第八章生化遗传学.ppt

第八章生化遗传病,分子病：由于蛋白质分子结构或合成量异常所引起的疾病,第一节血红蛋白病,一正常Hb的分子结构及其遗传控制血红蛋白（HemoglobinHb）Hb的分子结构结合蛋白：血红素珠蛋白（Heme)(globin)一条肽链一分子血红素Hb单体个Hb单体球形四聚体（Hb）,图：Hb的结构,图:Hb的四聚体结构,2.Hb种类,珠蛋白链（种）：、分两大类：链（类链）：、-141个氨基酸组成链（类链）：、(G、A）-146个氨基酸组成,Hb类型：,成人Hb：HbA229798%HbA22223%HbF1%胎儿Hb：HbF22胚胎Hb：HbGower22(妊娠12周内)HbGower22HbPortland22,3.人类珠蛋白基因结构和表达,类珠蛋白基因簇类珠蛋白基因簇,类珠蛋白基因簇:,基因有两个:1、2,每个正常个体：,12/12,类珠蛋白基因簇:,4Hb的发育演变与遗传控制,Gower,基因,Gower,Portland,2,转录翻译,Hb类型胚胎Hb,Hb发育演变与遗传控制的特点,胚胎早期先合成和HbGower同时或稍后合成和Gower、Portland12周时和逐渐消失，链迅速增加，开始合成，HbF为主。妊娠末期和出生不久，链迅速降低，链迅速增加，HbA为主。,二Hb病的分子遗传学,Hb病的分类异常Hb病：基因异常导致珠蛋白肽链结构和功能异常地中海贫血：基因缺失或缺陷导致珠蛋白肽链合成量异常,（一）异常Hb病,1.类型（1）镰状细胞贫血：AR6GAA（谷氨酸）GUA（缬氨酸）临床症状：（HbsHbs）严重的慢性溶血性贫血患者多在成年期死亡,（2）不稳定血红蛋白病,AD形成珠蛋白小体，发生溶血服用磺胺类药物或感染HbBristol：67缬氨酸天冬氨酸,（3）血红蛋白M病,组氨酸置换，高铁状态，丧失与氧结合的能力紫绀、继发性红细胞增多ADHbBoston：58组氨酸酪氨酸,（4）氧亲和力改变的异常Hb病,珠蛋白基因突变氨基酸置换Hb亲和力增高红细胞增多症Hb亲和力降低紫绀,2.异常血红蛋白的分子基础,（）错义突变（90%）镰形细胞贫血症（HbS）,（2）终止密码突变：,终止密码编码氨基酸的密码子例：HbConstantSpring-141CGUUAA-CGUCAAGCU-UAA173精终止精谷胺丙-终止（3）无义突变：编码氨基酸的密码子终止密码例：HbMckees-Rock144AAGUAUCACUAA144AAGUAACAC赖酪组终止赖终止,（4）移码突变：,肽链基因中增加或减少一个或几个碱基对例：HbWayne137ACCUCCAAAUACCGUUAA142苏丝赖酪精缺失C137ACCUCAAAUACCGUU-CGGUAG147苏丝冬胺苏缬-精,（5）密码子的缺失和插入：肽链基因中增加或减少一或多个密码子例；HbGumHiu,909195969889AGUGAGCUGCACUGUGACAAGCUGCACGUG-丝谷亮-组-半胱-门冬-赖亮组缬缺失5个密码子8990969798AGUGAGCUGCACGUG-丝谷亮组缬-,（6）融合基因：,减数分裂时同源染色体的和基因产生错误配对和不等交换，导致形成由两种不同的肽链联接而成的异常Hb肽链。例：HbLepore,HbLepore,（二）地中海贫血（地贫）（Thalassemia-Thal),分类：地中海贫血：链合成不足或缺陷地中海贫血：链合成不足或缺陷特点：b都表现为低色素性贫血,地中海贫血（地贫）,正常人：AA（）,地贫的类型：,纯合子杂合子,地贫(地),A,地贫的临床分类：,HbBart胎儿水肿综合症为o地贫纯合子o/o（/）临床表现：胎儿水肿，死胎或新生儿死亡P配子1/4,HbH病,为双重杂合子o/（-/-）临床表现：中度贫血，脾大。P配子（1/4）,轻型地贫,临床表现：轻度低色素性小细胞血象患者基因型：oA（-/）+（-/-）静止型地贫患者基因型:+A（-/）,地贫的分子机制（自学）,缺失型:基因缺失非缺失型:点突变2地中海贫血（地贫）珠蛋白基因突变或缺失导致链合成量异常HbA，Hb，HbA2,(1)地贫类型:,o地贫：完全不能合成链+地贫：能合成部分链（约530%)o地贫：、合成同时受抑制（o）地贫纯合子（oo、+、oo）：都为重型贫血：严重的进行性溶血性贫血，发育障碍，肝脾肿大，地中海特征性面容。,图：地中海贫血,地贫杂合子（o、+）：,都为轻型贫血：轻度贫血，黄疸，脾大，低色素(2)地贫的分子遗传学(自学)点突变(大部分)缺失型,A.正常B.地贫杂合子C.地1杂合子D.重型地贫,第三节酶蛋白病,（先天性代谢缺陷、遗传性代谢病或遗传性酶病）酶蛋白病：基因突变导致酶结构或合成量减少所引起的疾病,酶活性降低或缺乏的原因,结构基因突变酶蛋白结构异常调控基因变异酶蛋白合成数量减少,遗传性酶病的发病机理,基因突变,代谢底物堆积,中间产物堆积,代谢付产物堆积,终产物缺乏,一.氨基酸代谢病,(一)苯丙酮尿症：付产物（phenylketonuriapku）,智力低下、白化尿、汗有腐臭味,主要临床症状：智力低下,皮肤白,汗有腐臭味,由苯丙氨酸羟化酶缺乏引起遗传方式：AR发病率为1/16500预防和治疗：新生儿筛查患儿服用低苯丙氨酸食物，至6岁神经系统发育后，即可吃正常食物。,(二)白化病（albinsm）终产物,遗传方式：AR临床症状：皮肤、毛发白色代谢途径：,图:白化病,二.糖代谢病,(一)半乳糖血症：中间产物（galactosemia)遗传方式：AR半乳糖1-磷酸尿苷转移酶缺乏引起代谢途径:,临床症状：肝大，肝硬化，运动、智力障碍,预防和治疗：新生儿筛查患儿戒奶,吃不含乳糖和半乳糖的代乳品(出生3个月开始)。,（二）糖原贮积症型：底物,遗传方式：AR由葡萄糖-6-磷酸酶缺乏引起临床症状:巨大肝，低血糖，酸中毒，酮血症代谢途径:,掌握与熟悉,1.血红蛋白病的概念和分类（异常Hb病、地中海贫血）2.异常Hb病的主要类型。3.地中海贫血的分类；地中海贫血的四种主要类型（HbBarts胎儿水肿综合征、HbH病、轻型地贫、静止型地贫）的遗传；地中海贫血的分类