（高分子化学与物理专业论文）癸异戊二烯醇的合成研究.pdf

陈炳志硕二i ：学位论文( 2 0 0 0 ) 中文摘要 中文摘要 本论文“癸异戊二烯醇的合成研究”是“辅酶q ，。的合成与 结构修饰”课题的重要组成部分 本论文以合成辅酶q - o 的侧链一癸异戊二烯醇为主要研究对象，包 括以下四部分内容。 0 引言 一、弋介绍了“辅酶q l o 的合成与结构修饰”课题的立论依据、研究目标 及意义：、厂 1 辅酶q l o 的应用概况与合成进展 f 辅酶q l o 在生物体内起着重要的作用，在治疗心血管疾病方面有独 特疗效，其具有广泛的应用前景。 已报道的辅酶q l o 合成方法主要分为两类：第一类是在母核化合物 上直接引入癸异戊二烯醇基，称侧链直接引入法；第二类是在母核化合物 上首先引入较短的侧链，然后再引入所期望的长链，称侧链延长法。进而 讨论了各种方法的优劣性。 如何简单而高效地合成辅酶q 仍是重要的、急需解决的课题。 2 癸异戊二烯醇的合成研究 一r 7 以茄尼醇为原料，增加一个异戊烯结构单元而合成极具药用价值药 物辅酶q i o 的侧链癸异戊二烯醇。 步骤一：3 一甲基2 二丁烯1 醇乙酸酯( 1 ) 经s e 0 2 t - b u o o h 氧化得到 ( e ) 一2 甲基一4 一乙酰氧基一2 丁烯一1 一醇( 2 ) j 步骤二：( 2 ) 与三溴化磷反应得 3 一甲基一4 - 溴一2 一丁烯- l 一醇乙酸酯( 3 ) 。步骤三：茄尼醇( 4 ) 与p b r 3 在无水 乙醚中反应得到茄尼基溴( 5 ) 。步骤四：( 5 ) 溶于无水d m f 与无水 p h s 0 2 n a 反应得到茄尼基砜( 6 ) 。步骤六：茄尼基飙( 6 ) 在叔丁醇钠催 一一一： 堕堑童堡圭兰堡堡窭! ! ! 竺! ! 兰垫塞 一一一 化下( 此方法未见报导) 或在相转移催化下与( 3 ) 偶联得到 ( e ，e ，e ，e ，e ，e ，e ，e ，e ) 一3 ，7 ，1 1 ，1 5 ，1 9 ，2 3 ，2 7 ，3 1 ，3 5 ，3 9 一十甲基一5 - 苯磺酰基一2 ，6 ，1 0 ， 1 4 ，1 8 ，2 2 ，2 6 ，3 0 ，3 4 ，3 8 四十碳十烯- 1 醇( 7 ) 。步骤七：将( 7 ) 溶于无水甲 醇中，用n t ，i - i g 齐还原去砜基得到癸异戊二烯醇( 8 ) 。 化合物( 1 ) 被氧化的步骤中，讨论了不同反应方法及反应条件对产 率的影响，选出了理想的方法，其中反应温度和时间是控制反应的关键。 化合物( 4 ) 的溴化步骤中，温度和三溴化磷的滴加速度是控制反应的重 要因素。化合物( 5 ) 与p h s 0 2 n a 的反应只需1 小时即可，其它烯丙基砜 的合成亦证明了此结论。茄尼基砜( 6 ) 与化合物( 3z 可在相转移催化下 偶联，对其它烯丙基砜与烯丙基溴在相转移催化下偶联也进行了研究。茄 尼基砜( 6 ) 与化合物( 3 ) 亦可在叔丁醇钠催化下进行偶联( 此方法未见 报导) 。该方法中用到的催化剂叔丁醇钠制备简单，该反应条件容易控制、 产率理想，是很有前途的偶联方法，温度是控制此反应的关键。化合物( 7 ) 中的砜基在无水甲醇中利用n a h g 齐还原可以方便的脱去，讨论了反应 条汴一 3 过氧叔丁醇和= 叔丁基过氧化物的合成方法改进 过氧叔丁醇( t b h p ) 和二叔丁基过氧化物( d t b p ) 在有机合成中 有着广泛的应用。通过研究和改进以叔丁醇和过氧化氢为原料酸催化下制 备过氧叔丁醇和二叔丁基过氧化物的方法，找出了较理想的反应条件，简 化了操作，缩短了反应时间，节约了原料，使过氧叔丁醇的产率由5 1 提高到8 0 ，二叔丁基过氧化物的产率由8 5 提高到9 2 。 用本法制各的过氧叔丁醇和二叔丁基过氧化物的密度、折光率与文 献相符，其红外光谱图与标准图谱一致。 一 主题词：茄尼醇癸异戊二烯醇辅酶q t o ，过氧叔t 醇二叔丁基过氧化物 一一 堕堑童堡圭耋堡篁塞! ! ! ! ! ! 苎兰垫矍 a b s t r a c t t h et h e s i sw h i c hi sc o m p o s e do ft h r e ep a r t sm a i n l yd w e l l so nt h es y n t h e s i s o f d e c a p r e n 0 1 p a r ti ：t h er e v i e wo f t h e s y n t h e s i s a n d a p p l i c a t i o no f c o e r i z y m e q t 0 ab r i e fi m p o r t a n c eo fc o e n z y m e q t oi nt h em e t a b o l i s mo fo r g a n i s ma n d s p e c i a lc u r a t i v e e f f e c to nc a r d i o v a s c u l a rd i s e a s e sa r ei n t r o d u c e d t h ef u t u r e a p p l i c a t i o n o f c o e n z y m e q l o i se n v i s a g e d f i r s to f a l l ，t h er e p o r t e d s y n t h e t i c m e t h o d sa r es o r t e d ：m e t h o d o n e ， c o e n z y m e q 0 ( o rt h ed e r i v a t i v e s o fc o e n z y m e q 0 ) i sd i r e c t l y c o u p l e d w i t h d e c a p r e n o l ( o rt h ed e r i v a t i v e so fd e c a p r e n 0 1 ) t op r o d u c ec o e n z y m e q l 0 m e t h o d t o w , as h o r t e rs i d e c h a i ni sc o u p l e dw i t hc o e n z y m e q 0 ( o rt h ed e r i v a t i v e so f c o e n z y m e q 0 ) ，a n dt h e nt h es h o r t e rs i d e c h a i n i s p r o l o n g e dt o t h ee x p e c t e d l e n g t h t h ea d v a n t a g e sa n dd i s a d v a n t a g e so fe a c hs o r to fm e t h o d sa r ed i s c u s s e d f i n a l l y , ac o n c l u s i o ni sd r a w n t h a ti ti ss t i l la l li m p o r t a n ta n d u r g e n tt a s kf o r n a t i v es y n t h e s i z i n gc h e m i s t st os y n t h e s i z ec o e n z y m e q l o s i m p l ya n de f f i c i e n t l y p a r ti i ：as t u d yo n s y n t h e s i so f d e c a p r e n o l s o l a n e s o li sp r o l o n g e dw i t ha p r e n y lu n i tt og e td e c a p r e n 0 1 3 - m e t h y l 一2 - b u t e n y la c e t a t e ( 1 ) i so x i d i z e db ys e 0 2 t - b u o o ht op r o d u c e ( e ) - 4 - a c e t o x y - 2 一m e t h y l - 2 - b u t e n y l 一1 一o l ( 2 ) ( 5 6 ) w h i c h i sb r o m i n a t e dt o p r o d u c e ( e ) - 4 一b r o m o - 3 一m e t h y l 一2 一b u t e n y la c e t a t e ( 3 ) ( 6 6 ) b r o m i n a t i o n o f s o l a n e s o l ( 4 ) b yp b r 3p r o d u c e ss o l a n e s y lb r o m i d e ( 5 ) ，w h i c hr e a c t s 谢t l l p h s 0 2 n a t og e ts o l a n e s y ls u l f o n e ( 6 ) ( 9 2 ) t h e c o u p l i n go f s o l a n e s y ls u l f o n e ( 6 ) w i t hc o m p o u n d ( 3 ) c a t a l y z e db yt - b u o n ao rp t ct oy i e l d ( e ，e ，e ，e ，e ，e ，e ，e ，e ) 一3 ，7 ，1 1 ，1 5 ，1 9 ，2 3 ，2 7 ，3 1 ，3 5 ，3 9 一d e c a m e t h y l 一5 一p h e n y l s u l f o n y l t e t r a c o n t a 一2 ，6 ，1 0 ，1 4 ， 1 8 ，2 2 ，2 6 ，3 0 ，3 4 ，3 8 一d e c a e n 一1 一0 1 ( 7 ) ( 8 9 a n d1 9 r e s p e c t i v e l y ) w h i c hf o l l o w e db y i i i - 堕堡查堡! ! 堂堡篁塞! ! ! ! ! ! 茎塞垫矍 r e d u c t i v ee l i m i n a t i o no f p h e n y l s u l f o n y lg r o u p ，f i n i s h e s t h e s y n t h e s i s o f d e c a p r e n o l ( 8 ) 9 d i f f e r e n tm e t h o d sa n dr e a c t i o nc o n d i t i o n sa r es t u d i e di nt h es t e po ft h e o x i d a t i o no f c o m p o u n d ( 1 ) ，a n dt h es a t i s f y i n gm e t h o di sc h o s e n i ti sp r o v e dt h a t r e a c t i o nt e m p e r a t u r ea n dt i m ea r et h ek e yr e a c t i o nc o n d i t i o n s i nt h es t e po f b r o m i n a t i o no fs o l a n e s o l ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r ea n dt h ea d d i n gv e l o c i t yo f p b r 3 a r et h em a i nf a c t o r st oc o n t r o lt h er e a c t i o n 。t h er e a c t i o nb e t w e e nc o m p o u n d ( 5 ) a n dp h s 0 2 n a o n l yn e e d sl h ，w h i c hi sp r o v e db ys y n t h e s i so fs e v e r a lo t h e r a l l y l i cs u l f o n e s c o u p l i n go fs o l a n e s y ls u l f o n e ( 6 ) w i t hc o m p o u n d ( 3 ) c a t a l y z e d b yp t c a n d c o u p l i n go fs e v e r a la l l y l i cs u l f o n e sw i t ha l l y l i cb r o m i d e sa r es t u d i e d s o l a n e s y ls u l f o n e ( 6 ) c o u p l e dw i t hc o m p o u n d ( 3 ) a l s oc a nb ec a t a l y z e db y t - b u o n aw i t hag o o dr e s u l t i ti san e wc o u p l i n gm e t h o da b o u tw h i c hf u r t h e r s t u d i e sa r es t i l lt a x i e do n p h e n y l s u l f o n y lg r o u pi nc o m p o u n d ( 7 ) c a nb ee a s i l y r e d u c e db y n a h ga m a l g a m a t ea n dt h er e a c t i o nc o n d i t i o n sa r es t u d i e d p a r ti l i ：a ni m p r o v e dm e t h o df o rt h ep r e p a r a t i o no ft - b u t y lh y d r op e r o x i d e a n d t - b u t y lp e r o x i d e t - b u t y lh y d r op e r o x i d e ( t b h p ) a n dt - b u t y lp e r o x i d e ( d t b p ) a r ew i d e l y u s e di no r g a n i cs y n t h e s i s a ni m p r o v e dm e t h o df o rt h ep r e p a r a t i o no f t - b u t y l h y d r op e r o x i d e a n dt - b u t y lp e r o x i d ei s r e p o r t e d i nt h i s p a r t t h ee f f e c t o f r e a c t i o nt i m e 、r e a c t i o n t e m p e r a t u r e 、m o l e r a t i oo f r e a c t a n t sa n dc o n c e n t r a t i o n o f r e a c t a n t si s s t u d i e d ，a n d t h e t i m e s a v i n g 、m a t e r i a l - s a v i n g a n d o p e r a t i o n s i m p l em e t h o di sf o u n d e d t h ey i e l do fe a c hp r o d u c ti sh i g h e rt h a n t h a to fr e f e r e n c e 。 k e y w o r d s ：d e c a p r e n o l c o e n z y m e q l d s o l a n e s o l a - b u t y lh y d r op e r o x i d e t b u y l p e r o x i d e _ 1 v 一 陈炳志坝士学位论文( 2 0 0 0 ) 引苦 i n t r o d u c t l o n 引言 本论文“癸异戊二烯醇的合成研究”是“辅酶q ，。的合成 与结构修饰”课题的重要组成部分 1 “辅酶q l o 的合成与结构修饰”课题的立论依据 辅酶q l o ( c o e n z y m e q l o ) 最早从牛心肌线粒体中发现，治疗心 血管疾病有独特疗效，近年国内也引进此药，并对其疗效做了大量 。 研究工作。辅酶q l o 这一产品具有广阔的应用前景， h 而辅酶q l o 的合成也一直是较为活跃的研究领域。 辅酶q l o 的合成比较复杂，涉及到烯丙位立体 选择性氧化，各类金属有机试剂的设计，过渡金属催化偶联等多个有机 合成的前沿领域。已报道的多种合成路线普遍有路线长、收率低、难以 工业化的缺点，存在很大的改进余地，并不断有新试剂新方法的出现【”。 辅酶q l o 结构类似物在治疗癌症、爱滋病、肝病及心脏病等疑难病 症方面显示出潜在的应用前景，目前研究主要集中在对多聚异戊二烯部 分进行结构修饰上，并在理论及应用上取得了一些成果口，3 1 。这些辅酶 q l o 的类似物的合成研究处于有机化学、生物化学和药物化学的前沿领 域，而国内尚未开展这方面的系统研究工作。 本课题的研究工作不仅具有一定的理论意义，其现实意义还在于 不仅为辅酶q 1 口与维生素k 2 的国产化提供坚实的理论与技术支持( 国 内八十年代进行了辅酶q l o 的中试生产，最终因成本太高而失败，维生 素k 2 国内也无生产) ，而且为有关新药的开发作好i 期准备工作。 另外，日本k a n e k a 公司垄断辅酶q l o 的生产( 占全世界产量的 7 0 ) ，但主要的原料茄尼醇( 九聚异戊二烯醇，从烟叶中提出) 全部 依赖进口。我们研究室在国内率先研究成功相关工艺并己工业化，产品 螺 陈炳忠顺l 学位论义( 2 0 0 0 )r j 吉 i n t r o d u c t i o n ( 1 6 茄尼醇粗膏和7 5 茄尼醇) 已出口日本，但作为药物中间体利润 较低。而我国需进口辅酶q i o 原药做应用研究，因此，辅酶q i 0 及类似 物的合成研究工作不仅具有巨大的经济效益，n i ，i ! l x g 国内大量的废弃烟 叶资源的深度丌发利用无疑具有重要的推动f l zj ：t j ，其社会效益将十分显 著。 2 课题的研究目标 进行辅酶q l o 合成新方法研究，主要包括：1 ) 探讨多聚异戊二烯 链增长的方法，尤其是茄尼醇碳链的增长方法，而其中异戊二烯单元的 增长是萜类有机化合物合成中经常遇到的问题。探讨简便、高效的合成 方法一直是一个有意义的课题。2 ) 探讨辅酶q o 的简便、高效的合成。 3 ) 侧链与芳环偶联以及偶联产物的氧化等反应的反应条件及反应规律。 重点筛选催化剂，探讨其作用机制。 3 本论文的研究目标 本论文是辅酶q l o 合成研究的一部分，主要是以茄尼醇为原料合成 辅酶q i o 的侧链癸异戊二烯醇。研究目标：选择理想的癸异戊二烯 醇的合成路线，缩短反应路线，筛选催化剂，探索合成工艺条件，提高 产品收率，降低生产成本，为合成辅酶q i o 提供原料。 参考文献 1 b r u c eh l i p s h u t z ，e ta ld a m c h e ms o c ，1 9 9 6 ，l1 8 ( 2 3 ) ：5 5 1 2 2 l e e r e ，e ta l ，i a m c h e m s o c ，1 9 9 5 ，1 1 7 ( 4 8 ) ：1 1 8 2 9 3 p t ci n ! a p p l w o9 62 4 ：5 7 5 陈炳志硕士学位论文( 2 0 0 0 ) 第一章辅酶q - o 的应用概况与台成进展 ! 壁些! ：l ! 娶垡i 璧￥g 鳖! 望蝥! 垒g ! j 彗! 堑! ! ! 墼女 ：= 鳕口固岛田 。国磨嗣躅现臼国国髓图 1 1 辅酶q l o 简介 辅酶q 。( c o e n z y m e q n 或c o q n ，n = l 一1 2 ) ，又称泛醌( u b i q u i n o n e ) ， 存在于多种生物体内。1 9 5 7 年从牛心肌线粒体中发现的辅酶 q l o ( c o e n z y m e q l o ，c o q l o ，u b i q u i n o n e 一5 0 ，商品名：u b i d e c a r e n o n e ， n e u q u i n o n ) ，是其中最具代表性的，其结构式为： h u 辅酶q l o 系黄色或淡黄色结晶性粉末，无臭、无味、易溶于氯仿、 苯、四氯化碳，遇光分解成红色物质，对温度和湿度较稳定，熔点： 4 9 0 c 。 1 2 辜甫酶q l o 的应用概况 辅酶q l o 在动植物，微生物的生化过程中起重要的作用。它在 细胞内与线粒体内膜结合，是呼吸链中重要的递氢体1 “，是细胞自 身产生的天然抗氧化剂，细胞代谢的激活剂，能够提高有机体的免 疫力。作为健康保健( 非处方药) 已在欧美、日本市场大量出售。 辅酶q l o 在治疗心血管疾病方面有独特的疗效，近年来国内也 引进此药，并对辅酶q i o 在这方面的疗效做了大量的研究工作2 卅。 近年来的研究表明，辅酶q l o 治疗坏斑病，十二指肠溃疡及胃 溃疡，坏死性牙周炎，病毒性肝炎有显著的疗效，动物实验结果表 明辅酶q l o 具有抗肿瘤作用，临床上用于医治晚期转急性癌症患者 有一定疗效，辅酶q o 片剂已有效地用于治疗圆型脱发症，肺气肿， 对听觉障碍的治疗也有一定的疗效，而最近更发现它对爱滋病有显 一3 一 术 陈炳志硕士学位论文2 0 0 0 ) 第一章辅酶q i 。的应用概况与合成进展 ! 璧垦! ：l 些垡! 塾! 量￥! ! ! 璧! ! 塑! 垒g g ! ! 塑! 里! 堑呈呈坌l 自 著疗效，1 9 9 5 年开始第二期临床实验。 由此可见，辅酶q l o 这一产品具有广阔的应用前景，而辅酶 q 。o 的合成也一直是较为活跃的研究领域。 1 3 辅酶q ，o 的合成进展 一 目前该化合物的合成方法主要分为两类：其一是母核化合物 上直接引入癸异戊二烯醇基( d e c a p r e n 0 1 ) ，称侧链直接引入法，另 一方法是首先于母体化合物上引入较短的侧链，然后再引入所期望 的长链，称侧链延长法。 1 3 1 侧链直接引入法 这类方法合成辅酶q i o 的三个关键问题是：( 1 ) 反应过程癸 异戊二烯醇中双键构型如何保持；( 2 ) 如何防止反应过程中侧链副 反应的发生：( 3 ) 癸异戊二烯醇链部分与母核化合物高产率的偶 合。 1 9 5 9 年r u e g gr 等人报道了利用下式所示路线合成辅酶 q i o1 5 】。虽得到了辅酶q l o ，但产率只有2 0 ，且由于由茄尼醇制 得的烯丙基化试剂是顺、反异构体的混合物，需分离，因此这种方 法的应用受到了限制【6 1 。 + ”v v l ， + c o q l 0 1 9 7 2 年，s a t ok 等人报导了利用下式所示路线合成辅酶 q 。o 【7 】，其中第四步反应用n i 作催化剂，并对两个酚羟基加以保护， 一定程度上提高了偶合的产率( 2 8 ) 。这种合成方法的主要问题 是：在酸性条件下，烯丙基部分不稳定，从而难以保持双键的构型 8 】0 - 4 球 陈炳忐硕上学位论文( 2 0 0 0 ) 第一章辅酶q i o 的应用概况与合成进展 坠! 坠丝些! ! ! 堕i 垄坠! ! 堡塑蹩墼i ! j 奠室坠 = ：弗一m e o 冰“b ：一：术 一丫黔 一a v 飞。 1 c 2 h ，o n a 2 - c i c h2 0 c h 3 ! ! ! 。! - c o o 。 1 9 7 9 年, n a r u t ay 等人报导了将癸异戊二烯醇制备成锡烷吼 利用锡烷强的亲核性与醌反应，并以b f 3 0 e t 2 作催化剂，在低温条 件下反应，最后得到几何构型较为满意的产品( e ，z = 8 5 ，1 5 ) ，但产 率以癸异戊二烯醇基锡烷计算也只有5 1 ，合成路线如下随后， n a r u t ay 又将他的方法推广到v k l ，v k 2 合成上f 1 0 】。 m e + ，命b f 3 0 1 1 1 2 , c l q 2 q z 生竺骂c o o 。 1 3 2 侧链延长法 这类合成辅酶q l o 路线的关键问题是：( 1 ) 短侧链与母体化 合物高产率的偶合；( 2 ) 延长短侧链时双键构型的保持。 早在1 9 7 8 年，t e r a os 就利用辅酶q 7 合成辅酶q l o 8 j ，因原料 价格昂贵，所以此路线实用价值不大。 1 9 7 9 年】，该小组按如下所示路线进行了卓有成效的合成， 该路线所用原料价廉易得，反应条件温和，侧链与母体化合物高产 率接合( 9 0 9 ) ，只是步骤繁多的链式合成造成总产率的下降。 m e o 沛m 。e o 强m e 一：嫩 一5 一 陈炳志硕士学位论文( 2 0 0 0 ) 第章辅酶q 1 0 的应用概况与合成进展 ! 坠星! ：l ! 些垡! 壁童￥! ! ! 塑堡! ! ! 垒9 21 l ! ! ! ! 12 1 里! 望1 2 m c o b z 鳓一：堪。 1 9 8 2 年s a t ok 等人对上述路线以及所用试剂都做了不同程 度的改进嘲，如下式所示，其中最后一步的产率可达8 3 ，双键的 几何构型保持很满意( e z = i o o o ) 。 ：蟓or：br一。撒：一：砖or ：溆：b r 一。取：。一：玲 “v s 晚c 7 h 7 由于前两种方法对去( 对甲基) 苯磺酰基和进行氧化的产率 仍不理想，m o h r im 小组对此做了大量的研究，于1 9 8 6 年报导了他 们的成果1 司：去( 对甲基) 苯磺酰基反应中以l i h b e b 作还原剂， 以p d c l 2 ( d p p p ) 作催化剂，产率8 6 ，a g a o 作氧化剂，产率9 4 ( e z = 9 5 5 ) 。整个合成路线如下： 。人人从菇n t s m s c l - 6 p d c i2 d p p p ) 姆 ： ： ! 塑型鳖坚些! ! ! ! ￥! ! ! 墼! 12 9 9 墅g l ! ! 墼! ! ! 垡! 坌 以上三种方法类似，都是先在母核上增加一个异戊二烯，再 增加一个由茄尼醇制得的化合物。1 9 8 8 年，e r o nd 等人报导了以 香叶醇为原料的辅酶q i o 全合成路线i - “一”1 e r o nd 认为利用茄尼 醇是合成辅酶q i o 价格昂贵的主要原因。他报导的方法路线简单， 原料易得，中间体易制备，产率高，是很有前途的合成方法。路线 如下： ： “、f c ”。 ”t p 坩 。- - - 一 、“ 。 f c e ”呛b 个丫吖 ：事“小小州竹。 ：冰“小小刊咿 - - 除上述两大类合成路线以外，y o s h i z a w at 也报导了利用重 排法合成辅酶q l o f l 6 】如式： n a h 。d m s o , r t “w 一 ：o i l 。攀：概。 一h 一辑 一玲州 陈炳忠碳士学位论文( 2 0 0 0 ) 第。章辅酶q io 的应用概况与台成进摧 ：! 望! ：! ! ! 篁! 坠! ￥坠女墅! 垫! ! 避! i 璧! 塑垡篁堡i g 1 4 结束语 鉴于辅酶q l o 的应用愈来愈广泛，国内尚无成熟的研究报导， 因此，如何简单而又高效地合成辅酶q l o 是合成化学工作者共同努 力的方向，也是急待解决的重要课题。 参考文献 1 b r u c ehl ，g e r db ，r i c h a r dfl ，k i r k ls j , , 4 m c h e n s o c 1 9 9 6 1 1 8 ： 5 5 1 2 2 辅酶q 1 0 临床试验协作组，辅酶q i 0 治疗冲血性心力衰竭临床观 察中华心血管病杂志，1 9 9 5 ，2 3 ( 2 ) ：i 1 0 3 高岩，乔建华，辅酶q i 0 对老年糖尿病性心脏舒张功能的影响山 东医药，1 9 9 5 ，3 5 ( 3 ) ：3 0 4 ，王立志，张秀贞，秦序芳等。静滴辅酶q l o 治疗冲血性心力衰立 ；5 8 4 例临床观察医学综述，1 9 9 6 ，2 ( 1 ) ：4 8 5 r u e g gr ，g l i i ru ，g o e lrn ，r y s e r g ，w i s o ，l s l e ro h e i r c k i m a e t a ， 1 9 5 9 ，4 2 ；2 6 1 6 6 s a t o l ，m i y a m o t oo ，i n o u es ，y a m a m o t ot , t o y o f u h ：h ，t a c h i b a n a k u r o d at d c h e ms o cc k e mc o m m o l 2 ，19 8 2 ：15 3 7 s a t o l n o t es ，y a m a g u c h i r j o r g c h e m ，1 9 7 2 ，3 7 ：1 8 8 9 8 t e r a o s ，k a t ok ，s h i r a i s h im ，m o r i m o t oh c h e m s o c p e r k i nt r n a s 1 ，1 9 7 8 ：11 0 1 9 n a r u t ay m a r u y a m a k c h e ml e t t ，】9 7 9 ：8 8 5 1 0 n a r u l ay ，j o r g c k e m 1 9 8 0 ，4 5 ：4 0 9 5 1i t e r a os ，k a t eks h i r a i s h im ，m o r o m o t o h j o r g c h e m ，1 9 7 9 ，4 4 ( 5 ) ： 8 6 8 陈炳志硕士学位论文( 2 0 0 0 ) 第一章辅酶q o 的应用概况与合成进展 ! ! ! 垦型! ! 兰竺! ! ! ! 量￥! ! 些! ! ! ! ! ! ! ! 型! ! ! ! ! ! ! ! 呈! 里! q 1 2 m o h r im ，k i n o s h i t ah ，i n o m a t akk o t a k eh ，t a k a g a k eh ，y a m a z a k i k c h e m 1 e t t ，1 9 8 6 ：1 1 7 7 1 3 d p p p ：1 ，3 - b i s ( d i s h e n y l p h o s p h i n o ) p r o p a n e 1 4 e r e nd ，k e i n a ne j a mc h e ms o c 1 9 8 8 ，1 1 0 ：4 3 6 5 15 k e i n a ne ，e r e nd p u r e & a p p l c h e m ，1 9 8 8 ，6 0 ( 1 0 ) ：8 9 1 6 y o s h i z a w at , t o y o f u k uh ，t a c h i b a n ak ，k u k o d at c h e ml e t l 1 9 8 2 ：1 1 3 1 9 一 陈炳志硕十学位论文( 2 0 0 0 ) 第二章癸异戊二烯醇的合成研究 ! 坠! ￥! ! 壁查堡望! ! ! g ! 塑型 一 嚣昌窜酉昂翘吕国回国国癌圊窿 2 1 前言 具有异戊二烯基本结构单元的丌链萜类化合物是一类广泛存 在于自然界中的天然产物，它们中的一些化合物不仅具有多样的生 物活性，而且还是合成许多复杂结构天然产物的重要中问体，可 用于合成大环萜类化合物【2 】，以及抗衰老药物辅酶q 系列【3 】。因此， 展开对具有异戊二烯结构单元的典型天然产物的合成研究不仅具 有重要的学术意义，而且也具有潜在的应用前景。 癸异戊二烯醇( 白色粉末，无臭、无味、易溶有机溶剂，熔点： 4 2 5 0 c ) 是具有异戊二烯基本结构单元的开链萜类化合物，结构如： n 人飞洲 其在结构上与辅酶q l o 的侧链完全相同，因此它是 合成辅酶q l o 的直接原料。辅酶q - o 的合成工艺复 杂，目前，我国销售的这种药物全部依赖进口，且辅酶q l o 有着愈 来愈广泛的应用，未来市场有扩大的趋势，因此，辅酶q 1 0 的国产 化也势在必行。合成癸异戊二烯醇将为未来辅酶q l o 的生产提供充 足的原料和坚实的技术基础。癸异戊二烯醇的天然来源极为有限， 主要通过特殊原料茄尼醇合成得到。 癸异戊二烯醇除直接用于辅酶q i o 的生产外，它本身还具有多 种药理活性。国外发达国家有关的专利报导很多。对癸异戊二烯醇 进行结构修饰和改造后，得到化合物可以治疗溃疡，高血压，心脏 病等多种疾病，是目前国际上开发效能更强的新药的模型化合物。 因此，癸异戊二烯醇的合成不仅具有现实的经济效益，为废弃烟叶 的综合利用开辟新的途径，而且为我国未来开发出自己的新药做好 充分的准备。 陈炳志硕十学位论文 p h 2 c h o h p h ( c h 3 ) c h o h ( c h 3 ) 3 c o h c h 3 c 2 h s c h o h 对于水溶性醇类，它与过氧化氢的反应特别迅速，几乎瞬 间即全部完成。对于非水溶性溶剂，系统中的过氧化氢会由于副 反应的存在丽大量的损失，故该反应将受到不同程度的影响。另 外，由于系统的酸性条件，逆反应分解反应也是不可避免的， 但不致严重影响收率。逆反应反应式为： r 0 2 h + h 2 0 一r o h + h 2 0 2 ( 2 ) 对于有酸催化的反应，为避免生成物的大量分解，在合成 时，往往采用缩短反应时间的方法加以控制，这就涉及到反应工 艺的改善。 另外，由于反应物与反应产物是易爆炸物质，故反应的条 件应严格地控制。 以醇在浓硫酸的作用下与过氧化氢反应制备对称叔烷基过 氧化物是一种很普遍的方法，其反应式如( 3 ) 所示： r o h 丝竺【r o s 0 3 h 】! 生r o o h 幽r o o r ( 3 )r o h + 3 h 1 r o o h = = = 二；r o o r ( 3 ) 上式中生成的中间物烷基磺酸酯一般难以被分离出来，而 - - 3 8 - - 陈炳志硕上学位论文( 2 0 0 0 ) 第三章过氧叔丁醇和二叔丁基过氧化物的合成方法改进 垫! 堡g 型：塑坚! 堡塑塑! ! 坠呈堡g 墼! ! 塑堕三垦望呈! 塑望堡呈 一 最终的反应产物则是过氧醇和过氧化物的混合物。如果调整反应 物的浓度和用量，则可以实现调整产品中的各物质含量的目的。 7 0 年代，t u r n e r 6 1 发现，以叔丁基过氧化物为原料，直接加 入硫酸催化的反应结果与硫酸的浓度密切相关。当在9 6 浓度的 浓硫酸作用下，叔丁基过氧醇即转化成产率为9 5 的丙酮和甲醇； 而当硫酸的浓度减低为5 0 时，过氧醇则几乎能全部转化为二叔 丁基过氧化物，其产率为9 3 。因此，硫酸的浓度对反应的方向 及产率有重要的影响。此两种催化转化过程的反应式为： ( c h3 ) ，c 0 0 h 茸9 6 h 2 s 0 4 h lh 2 0 r c h d 3 c o o h ；f 。2 2 2 。兰 ( 4 ) ( c h 3 ) 3 c o + + c h3 毒o c h3 丝l - c h 3 0 h + c h 3 c o c h3 c h 3 ( c h3 ) 3 c o o h ( c h3 ) 3 c + ( c h3 ) 3 c 2 0 h 星2 望l ， ( cq 。4 3 ： ( 5 ) ( c h3 ) 3 c o o c ( c h3 ) 3 3 3 实验部分 3 1 3 1 主要试剂及仪器： 叔丁醇( a r ) ，浓硫酸( a r ) ，过氧化氢( c p ) 红外光谱仪：a v a t a r 3 6 0 ( 美国尼高力、 阿贝尔折射仪：z w 型( w z s l ) 上海光学仪器 3 _ 3 2 合成部分： 3 3 2 1 过氧叔丁醇的合成： 3 2 7 9 ( 3 1 1 ，0 3 0 m 0 1 ) 的过氧化氢和4 2 0 9 ( 7 0 0 3 0 m 0 1 ) 硫酸在冰浴条件下充分混合，升温至5 0 0 c ，滴加2 0 0 9 ( o 2 7 m 0 1 ) 陈炳志硕士学位论文( 2 0 0 0 ) 第三章过氧叔丁醇和一二叔丁基过氧化物的合成方法改进 = = = = = = = = = a n i m p r o v e d m e t h o d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f t b h p a n dd t b p ! = = = = = = 一 叔丁醇，控制反应温度5 0 。c 左右，加毕继续搅拌2 0 m i n ，加入无 水n a 2 s 0 4 搅拌，溶解，分离上层有机相，依次用2 0 的n a h c 0 3 、 水洗涤，得粗品。 将粗品冷却至0 。c ，搅拌下加入4 0 0 9 3 0 的n a o h ，保持 反应温度低于1 0 0 c ，加毕升至室温，分液，水相用7 0 的硫酸在 o o c 条件中和至p h = 7 ，分离有机相，6 m l 水洗，无水m g s 0 4 干 燥，得无色液体1 9 5 9 ( 产率8 0 ，文献值 7 1 ：5 l ) 。 3 3 2 2 二叔丁基过氧化物的合成： 1 5 4 9 ( 3 1 1 ，0 1 4 m 0 1 ) 的过氧化氢和3 7 4 9 ( 8 5 ，0 3 2 m 0 1 ) 的硫酸在冰浴条件下充分混合，剧烈搅拌下滴加2 0 o g ( 0 2 7 m 0 1 ) 叔丁醇，控制滴加速度，使反应温度不超过5 0 c ，滴加完毕自然 升至室温继续剧烈搅拌4 小时，静置，分离上层有机相，以3 0 的n a o h 洗涤，6 m l 水洗，无水m g s 0 4 干燥，得1 7 9 9 有刺激气 味得无色液体( 产率9 2 ，文献值f 6 ；8 5 ) 。 3 4 结果与讨论 3 4 1 反应物混合与滴加次序对反应的影响： 在实验条件和试剂用量不变的条件下，只改变反应物混合 与滴加的次序而进行研究，结果列于表l 中 表1 ：反应物混合物与滴加次序对合成t b h p 和d t b p 的影响 混合与对合成过氧叔丁醇的影响合成二叔丁基过氧化物的影响 滴加的反应温度时间 产摩 反应温度时间，h产率 次序p c ，m i np c 方法1 4 5 04 08 0059 2 方法2 5 5 04 05 1058 2 方法3 。 5 04 06 0 陈炳志硕上学位论文( 2 0 0 0 ) 第三章过氧叔丁孵和二叔丁基过氧化物的合成方法改进 垒! ! 堡墼! ：墅坠! 生! ! 墼! 壁! 釜! 坠堕! ! ! ! g 望! 塑! 望! ! ! 一 【注】：a 参见实验部分过氧叔丁醇和二叔j 一基过氧化物的台成。 b ，0 。c 条件下，由叔丁醇和浓硫酸制备硫酸叔_ r 醇酯，搅拌条件滴 加过氧化氢。 e , o 。c 条件f ，由叔j 醇和浓硫酸制备硫酸叔丁醇酯，搅拌条件滴 加到过氧化氢中。 由表1 可以看出，反应物混合与滴加的次序对二者的产率 有明显的影响，尤其对过氧叔丁醇。本实验采取方法l ，取得理 想的结果。 按照方法l ，在高温条件下，滴加的叔丁醇会和浓硫酸很快 反应生成硫酸酯并瞬间与过氧化氢作用生成过氧叔丁醇，过氧叔 丁醇不溶于水，很快析出，促使反应进一步进行，又可以避免过 氧叔丁醇按反应式( 5 ) 进行。反应方法3 优于方法2 的原因为： 硫酸叔丁醇酯与过氧化氢瞬间反应生成过氧叔丁醇且析出，避免 了和硫酸叔丁醇酯( 且此时体系中无大量的硫酸叔丁醇酯存在) 进一步反应生成二叔丁基过氧化物。而方法2 则因生成过氧叔丁 醇的体系中有大量的硫酸叔丁醇酯存在，会有部分的过氧叔丁醇 继续和硫酸叔丁醇酯反应得到二叔丁基过氧化物。升高温度可以 减小两者产率的差别。同样，方法l 对合成二叔丁基过氧化物办 是理想的合成方法。 3 4 2 反应温度和时间对反应的影响 在实验条件和试剂用量不变的情况下，改变反应时间和温 度进行研究，结果列于表2 中。 温度对过氧叔丁醇的合成有较大的影响。温度的升高可以 加速反应的进行，促使过氧叔丁醇的析出，避免过氧叔丁醇按反 应( 5 ) 进行反应，从而提高了产率。由温度升高而造成的过氧叔 - 4 卜一 陈炳志硕士学位论文( 2 0 0 0 ) 第三章过氧叔丁醇和二叔丁基过氧化物的合成方法改进 垒墅鬯型! 墼塑! 垒! 堡! 望2 型! ! 堕堡坠型垡堕! 表2 ：反应温度和时间对合成t b h p 和d t b p 的影响 i对合成过氧掇丁醇的影”自 对合成二叔一基过氧化物的影响 l