资源亚太地区慢性乙型肝炎处理共识.ppt

亚太地区慢性乙型肝炎处理共识：2008年更新版,2008.3韩国首尔,一般知识,慢性HBV感染是呈全球分布、可引起不良结局的严重临床问题。在亚太地区，慢性HBV感染因流行率高而显得尤为重要，该地区绝大多数HBV感染者是在围生期和婴幼儿期获得感染，部分患者可重叠其他病毒感染而影响临床结局。亚太地区慢性HBV感染的自然病程可分为：（）免疫耐受期，（）免疫清除期，（）残余期或非活动期。HBV至少可分为8种基因型，各型之间HBV全基因组核苷酸序列差异8%。在某些基因型内又鉴定出若干亚型，但其临床意义有待明确。每种基因型在全世界以及亚太地区均有特定的地域和种族分布。基因型B和C流行于东亚和东南亚、太平洋群岛和巴基斯坦，而基因型D和A流行于印度，基因型A还流行于菲律宾；基因型D也可见于太平洋岛屿。基因型B和C流行于以围生期或垂直传播为主要传播途径的高流行地区，而基因型A、D、E、F和G常见于以水平传播为主的地区。,慢性HBV感染的治疗目标,慢性HBV感染治疗的主要目标是持久抑制HBV复制，从而减低病毒的感染性和致病性，减轻肝脏坏死性炎症。临床治疗的短期目标是获得初始应答，即HBeAg血清学转换和（或）HBVDNA抑制、ALT正常和防止肝功能失代偿；在治疗期间和治疗后确保“维持/持续应答”以减轻肝脏坏死性炎症和纤维化。治疗的最终和长期目标是获得“持续应答”以防止肝功能失代偿，减轻或阻止进展为肝硬化和（或）HCC，延长生存期。,关于慢性乙型肝炎治疗指征的建议,关于抗病毒治疗用药的建议,干扰素510MU(3周)、聚乙二醇干扰素Ot一2a90180g周、恩替卡韦05mgd、阿德福韦酯10mgd、替比夫定600mgd、拉米夫定100mgd均可作为一线治疗药物。此外，也可应用胸腺肽Ot116mg(2周)。对失代偿期患者，建议选用拉米夫定，但也可应用恩替卡韦和替比夫定。,常规IFN,治疗慢性HBV感染已20余年，具有抗病毒和免疫调节双重作用。早期对照研究表明，常规IFN每日5MU，或10MU每周3次，疗程46个月，约33%HBeAg阳性患者出现HBeAg消失，而对照组为12%。较小剂量（56MU每周3次）用于亚洲患者有相似疗效。延长治疗时间至12个月或以上，可改善HBeAg血清学转换率，尤其是在那些治疗16周后HBVDNA下降至较低水平的患者。复发患者IFN再治疗应答率为20%40%，如达到HBeAg/抗-HBe血清学转换，则80%以上患者可获得持续应答。INF治疗的主要优点是有明确的疗程，部分HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性HBV感染者可获得持续的停药后应答。然而，INF治疗常伴有不良反应，尤其是流感样症状、乏力、中性粒细胞减少、血小板减少和抑郁症。患者对这些不良反应常可耐受，但可能需要调整剂量或提前终止治疗,PegIFN,干扰素治疗总结,干扰素治疗的优点包括疗程确定、应答适度、长期获益、没有耐药。PegIFN治疗只需每周1次、使用方便、疗效更佳，因此最终可能取代常规IFN。PegIFN治疗HBeAg阳性患者的最佳疗程（6个月对12个月）试验正在进行。HBV基因型C或D感染者可能需要更长时间的治疗。,其他免疫调节剂,胸腺肽1T1是一种免疫调节剂，可提高Th1型细胞免疫应答，提高自然杀伤T细胞及CD8+CTL的抗HBV活性。台湾的个项研究表明，皮下注射T11.6mg每周2次，疗程6个月，治疗结束后12个月HBeAg血清学转换率较对照组显著提高（40%对9%）T1试验的患者例数与近年PegIFN或核苷类似物试验相比较少。尚需更多设计良好的大规模研究来证实T1的有效性。T1的主要优点是疗程固定，不良反应很小。治疗性疫苗多种治疗性疫苗试用以重建病毒特异性宿主免疫应答，但尚无任何一种疫苗能显示充分的临床效应。在近期一项开放性对照研究中，195例HBeAg阳性患者被随机分配接受12剂候选治疗性疫苗（含AS02佐剂的HBsAg）联合拉米夫定每日1次共52周，或每天单用拉米夫定治疗；尽管联合治疗组有强烈的HBsAg特异性淋巴组织增生反应、细胞因子产生和抗-HBs抗体，但并没有显示出优于单用拉米夫定的临床效应。,抗病毒药物,拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定克利夫定替诺福韦酯,拉米夫定（贺普丁）,拉米夫定为L-核苷类似物，每天剂量100mg，无论对HBeAg阳性或阴性患者，均可有效抑制HBVDNA，使ALT复常，肝组织学病变改善。超过5ULN者最高，提示患者对HBV的免疫应答越强，拉米夫定的直接抗病毒效果越好。儿童拉米夫定的治疗剂量依体重进行调整（3mg/kg），1年的疗效与成年人相似，3年连续治疗显示安全性良好。拉米夫定治疗69个月后，随着拉米夫定耐药HBV变异的出现，可发生病毒学反弹。这些HBV变异株的产生主要是由于多聚酶基因YMDD基序发生突变（rtM204I和rtM204V，伴或不伴rtL180M）。随着治疗时间延长，其发生率逐渐增加；拉米夫定持续治疗5年，变异发生率可达70%。在已存在纤维化或肝硬化的患者出现rtM204I/V变异后，长期治疗预防疾病进展的益处亦被抵消。因此，若作出长期拉米夫定治疗的决定，必须从潜在的临床获益、伴随耐药变异后可能出现的风险以及停药后应答的持久性等方面全盘考虑。,阿德福韦酯（代丁天津药物研究院、贺维力葛兰素史克公司）.,阿德福韦酯系一种合成非环状腺嘌呤核苷酸类似物，是有效的HBV逆转录酶抑制剂，对野生型HBV以及拉米夫定、替比夫定及恩替卡韦耐药变异株均有明显抑制作用。阿德福韦酯耐药突变的总体发生率很低，HBeAg阴性患者每年耐药性发生率分别为0%、3%、11%、18%及29%。在10mg剂量时肾毒性罕见但对存在肾脏损害的患者应谨慎使用。,恩替卡韦（博路定）,恩替卡韦是一种环戊基鸟嘌呤核苷类似物，可强效选择性抑制HBVDNA多聚酶的启动、DNA依赖性合成及逆转录功能。对高病毒载量HBeAg阳性患者进行研究显示，恩替卡韦早至用药第10天即显示出明显的降低HBVDNA的作用。,新药,替比夫定（素比伏）是一种口服生物利用度好的L-核苷类似物，具有特异和高度的抗HBV活性。临床试验证实，替比夫定具有较拉米夫定或阿德福韦更强的HBV抑制作用。克利夫定是嘧啶类似物，具有强而持久的抗HBV活性。有研究显示，HBeAg阳性患者HBeAg消失率为24%。替诺福韦酯是一种非环状腺嘌呤核苷酸，无论是否伴有拉米夫定相关变异，对HBV均有强力快速抑制作用。此药已批准用于治疗HIV感染。替诺福韦酯是一个颇具前景的药物，有望于近期取代阿德福韦酯而被批准用于治疗慢性HBV感染。,直接抗病毒药物治疗总结,治疗1年恩替卡韦的抗病毒作用最强，其他依次为替比夫定、拉米夫定和阿德福韦。获得应答者的组织学改变得以改善，已存在的纤维化及肝硬化病变可以逆转。已发生纤维化的患者经3年拉米夫定治疗，疾病进展减轻，HCC发病率降低，为治疗目标的制定提供了依据。然而，药物的抗病毒能力增强并不意味着HBeAg消失或血清学转换率提高，耐药是长期治疗过程中令人关注的主要问题。1年和2年耐药发生率最高者为拉米夫定，其后依次为替比夫定、阿德福韦和替诺福韦，恩替卡韦几乎很少耐药。在选择直接抗病毒药物进行治疗时，耐药相对抗病毒效果及药品价格而言是首要考虑的因素。当用高耐药率药物进行治疗时，根据“路线图”概念监测治疗过程中的HBVDNA水平以预测耐药可能具有一定作用。亚太地区国家在选择药物开始治疗时，药物价格是最需考虑的因素之一，因此进行药物经济学研究将是有益的。,关于疗程及治疗终点的建议,药物使用疗程,对HBeAg阳性患者的普通干扰素推荐疗程仍为46个月；对于HBeAg阴性患者则至少须治疗1年。对于HBeAg阳性和阴性患者，胸腺肽Ot1的推荐疗程均仍为6个月。但聚乙二醇干扰素Ot一2a的推荐疗程从先前的6个月(HBeAg阳性患者)和12个月(HBeAg阴性患者)分别改为至少为6个月和至少12个月，这是因为延长干扰素疗程可能会提高抗病毒疗效。,停药指征,对于HBeAg阳性患者，治疗后连续2次(至少间隔6个月)HBVDNA检测不到，且保持HBeAg血清学转换者可考虑停药；对于HBeAg阴性患者，当3次(每次至少间隔6个月)检测结果均为HBVDNA检测不到时可停药。也就是说，对于HBeAg阳性患者，达到HBeAg转换后再巩固治疗6个月；对于HBeAg阴性患者HBVDNA检测不到后再巩固治疗12个月。须说明的是，这只是推荐的可考虑停药的指征，达到这一标准并不能保证停药后不复发。,关于特殊人群治疗的建议,（一）育龄妇女对于育龄妇女，尚未怀孕者优先考虑选用干扰素，在干扰素治疗期间不宜怀孕。服用口服抗病毒药物的妇女，若在治疗期间怀孕，可继续服用妊娠安全B类药物进行治疗。（二）同时存在HIV感染的患者若HIV感染者不需要进行抗HIV治疗，则优先选用阿德福韦、替比夫定或干扰素（外周血CD4T细胞计数500/l时）进行抗HBV治疗。若患者需要抗HIV治疗，则在积极的抗逆转录病毒治疗方案中应包括替诺福韦或拉米夫定/替诺福韦复方制剂。（三）同时存在HCV或HDV感染的患者在同时存在HCV或HDV感染的患者，应注意鉴别哪一种病毒引起的肝损害为主，并据此制定治疗方案。（四）失代偿性肝病患者对于存在明显或即将发生肝功能失代偿、且初治的患者，可选用拉米夫定治疗。恩替卡韦及替比夫定也可选用。,（五）接受免疫抑制治疗或化疗的患者在接受免疫抑制治疗或化疗之前，应当对患者进行HBsAg筛查。若患者HBsAg阳性，则推荐在免疫抑制治疗或化疗开始前即以拉米夫定进行预防性治疗，并持续至免疫抑制治疗或化疗结束后至少12周。其他口服直接抗病毒药物也可应用。（六）耐药患者对于在拉米夫定治疗期间发生耐药的患者，可在继续应用拉米夫定的基础上加用阿德福韦；也可选择改用恩替卡韦1mg/d。对于以往未接受过拉米夫定治疗、而在阿德福韦治疗期间发生耐药的患者，可加用或换用拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦。对于在替比夫定治疗期间发生耐药的患者，可加用阿德福韦。也可选择改用干扰素治疗。（七）接受肝移植患者HBV感染相关肝衰竭患者应列入肝移植名单，检测到HBVDNA的患者均应给予核苷（酸）类似物治疗。拉米夫定联合低剂量HBIG（第1周，400800U，肌肉注射，每日1次；以后长期给予，400800U，每月1次），可安全而有效地预防异体移植物的HBV再感染。也可考虑采用拉米夫定联合阿德福韦进行预防。肝移植术至少1年后，以阿德福韦取代HBIG进行预防，可获得安全而经济的预防效果（）。对于被认为是“低风险”的患者，也可考虑在肝移植术后的后期改为拉米夫定单独治疗。未接受过拉米夫定治疗的患者，若接受抗-HBc阳性供体的肝脏，则应长期使用拉米夫定或HBIG进行预防。,尚未解决的问题和需要进一步研究的领域,尽管慢性HBV感染的抗病毒治疗近来取得了不少进展，但治疗结果依然不能令人满意。尤其是下列问题需要进一步解决：在制定治疗方案时，是否需要常规检测HBV基因型？若口服直接抗病毒药物的“治疗中应答（on-treatmentresponse；治疗第24周的应答？）”并