长春瑞滨顺铂.ppt

IB-IIIA期非小细胞肺癌术后辅助长春瑞滨顺铂（NP）联合重组人血管内皮抑素方案对比单纯NP方案的临床研究（III期、随机、开放、多中心）,中国医学科学院肿瘤医院赫捷教授,国家“十一.五”科技支撑计划课题,研究背景,顺铂为基础的辅助化疗已经成为IB-IIIANSCLC的标准治疗,NCCN:2007NSCLC治疗指引结论部分,只有术后5年生存的报告，没有术后辅助化疗的大规模研究结果；,拥有世界上最多的肺癌病例资源，而缺少与此相应的III期临床研究；,肺癌的临床研究已经落后于周边的日，韩等国，以及台湾、香港地区；,需要我国肺癌术后辅助治疗的III期临床研究结果,我国NSCLC术后辅助治疗的现状及问题,我国非小细胞肺癌手术治疗效果,手术切除后NSCLC病人生存率,孙燕等：内科肿瘤学，人民卫生出版社2001，P658,肺癌的综合治疗已经列入我国“十一五”科研支撑计划重大疾病项目。国家明确提出要积极开展符合循证医学原理的多中心的临床研究，制定适合我国国情和人情的肺癌综合治疗规范，努力提高我国肺癌的5年生存率。,LACE研究显示含铂方案的术后辅助化疗只提高5年生存率约5%,需要寻找新的治疗模式,根据晚期肿瘤的治疗结果，化疗联合靶向治疗（抗血管生成治疗）可提高治疗效果且具有可行性,如E4599、恩度联合化疗、参一联合化疗等,单纯辅助化疗有局限性,新生血管生成是由血管内皮生长因子（VEGF）及其受体介导的复杂过程,抗血管生成药物应用于NSCLC辅助治疗的原理,针对新生血管生成的治疗可使血管下游的肿瘤细胞坏死；,可能会逆转肿瘤细胞的耐药，影响已经存在的肿瘤微脉管系统并使其萎缩。,化疗与抗血管生成药物联合,可提高化疗药物的细胞毒作用；,化疗引起DNA修复的增加，从而需要氧和营养的支持,在初期，有助于规整脉管系统，使化疗药物能够到达肿瘤部位,在后期，引起内皮细胞的凋亡，从而影响肿瘤细胞的生长。,肺癌各期别中的分子靶向治疗,OnnA,etal.Lancet.2005;366:1507-1508.ThatcheraN,etal.Lancet.2005;366:1527-1537.,癌前病变(化学预防),局部肿瘤(辅助治疗),局部进展期肿瘤,晚期或转移阶段,S,(RT)CT,CT+RT,CT,分子靶向治疗,Alone,ECOG1505（辅助化疗Bevacizumab的III期临床研究）,化疗q3wkx4长春瑞滨-顺铂泰素帝-顺铂吉西他滨-顺铂,入组=1,500病人主要终点指标：总体生存（OS）；次要终点指标：无病生存（DFS）,安全性,随机,化疗q3wkx4+Bevacizumabq3wkx1年,入组标准手术切除B(4cm)A肺叶切除术过去无化疗无计划XRT无CVA/TIA12个月内无ATE,方案的选择：NVB/DDP方案非小细胞肺癌术后辅助化疗中应用最多的方案：IALT，BR.10,ANITA涵盖的受益期别最多：IIA-IIIA性价比好：符合治疗经济学,恩度,恩度是重组人内皮抑素，研究提示其有抑制肿瘤血管内皮生成的作用。在一项对于晚期NSCLC，NP方案联合恩度与安慰剂的对照III期临床研究表明：恩度组在治疗的有效率、中位无疾病进展时间、患者的临床获益率均高于安慰剂组。(SunY,WangJW,LiuYetal,ResultsofphaseIIItrialofrh-endostatin(YH-16)inadvancednon-smalllungcancer(NSCLC)patients.ProcASCO2005;23:7138a)。正是因为恩度在晚期NSCLC治疗中有前景的结果，我们设计了早、中期NSCLC术后辅助化疗NP方案联合恩度与单纯NP方案的III期临床研究。,主要目的比较诺维本顺铂（NP）恩度与单纯诺维本顺铂（NP组）术后辅助治疗早期非小细胞肺癌患者的OS,次要目的比较两组（加与不加恩度)无复发生存时间（RFS）安全性生活质量分析通过对组织和血液标本的分析建立非小细胞肺癌的预后预测因素研究分析吸烟与预后的关系,研究目的,研究设计,IB-IIIANSCLC术后患者,随机,长春瑞滨顺铂重组人血管内皮抑素长春瑞滨25mg/m2IVd1.8顺铂80mg/m2IVd1，或分为d1-3重组人血管内皮抑素7.5mg/m2IVd1-14，21天为一周期，用4周期,长春瑞滨顺铂长春瑞滨25mg/m2IVd1.8顺铂80mg/m2IVd1，或分为d1-321天为一周期，用4周期,主要参考：ANITA研究和ECOG1505研究,NP方案的术后中位生存时间定为55.8个月（ANITA65.8月）,联合重组人血管内皮抑素后预计提高27%的中位生存时间（ECOG1505为26.5%)，即由55.8个月提高至70.9个月,显著性水平0.05（双侧），把握度80%，入组时间为2年，每组样本量为503例，10%的失随率，总样本数1107例。,样本量,1.经病理学证实为腺癌、鳞癌、大细胞癌、腺鳞癌、混合型*的NSCLC患者；*混合型意为腺癌、鳞癌、大细胞癌、腺鳞癌的混合类型,2.临床分期为IB-IIIA期，肿瘤被完全切除（左全肺切除、肺叶切除、袖状切除）；清扫范围包括同侧肺门以及纵隔淋巴结区（包括隆突下）；切缘干净；,3.患者手术日期至辅助治疗在8周之内；,4.辅助治疗前检查无肿瘤复发征象；,5.年龄1870岁，身体状况评分ECOG01；,6.受试者无主要器官的功能障碍，血常规、肝、肾功能及心脏功能正常，实验室化验指标必须符合下列要求：血液学：白细胞4.0109/L、中性粒细胞2.0109/L血小板计数100109/L、血红蛋白95g/L。肝功：血清胆红素低于最大正常值的1.5倍；ALT和AST低于最大正常值的1.5倍。,7.患者既往未接受过化放疗；,8.患者对接受的治疗和随访有良好的依从性，能理解本研究的情况并签署知情同意书。,入组标准,1.属不符合入组标准的病理类型；,排除标准,2.右肺全切及不完全切除的患者；,3.入组时距手术日已经超过8周；,患者合并任何急性或慢性疾病或精神障碍或实验室检查异常，这些合并疾病可能会增加参与研究或研究用药的风险，或对研究结果造成影响，经研究者判断认为患者不适合加入研究。这些情况包括：,不能控制的高血压、不稳定心绞痛、心肌梗塞史或在过去12个月内出现过有症状的充血性心力衰竭或不能控制的心律失常；心电图提示有缺血改变或有临床明确诊断的心瓣膜疾病；细菌，真菌或病毒感染的疾病活动期；,5.妊娠、哺乳期患者；,入组前除非小细胞肺癌外有其他活动性恶性肿瘤病史的患者，非黑色素瘤的皮肤癌、原位宫颈癌、治愈的早期前列腺癌除外；,有过敏体质和已知或怀疑对任何研究药物过敏的患者；,8.依从性差的患者；,9.研究者认为不宜参加本试验者。,方案中随访要求,课题进展情况,总计43个中心,2007年4月项目通过伦理委员会最终审批,术后辅助化疗联合恩度课题，截止到2010年4月2日，总共入组926例,入组速度与国际大型多中心临床试验的对比,入组患者基线情况,最先588例患者入组资料阶段小结,共有43例随机后没有用药的病例，不参与分析，占7.3%。参与分析545例。A组共有78.63%、B组共有76.33%的患者完成4周期化