现水肿恶化，能观察到线粒体 变臃肿，内质网扩大加粗，高尔基体变宽，细胞核缩小，以及不明颗粒的增多，表 明啶虫丙醚不影响如中肠、神经中枢等处的内在细胞和组织，而只引起表皮细胞的 水肿，进而产生毒作用6 6 。 根据目前已有的测试症状和数据，仍无法确定与啶虫丙醚相作用的酶，推测可 能是一种全新的作用机制。在杀虫剂分类时，啶虫丙醚没有归为以往任何一类杀虫 剂，而成为一类新型杀虫剂7 。 “侨。h 甚斟口。从c s c h e m el 一3s y n t h e s i so fp y r i d a l y l 合成方法方面。啶虫丙醚的合成有很多种途径，分别在上述专利中有所涉及， 1 5 硕士学位论文 m a s t e r 。st h e s i s 最后一步均为亲核取代反应，见s c h e m e1 3 。 中间体的制备苯环的氯化。2 0 0 3 年以前，住友化学都是采用次氯酸叔丁 酯，以四氯化碳作溶剂，3 2 产率1 9 。后来改用磺酰氯，加入极少量仲胺，以甲苯 作溶剂6 8 ，6 9 。仲胺的用量优选为0 0 0 1 o 1 e q ，磺酰氯的用量优选为2 o 2 5 e q ，温度 为6 5 7 0 ，气相检测产率9 4 9 6 。而王正权等人采用二氯亚砜，加入催化量的三 乙胺，9 0 反应几乎实现定量转化5 3 。 f - b u o c i ，c c l 4 ： h 。叫二二泸。r 石芋毛喜芝鲁乏 兰墨等h 。 ( r = 3 ，3 - d i h a i o 2 - p r o p e n y io rb e n z y i ) o r s c h e m el 一4c m o r i d l t i o no fs u b s t i t u e n dp h e n o l 目标物的合成。住友化学公司采用2 氯吡啶和取代的丙醇反应合成啶虫丙醚， 如s c h e m e1 5 ，反应中用到的碱包括碱金属或碱土金属的氢氧化物7 0 ，例如4 8 5 的d h 水溶液，于正己烷中进行反应，加热回流至分水器不断分水，h p l c 监测， 反应产率达到9 0 9 5 。 r 1 r 2 o 入o h + c l 扩v c f 3 塑譬r 1 n _ r 1 = 3 3 d i h a i o 一2 - p r o p e r l y i ：r 2 = h h a i ： s c h e m e1 - 5k e ys 卸o f s ) ，i l t l l e s i so f p ) r r i d a l y l 1 2 课题的提出 啶虫丙醚卓越的杀虫活性和安全性，独特的表现症状及对抗性害虫仍保持高 效，引起国内外研究者的广泛兴趣。很多科研单位投入巨资做了大量的类同合成工 作，也获得了若干高活性的二氯丙烯衍生物。综合文献，目前对其结构修饰所做的 工作如s c h e m e1 6 ，图中标出的是可能对活性有利的取代基。 二氯丙烯衍生物结构上的显著特点就是含烷基醚结构。醚的氧原子上的孤电子 对吸引质子，具有亲水性，而紧邻的亚甲基有一定的亲脂性，故醚类化合物可能定 向排列于脂水两相之间，易于通过细胞膜；肟醚或杂环中的氧原子、氮原子也具有 独立的氧原子类似的性质，孤电子对可能起到药物与受体之间的电性互补作用。啶 虫丙醚分子中间的丙基桥链为疏水柔性结构，连接左右两边体积较大的芳香基团， 这样既加强了分子的稳定性，又增大了脂溶性。事实上，c h e m b i o d r a w v l l o 中， 1 6 吣心 一 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 啶虫丙醚的计算数值c l o g p = 7 6 2 ，而吡咯类、吡唑类、嗯二嗪类、苯甲酰脲类、双 酰肼类杀虫剂的c l o 妒绝大部分为3 “，较大的疏水参数也表明啶虫丙醚分子在脂 层应该有较好的溶解性。 s c h e m e1 6o p t i m i z e ds u b s t i t u e n t so fd i c l l l o r o p r o p e n y la i l a l o g s 两个芳香环之间的较有利距离是四到七个原子相连的长度，可能与该分子作用 的两个或多个特定氨基酸残基的空间距离有关。根据初步的构效关系，可以总结出 个优势模型：如s c h e m e1 6 ，二氯烯丙氧基与桥链处于苯环对位，q 和w 为氧 原子、肟醚或其它含氮杂环，中间桥链为三到五个原子相连的柔性疏水基团。 啶虫丙醚是一类全新的杀虫剂，虽然国外有五家农药大公司在类同合成方面展 开研究，但到目前仍只有一个化合物进入商品化，并且上市时间较晚；而且化合物 数量和生测数据仍不足以统一对比以便确定具体的构效关系，对害虫的作用机理目 前还不清楚；另外啶虫丙醚自身的残留限量( t 0 1 e 砌c e ) 仍较高，未能通过e p a 标准， 可能存在代谢周期较长、生物累积毒性等副作用。此外，合成过程中用到的2 - 氯5 - 三氟甲基吡啶，该原料合成步骤长7 1 ，市场价格昂贵，导致啶虫丙醚成本较高，一 定程度上影响了商品化进程。 本研究工作的目的是，根据文献中总结归纳的模型，对啶虫丙醚的结构进行改 造修饰，利用活性亚结构拼接和电子等排原理，在二氯烯丙氧基相连的芳环上引入 其它活性结构片段，合成一定数量的结构新颖的化合物，系统总结构效关系，达到 简化结构降低成本，实现结构多样性和提高活性的目的。尝试对先导结构的骨架做 较大改动，以期发现高活性二氯丙烯衍生物甚至发现新的先导化合物。 1 7 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 第二章含类黄酮和唑类啶虫丙醚类似物的合成及活性 在某种意义上讲，自然界是创制新农药的最好设计师。许多备受欢迎的农药即 以天然产物结构为先导而设计合成的，如拟除虫菊酯、吡唑类杀虫剂，三唑啉酮、 四唑啉酮、吡唑基吡唑类除草剂，伊甲氧基丙烯酸酯、三唑类杀菌剂等。毒扁豆碱 是从非洲藤树的籽中分离得来的，是生物碱中的一种甲胺基甲酸酯，随后进行结构 改造，形成了现在的一大类杀虫剂。 含氮杂环化合物因具有高效、低毒、环境友好的特点而倍受农药研究者的青睐， 并逐渐成为当代农药发展的主流。近年来，许多商品化的超高效除草剂、杀菌剂、 杀虫剂都是含氮杂环化合物。含氮杂环化合物在物性方面具有诸多特性，环上含有 一个或多个氮、氧、硫等杂原子，结构变化呈现多样性；在功能方面具有特殊的生 物效能，杂环化合物的母体结构存在于生物体内，在自然界中易降解7 2 ，具有良好 的环境相容性。 苯并噻唑和苯并嗯唑是含氮杂环化合物中的明星分子，在医药、农药和发光材 料中有广泛的应用7 3 ，7 4 。查尔酮和香豆素广义上属于黄酮类化合物，具有良好的生 物活性，如杀菌活性、抗肿瘤活性、光毒活性和杀虫活性等。香豆素类化合物是一 类广泛存在于植物体内的活性小分子，是植物自身免疫系统的重要组成部分，可作 为调节昆虫、共生菌、病原菌与植物互作反应的信号分子，具有生物细胞毒素活性、 对各种酶具有抑制作用、抗过滤性病原体、杀菌和杀虫等生物活性7 5 。 c 。昌等c i 从c 蛊h 。o 。从c 。 s 0 2 c i ，p h m e c a t h n e t 2 7 0 0 c 二h o y j e i d ：8 7 a r z h里! ! 皇竺生! 里! z = o 。s c o o 4 3 垒! 竺! a r z o d m f 。8 0 0 c c i o 、影l c i s c h e m e2 1s y n t l l e s i so fc o m p o u n d si a - i p 基于以上原因，在保留啶虫丙醚骨架及主要结构特点的前提下，将香豆素、查 耳酮、苯并噻唑和苯并嗯唑这些天然活性结构引入二氯丙烯衍生物中，期望有较好 1 8 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 的杀虫活性。另外，为了系统研究具体的构效关系，也将啶虫丙醚中的吡啶换成专 利中未保护的各种简单的苯环，苯环上的取代基包括不同位置上的给电子或吸电子 基、大体积或小体积的基团。合成路线见s c h e m e2 1 。 2 1 合成部分 1 hn 瓜偶谱图数据由m e r c u 巧p 1 l l s4 0 0 m h z 核磁共振仪或者v a d a j l 呵m r6 0 0 m h z ( t m s 为内标，氘代氯仿为溶剂，如无特别说明均采用4 0 0 m h z 核磁共振仪) 测定；质谱数据由f i 加j g a i lt r a c em s 质谱仪测定：元素分析数据由i oe l i i ic h n 型元素分析仪测定；熔点由b u c h ib 5 4 5 数字熔点仪( 温度未经校正) 测定；气相色 谱为a g i l e n t6 8 9 0 n 。此外，合成过程中用到的仪器有：德国h e i d o l p hm r 3 0 0 1 型恒 温加热磁力搅拌器，瑞士b u c mr - 2 0 0 型旋转蒸发仪、德国s a 肋m i s 电子天平、 a c c u l a ba l c 2 l o 4 型万分之一电子天平、z f 2 0 0 暗箱式紫外分析仪、d l s b 低温 冷却循环泵、s h z d ( i i i ) 循环水式真空泵、7 0 1 型远红外线干燥箱、z k - 8 2 b b 型电 热真空干燥箱和k q 1 0 0 d z 型数控超声波清洗仪等仪器。 柱层析所用硅胶( 2 0 0 3 0 0 目) 和点样硅胶板由青岛海洋化工厂提供，所使用石 油醚沸程为3 0 6 0 或6 0 9 0 ；其它试剂和溶剂如无特殊说明，均为分析纯或化学 纯。各步产率未经优化。 2 1 1 关键中间体的合成 ( a ) 2 ，6 一二氯- 4 - ( 3 ，3 二氯烯丙氧基) 苯酚( 3 ) 的合成 将5 4 6 0 双3 0 m m 0 1 ) 1 ，l ，l ，3 四氯丙烷、0 1 6 9 氯化铁放入圆底烧瓶，并通过冷凝 管、干燥管连接尾气吸收装置( 浓碱液) ，剧烈搅拌，加热至9 0 1 0 0 ，气相色谱检 测，约8 小时后，产物与原料的比值不再变化，减压蒸馏，收集压力6 0 5 0 砌 i lh g 、 对应温度6 6 6 4 的馏分，即得产物1 ，1 ，3 - 三氯丙烯( 1 ) 2 0 6 9 ，为无色透明液体，产 率4 8 ，纯度9 8 5 。 气相色谱条件： 仪器：a g i l e n t6 8 9 0 n ； 柱：a g i l e n t1 9 0 9 l j - 4 1 3 ，h p - 5 ，3 0 0 m x 3 2 眦n 0 2 5 mn o m i n a l 流动相：n 2 ，2 o m i n注射温度：1 8 0 检测器：f i d检测器温度：2 5 0 1 9 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 柱温：1 0 0 ( 2 r n j n ) 一5 m i n 一1 4 0 ( 2 m i n ) 往1 6 5 0 9 ( 1 5 0 衄0 1 ) 对苯二酚、4 3 7 9 ( 3 0 r 衄0 1 ) 1 ，1 ，3 一三氯丙烯的1 2 0 m l 丙酮溶 液中加入新炒的6 2 1 9 ( 4 5 m m 0 1 ) 碳酸钾，回流反应过夜，抽滤，滤液脱溶后硅胶柱 层析，得4 ( 3 ，3 二氯烯丙氧基) 苯酚( 2 ) 4 7 2 9 ，为浅褐色液体，产率7 7 。方法参照 文献【7 6 】。1 hm 晾( 4 0 0 m h z ，c d c l 3 ) 6 ：4 6 0 ( d ，j = 6 4 王z ，2 h ，o c h 2 ) ，6 1 4 ( t ，1 h ， h c = c c l 2 ) ，6 7 8 ( s ，4 h ，h ) 往4 1 0 9 ( 1 8 5 i n m 0 1 ) 4 ( 3 ，3 二氯烯丙氧基) 苯酚( 2 ) 的3 0 m l 甲苯溶液中，加入 o 0 2 8g 二乙胺，配置冷凝回流管和尾气吸收装置，于6 0 6 5 下缓慢滴加5 1 7 9 ( 3 8 3 蛐n 0 1 ) 磺酰氯的2 5 i l 儿甲苯溶液，约3 小时滴完，继续反应1 5 小时即反应完毕，加 入5 0 m l 饱和n a h c 0 3 溶液，冷却后分离出甲苯层，水层用甲苯萃取后，有机层合 并，干燥脱溶硅胶柱层析( 洗脱剂为纯石油醚) ，得2 ，6 二氯- 4 ( 3 ，3 二氯烯丙氧基) 苯 酚( 3 ) 4 5 8 9 ，为灰白色固体，产率8 7 ，m p 4 6 4 7 ；1 h n m r ( 4 0 0 m h z ，c d c l 3 ) 6 ：4 5 7 ( d ，= 6 o h z ，2 h ，o c h 2 ) ，5 5l ( s ，1 h ，p h o h ) ，6 1 1 ( t ，l h ，h c = c c l 2 ) ，6 8 5 ( s ，2 h ，a r h ) e im s 删，z ( ) ：2 8 8 ( 1 ) ，1 8 0 ( 1 ) ，1 7 9 ( 3 ) ，1 7 8 ( 3 ) ，1 7 7 ( 4 ) ，1 1 3 ( 1 6 ) ，1 11 ( 5 8 ) ，1 0 9 ( 1 0 0 ) ( b ) 3 溴丙基杂环( 5 ) 的合成 查尔酮的制备：1 0 m m o l 取代的苯乙酮、1 1 姗o l 取代的苯甲醛溶解在4 0 m l e t o h 中，加热到5 0 5 5 时剧烈搅拌下加入3 0 9 固体n a o h ，加完后缓慢降至室温， 倒入1 5 0 m l 冰水中，6m o 儿h c l 酸化至p h5 6 ，抽滤干燥得黄色固体，产率5 3 7 5 。 若原料之一的苯乙酮换为丙酮时：1 0 i l u n o l 取代的对羟基苯甲醛溶解在1 2 m l 丙酮 中，室温下缓慢滴加1 0 m l5 的n a o h 溶液，滴完后反应2 3 h ，倒入冰水中剧烈搅 拌，抽滤干燥得黄色固体，产率7 8 - 8 2 。 化合物4 为苯酚、4 羟基查尔酮时：往3 i 衄o l 苯酚或4 羟基查尔酮、6 m m o l l