（化学工程与技术专业论文）西司他丁合成研究.pdf

摘要 两司他丁是一种肾脱氢二肽酶抑制剂，其与亚胺培南复配的抗菌药物泰能在临 床上应用广泛。我国目前还没有西司他丁的工业化生产1 ：艺，开发其高效率低污染的合 成工艺十分必要。本文对西司他丁的全合成工艺进行了研究，在设计并研究了西司他丁 的两个关键中间体s ( + ) 2 ，2 二甲基环丙烷甲酰胺和7 氯2 氧代庚酸的合成路线的 基础上，优化了西司他丁的合成过程。 采用新工艺合成了2 , 2 一二甲基环丙烷甲酸。以异戊烯酸为起始原料，经酯化、环丙 烷化、水解得到2 ，2 二甲基环丙烷甲酸，三步总收率为4 8 。此路线避免使用氰化物， 反应时间短，可降低生产成本。其中，采用超声波一乙酰氯协同催化，具有酯基的贫电 子烯烃与活性较低的二溴甲烷也可以顺利进行环丙烷化反应。将这个催化体系用于其他 烯烃的环丙烷化，结果表明，协同催化效果优于单一催化体系。 改进了2 ，2 二甲基环丙烷甲酸的拆分及s ( + ) 2 ，2 二甲基环丙烷甲酰胺的合成。首 先，用l 肉碱盐酸盐拆分2 ，2 二甲基环丙烷甲酸，单次拆分收率2 1 4 ，产物的比旋光 度为b p + 1 3 9 5 。( c = o 8 5 ，c h c l 3 ) 。s - ( + ) 一2 ，2 一二甲基环丙烷甲酸酰化后与氨水反应， 得到s ( + ) 2 ，2 一二甲基环丙烷甲酰胺，收率7 6 。其次，在改进的拆分工艺中，直接用 l 广肉碱草酸盐拆分2 ，2 二甲基环丙烷甲酸。经酰化、酯化、部分结晶与氨解，得到 s 一( + ) 2 ，2 - 二甲基环丙烷甲酰胺，熔点1 3 5 5 4 1 3 7 5 ，b p + 9 5 5 。( c = 1 0 ，c h c l 3 ) ， 总收率为1 9 5 。l 肉碱草酸盐拆分法与l 肉碱盐酸盐拆分法相比，减少了离子交换 与成盐两步，简化y t 艺。最后，r 一( 一) 一2 ，2 二甲基环丙烷甲酸酰化后进行消旋，收率 8 6 ，对提高对映体利用率有重要意义。 用动态法和激光监视技术测定了s ( + ) 2 ，2 二甲基环丙烷甲酰胺在甲苯、二氯甲烷、 三氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇与水六种溶剂中的溶解度，并用半经验模型法对实验数据进 行拟合，模型计算值与实验值吻合良好。根据溶解度数据对s - ( + ) - 2 ，2 二甲基环丙烷甲酰 胺的重结晶过程进行了优化，结果表明对于经手性草酸盐直接氨解制得的酰胺，用7 0 乙醇水溶液重结晶，结晶收率8 0 ；经酰化、氨解制得的酰胺，乙酸乙酯的结晶效果 较好，结晶收率7 8 。 改进了7 氯一2 。氧代庚酸的合成。以二氯乙酸、1 , 3 丙二硫醇与1 一溴一5 氯一戊烷为起 始原料，经酯化、成环、烷基化、氧化、酯交换得到7 氯2 氧代庚酸，五步反应的总收 率为3 1 。其中，用1 一溴一5 氯一戊烷代替1 ，5 一二溴戊烷进行烷基化反应，1 ，3 一二噻烷2 一 羧酸乙酯的转化率达到9 6 ，有效抑制了卤代烷双端烷基化副产物生成。推测了n b s 氧化2 一( 5 一氯戊烷) 。1 ，3 一二噻烷一2 一羧酸乙酯的反应机理，提出氧化过程中起主要氧化作用 的是n b s 与水生成的次溴酸，n b s 与氢溴酸反应生成的溴单质也起到一定的氧化作用。 另外，还研究了格氏法合成7 氯2 氧代庚酸的新工艺。1 溴5 ，氯戊烷制成单格氏 试剂，与草酸二乙酯经加成、酸解得到7 - 氯2 氧代庚酸乙酯，酯与甲酸在盐酸催化下进 行酯交换，制得目的产物7 - 氯一2 氧代庚酸，总收率为4 3 。对格氏法合成7 - 氯- 2 - 氧代 庚酸乙酯的工艺条件进行了优化。提出利用亚硫酸氢钠与酮的加成反应，可将酮酸酯类 化合物的烯醇式构型转化为酮式构型。 最后完成了西司他丁的合成。s ( + ) 一2 , 2 二甲基环丙烷甲酰胺与7 _ 氯一2 一氧代庚酸经 加成、脱水生成( + ) ( z ) 7 氯一2 ( 2 0 二甲基环丙烷甲酰胺基) * 2 一庚烯酸。本文用二甲苯做 溶剂，提高了顺式与反式产物的比例，使收率由文献的2 8 提高到3 5 。用l 半胱氨 酸盐酸盐与( + ) ( z 卜7 - 氯一2 ( 2 ，2 二甲基环丙烷甲酰胺基) 2 一庚烯酸为原料，经制备l 半胱 氨酸的钠盐、硫醚化、离子交换、柱层析n n t n 司他丁。收率6 1 ，k p + 1 7 9 。( c - - - - 0 5 1 ，c h ，o h ) ，产物经1 hn m r 和1 3 cn m r 表征，结构正确。本文采用l 广半胱氨酸 盐酸盐代替文献用的l 胱氨酸，反应条件温和。 关键词：西司他丁，2 , 2 一二甲基环丙烷甲酸，s 一( + ) - 2 ，2 一二甲基环丙烷甲酸，s 一( + ) 一2 ，2 一二 甲基环丙烷甲酰胺，7 一氯2 氧代庚酸，环丙烷化，格氏法，拆分，消旋，溶解 度 a b s t r a c t c i l a s t a t i ni sa n i m p o r t a n ti n h i b i t o r o f d e h y d r o p e p t i d a s e - i ，w h i c h c a ne n h a n c et h e a n t i b a c t e r i a la c t i v i t yo fl m i p e n e ma n dh a sw i d e l yc l i n i ca p p l i c a t i o n s i no u rc o u n t r y ，t h e r eh a s n o tb e e nt h ei n d u s t r i a lp r o c e d u r ef o rc i l a s t a t i u ，a n di ti sn e c e s s a r yt or e s e a r c ht h es y n t h e s i s r o u t ew i t hh i g he f f i c i e n c ya n dl o wp o l l u t i o n t h i st h e s i si sm a i n l ya b o u tt h et o t a ls y n t h e s i so f c i l a s t a t i n o n t h e b a s eo f d e s i g n a n d s t u d y f o r t h e s y n t h e s i s o f s - ( + ) - 2 ，2 一d i m e t h y l c y c l o p r o p r a n ec a r b o x a m i d ea n d7 - c h l o r o - 2 一o x o h e p t a n o i ca c i d ，w h i c ha r e t h ek e yi n t e r m e d i a t e so fc i l a s t a t i n ，t h et o t a ls y n t h e s i sp r o c e d u r eo fc i l a s t a t i nw a so p t i m i z e d u s i n g2 - m e t h y l b u t e n o i ca c i da ss t a r t i n gm a t e r i a l ，2 , 2 - d i m e t h y l c y c l o p r o p a n ec a r b o x y l i ca c i d w a ss y n t h e s i z e dv i ae s t e r i f i c a t i o n ，c y c l o p r o p a n a n t i o na n dh y d r o l y s i s ，w i t h4 8 y i e l d t h i s r o u t eh a da d v a n t a g e ss u c ha sa v o i d i n gc y a n i d e ，s h o r tr e a c t i o nt i m ea n dl o w e rc o s t e s p e c i a l l y , u s i n gu l t r a s o n i c a c e t y l c h l o r i d e c a t a l y s ts y s t e m ，c y c l o p r o p a n a t i o n o fa l k e n e sw i t h w i t h d r a w i n g - e l e c t r o ng r o u pa n dl o wa c t i v ed i b r o m o m e t h a n ec o u l dp r o c e e ds m o o t h l y t h i s c a t a l y s ts y s t e mw a sa p p l i e di nt h ec y c l o p r o p a n a t i o no fo t h e ra l k e n e s ，a n dt h er e s u l t si n d i c a t e d t h a tt h ec a t a l y s ts y s t e me x c e l l e dm o n o - c a t a l y s t t h ec h i r a lr e s o l u t i o no f2 , 2 一d i m e t h y l c y c l o p r o p a n ec a r b o x y l i ca c i da n dt h es y n t h e s i so f s 一( + ) - 2 ，2 一d i m e t h y l c y c l o p r o p r a n e c a r b o x a m i d ew e r e i m p r o v e d f i r s t l y , 2 , 2 - - d i m e t h y l c y c l o p r o p a n ec a r b o x y l i ca c i d w a sr e s o l v e db yl - c a r n i t i n eh y d r o c h l o r i d ew i t h 2 1 4 y i e l d ，k p + 1 3 9 5 。( c = o 8 5 ，c h c l 3 ) t h ep r o d u c ts 一( + ) 2 ，2 d i m e t h y l c y c l o p r o p r a n e c a r b o x y l i ca c i dw a sc o n v e r t e dt os - ( + ) 一2 ，2 - d i m e t h y l c y c l o p r o p r a n ec a r b o x a m i d ew i t h7 6 y i e l d t h e n ，l c a m i t i n e o x a l a t ew a su s e di nt h e i m p r o v e d c h i r a lr e s o l u t i o no f 2 , 2 一d i m e t h y l c y c l o p r o p a n ec a r b o x y l i c a c i d i nt h e i m p r o v e dp r o c e d u r e ， s - ( + ) 一2 ，2 一d i m e t h y l c y c l o p r o p r a n ec a r b o x a m i d ew a so b t a i n e dw i t h1 9 5 y i e l dv i af o u rs t e p s ： c o n v e r t e dt oa c i dc h l o r i d e ，f o r m e do x a l a t e ，f r a c t i o n a lc r y s t a l l i z a t i o na n dh y d r o l y s i s t h e m e l t i n gp o i n to fp r o d u c tw a s1 3 5 5 1 3 7 50 c ，k p + 9 5 5 。( c = 1 0 ，c h c l 3 ) c o m p a r i n g t w oc h i r a lr e s o l u t i o n s ，t h es t e p so fi o ne x c h a n g ea n do x a l a t ef o r m a t i o nw a so m i t t e db yu s i n g l c a r n i t i n eo x a l a t ea st h er e s o l u t i o nr e a g e n t a tl a s t ，r ( 一) 一2 ，2 - d i m e t h y l c y c l o p r o p r a n e c a r b o x y l i ca c i dw a sc o n v e n e dt oa c i dc h l o r i d ea n dr a c e m i z e dw i t ht h ey i e l dw a s8 6 ，w h i c h i si m p o r t a n tf o rt h eu t i l i z a t i o no fe n a n t i o m e r t h es o l u b i l i t i e so f s - ( + ) 一2 ，2 一d i m e t h y l c y c l o p r o p r a n e c a r b o x a m i d ei n t o l u e n e ， d i c h l o r o m e t h a n e ，t r i c h l o r o m e t h a n e ，e t h y la c e t a t e ，e t h a n o l a n dw a t e rw e r e m e a s u r e d e x p e r i m e n t a l l yu s i n gas y n t h e t i cm e t h o dw i t hal a s e rm o n i t o r i n go b s e r v a t i o nt e c h n i q u e t h e s o l u b i l i t yd a t aw e r ec o r r e l a t e dw i t has e m i e m p i r i c a lc o r r e l a t i o n ，a n dt h ec a l c u l a t e dv a l u e s w e r ei ng o o da g r e e m e n tw i t ht h o s eo ft h ee x p e r i m e n t a l t h er e - c r y s t a l l i z a t i o np r o c e s so fs 一 ( + ) 一2 ，2 一d i m e t h y l c y c l o p r o p r a n ec a r b o x a m i d ew a so p t i m i z e da c c o r d i n gt ot h es o l u b i l i t yd a t a t h er e s u l ti n d i c a t e dt h a tt h ec a r b o x a m i d ep r o d u c e dt h r o u g hd i f f e r e n tp r o c e s sn e e d e dd i f f e r e n t c r y s t a l l i z a t i o ns o l v e n t s t ot h ec a r b o x a m i d eo b t a i n e df r o mt h ea m m o n o l y s i so fc h i r a lo x a l a t e ， 7 0 e t h a n o l w a t e rs o l u t i o nw a sg o o dr e c r y s t a l l i z a t i o ns o l v e n t ，a n dc o u l dg e t8 0 y i e l d b u t e t h y l a c e t a t eo b t a i n e d g o o d r e s u l tt ot h ec a r b o x a m i d e p r o d u c e d f r o ms - ( + ) 一2 ，2 一d i m e t h y l c y c l o p r o p r a n ec a r b o x y l i ca c i dv i aa m m o n o l y s i s ，7 8 y i e l d t h es y n t h e s i so f7 - c h l o r o - 2 - o x o h e p t a n o n i ca c i dw a si m p r o v e d u s i n gd i c h l o r o a c e t i ca c i d ， 1 , 3 - p r o p a n e d i t h i o l a n d 1 - b r o m o 5 c h l o r o - p e n t a n e a s s t a r t i n g m a t e r i a l s ， 7 - c h l o r o 一2 一o x o h e p t a n o i ca c i dw a sp r o d u c e dv i af i v es t e p sw i t h3 1 y i e l d ：e s t e r i f i c a t i o n ， c y c l i z a t i o n ，a l k y l a t i o n ， o x i d a t i o n a n dt r a n s e s t e r i f i c a t i o n i nt h e a l k y l a t i o n ， 1 - b r o m o - 5 - c h l o r o p e n t a n ew a su s e di n s t e a do f1 , 5 一d i b r o m o p e n t a n e ，w h i c hi n c r e a s e dt h e c o n v e r s i o nr a t eo f1 , 3 - d i t h i a n e 一2 一c a r b o x y l a t ea n dd e c e a s e dt h eb y p r o d u c to fd i - a l k y l a t i o n t h e n ，t h eo x i d a t i o nm e c h a n i s mo f2 - ( 5 一c h l o r o p e n t a n e ) - 1 ，3 - d i t h i a n e 一2 - c a r b o x y l a t eb yn b s w a si n d u c e d t h eh o b rp r o d u c e db yn b sa n dh 2 0i sc o n s i d e r e dt h em a i no x i d a n t ，a n dt h e b r o m i n ep r o d u c e db yn b sa n dh b ri ss u b s i d i a r yo x i d a n t i na d d i t i o n ，t h en e ws y n t h e s i st e c h n i q u e so f7 - c h l o r o 一2 一o x o h e p t a n o i ca c i du s i n gg r i g n a r d m e t h o dw a ss t u d i e d t h ee t h y l7 - c h l o r o 一2 一o x o h e p t a n o a t ew a ss y n t h e s i z e df r o mt h ea d d i t i o n o fm o n o g r i g n a r dr e a g e n to f1 - b r o m o 一5 一c h l o r o p e n t a n et od i e t h y lo x a l a t e ，t h e n ，t h e t r a n s e s t e r i f i c a t i o nw a sc a r r i e do u tb e t w e e n t h ee s t e ra n df o r m i ca c i d t o 舒v e 7 - c h l o r o 2 - o x o h e p t a n o i ca c i d t h et o t a ly i e l dw a s4 3 a f t e rt h a t ，t h et e c h n i q u e sc o n d i t i o n s w e r eo p t i m i z e d u s i n gt h ea d d i t i o no fn a h s 0 3t ok e t o n e s ，t h ee n o lf o r mo f o - k e t oe s t e r s c o u l db et r a n s f o r m e dt ot h ek e t of o r m f i n a l l y ，c i l a s t a t i nw a ss y n t h e s i z e dv i a t w os t e p s f i r s ts t e pw a st h er e a c t i o no fs ( + ) 一2 ，2 一d i m e t h y l c y c l o p r o p r a n ec a r b o x a m i d ea n d7 - c h l o r o 一2 一o x o h e p t a n o i ca c i d ，w h i c hg a v e ( + ) - ( z ) - 7 - c h l o r o - 2 一( 2 ，2 - d i m e t h y l c y c l o p r o p a n e c a r b o x a m i d o ) 一2 一h e p t e n o i c a c i d i nt h i s r e a c t i o n ，d i m e t h y l b e n z e n ew a su s e d a ss o l v e n tt oi n c r e a s et h er a t i oo fz p r o d u c ta n de p r o d u c t c o n s e q u e n t l y , t h ey i e l dw a si m p r o v e dt o3 5 ( 1 i t e r a t u r ev a l u e2 8 ) s e c o n ds t e p p r o d u c e dt h ea i mp r o d u c tc i l a s t a t i nf r o mt h e r e a c t i o no fh e p t e n o i ca c i da n dl c y s t e i n e h y d r o c h l o r i d ea n h y d r o u s ，w h i c hn e e d e df o l l o w i n gp r o c e s s ：p r e p a r a t i o n o ft h es o d i u m l c y s t e i n e ，t h i o l a t i o n ，i o ne x c h a n g ea n dc o l u m nc h r o m a t o g r a p h y t h ey i e l dw a s6 1 ， k p + 1 7 9 。( c = o 5 1 ，c h 3 0 h ) t h ep r o d u c t w a sc h a r a c t e r i z e db y1 hn m ra n d ”cn m r e s p e c i a l l y , l - c y s t e i n eh y d r o c h l o r i d ea n h y d r o u sw a su s e di n s t e a do fl - c y s t i n eu s e d i nt h e l i t e r a t u r e ，s ot h er e a c t i o nc o u l dc a r r yo u tu n d e rm i l dc o n d i t i o n w o r d s ： c i l a s t a t i n ，2 ，2 一d i m e t h y l c y c l o p r o p a n e c a r b o x y l i c a c i d ， s 一( + ) - 2 ，2 - d i m e t h y l c y c l o p r o p a n e c a r b o x y l i c a c i d ， s 一( + ) 一2 ，2 - d i m e t h y l c y c l o p r o p a n ec a r b o x a m i d e ，7 - c h l o r o 一2 一o x o h e p t a n o i c a c i d ， c y c l o p r o p a n a t i o n ，g r i g n a r dm e t h o d ，r e s o l u t i o n ，r a c e m i z a t i o n ，s o l u b i l i t y 浙江人学博l 学位论文第一章绪论 1 1 西司他丁简介与应用 1 1 1 西司他丁简介 第一章绪论 西司他丁是一种肾脱氢二肽酶抑制剂，其与亚胺培南组成的复方制剂是临床上应用 较广的广谱抗菌药i ”。 h h 0 2 c _ c n h 2 h j c 0 2 hh c h 2 s ( 洲z ) 。一一、；f o c h 3 图1 1 西司他丁结构式 西司他丁分子式为c 1 6 h 2 6 n 2 0 5 s ，分子量是3 5 8 4 5 ，中文名称：( z ) 7 【( 2 r ) 一( 2 一氨基一2 一 羧基乙基) 硫】一2 - 【( 1 s ) - 2 ，2 一二甲基环丙烷甲酰胺基】一2 一庚烯酸，英文名称： ( z ) 一7 - 【( 2 r ) 一( 2 - a m i n o 2 - c a r b o x y e t h y l ) t h i o 一2 _ 【( 1 s ) 一2 ，2 - d i m e t h y l c y c l o p r o p a n e c a r b o x a m i d o - 2 - h e p t e n o i c a c i d 。 物性：西司他丁是浅黄色无定形粉末，k 譬+ 1 7 6 。( c = o 5 ，c h 3 0 h ) ，+ 1 4 2 。( c = 0 5 ，0 1 nh c i ) 。 1 1 2 西司他丁的应用 西司他丁与亚胺培南的复方制剂泰能( t i e n a m ) 是美国m e r c k 公司在1 9 7 9 年研制 开发的一种广谱卢一内酰胺抗生素，于1 9 8 5 年在德国首次上市【2 i 。西司他丁本身无抗菌 作用，对口一内酰胺酶也无抑制作用，作为一种特异性酶抑制剂【3 4 1 ，它阻断亚胺培南在 肾脏内( 被肾脱氢二肽酶) 代谢，减轻药物的肾毒性，继而增加泌尿道内未经改变的亚 胺培南的浓度，增加疗效。亚胺培南单独给药时，经肾小球过滤或分泌后，被近端肾小 管上皮细胞刷状缘中的。肾脱氢二肽酶水解失活约6 0 9 5 ，导致尿中活性药物浓度降 低；两者合用后，西司他丁减少亚胺培南被肾脱氢二肽酶的水解，同时可使亚胺培南的 1 浙江j 、学博l 。学位论文僖一章绪论 1 1 西司他丁简介与应用 1 1 1 西司他丁简介 第一章绪论 西司他j 是一种肾脱氢二肽酶抑制剂，其与弧胺培南组成的复方制剂是临床上应用 较广的广谱抗菌药f ”。 1 1h j 0 0 2 hh 峨叶n h _ 峪( c h 2 ) 4 声、谤0 。吼 2 。1 叫2 剐洲2 k 一、翁哆。心 2 u h 。 圈1 1 西司他丁结构式 两司他丁分子式为c 1 6 h 2 6 n 2 0 5 s ，分子量是3 5 8 4 5 ，中文名称：( z ) - 7 - ( 2 r ) - ( 2 - 氨基- 2 ， 羧基厶基) 硫】一2 - ( 1 s ) - 2 ，2 一二甲基环丙烷甲酰胺基】一2 一庚烯酸，英文名称： ( z ) 一7 _ ( 2 r ) - ( 2 - a m i n o - 2 - e a r b o x y e t h y l ) t h i o 一2 1 ( 1 s ) 一2 ，2 一d i m e t h y l c y c l o p r o p a n e c a r b o x a m i d o 一 2 - h e p t e n o i c a c i d 。 物性：西司他丁是浅黄色无定形粉末，k 譬+ 1 7 6 。( c = o 5 ，c h 3 0 h ) ，+ 1 42 。( c = 0 5 ，0 1 nh c l ) 。 1 1 2 西司他丁的应用 西司他丁与亚胺培南的复方制剂泰能( t i e n a m ) 是美国m e r c k 公司在1 9 7 9 年研制 玎发的一种广谱卢一内酰胺抗生素，于1 9 8 5 年在德国首次上市吐西司他丁本身无抗菌 作用，对卢一内酰胺酶也无抑制作用，作为种特异性酶抑制剂【3 , 4 1 ，它阻断亚胺培南在 肾脏内( 被肾脱氢_ 肽酶) 代谢，减轻药物的肾毒性，继而增加泌尿道内未经改变的亚 胺培南的浓度，增加疗效。亚胺培南单独给药时，经肾小球过滤或分泌后，被近端肾小 管上皮细胞刷状缘中的肾脱氢二肽酶水解失活约6 0 9 5 ，导致尿中活性药物浓度降 低；两者合用后，西司他丁减少亚胺培南被肾脱氢二肚酶的水解，同时j 使业胺培南的 低；两者合用后，西司他丁减少亚胺培南被肾脱氢二肽酶的水解，同时可使亚胺培南的 1 浙江大学博 一学位论文 第一章绪论 a u c ( 2 4 h 内稳态血药浓度时问曲线下的面积) 增加2 0 ，在尿中回收的原形药物多达 7 0 。 泰能的抗菌谱广、抗菌活性强，多数葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、粪肠 球菌、消化球菌和消化链球菌的部分菌株对其甚为敏感。对肠杆菌科细菌，8 m g l 的浓 度可抑制9 8 以上的主要病原菌，包括大肠杆菌、肺炎杆菌、奇异变形杆菌、流感嗜血 杆菌、肠杆菌属、枸橼酸菌属、志贺菌属、沙门菌属、沙雷菌属等【”。 泰能的广谱抗菌性使其具有广泛的应用性，有很多文献报道了泰能的临床应用，主 要包括三个方面：( 1 ) 血液病台并感染，孟凡军【6 】、曹晓颖 7 1 等报道泰能对血液系统恶 性肿瘤并发感染的疗效优于头孢三代与阿米卡星合用；( 2 ) 治疗胰腺炎1 8 , 9 , 1 0 】，泰能能迅 速控制急性重症性胰腺炎的感染，降低病死率；( 3 ) 下呼吸道感染【1 1 1 2 l 。 1 2 西司他丁合成文献综述 从西司他丁的结构来看，该物质的合成可拆分为三个中间体：s - ( + ) 一2 ，2 一二甲基环丙 烷甲酰胺( 甲酸) 、7 - 溴( 氯) 一2 - 氧代庚酸和l 广半胱氢酸。结构分另如图1 2 所示。 o s 一( + ) - 2 ，2 - _ 甲基环丙烷甲酰胺 o i i b r ( c h 2 ) f c c o o h h 。c i c 。c h 2 - - s p i h o o c g h i n h 2 l - 半胱氮酸 0 0 7 - 溴2 氧代燎 7 - 氯一2 氧代岗酸 图1 2 中间体结构 其中，l 半胱氨酸可直接获得，西司他丁合成的关键就在于另外两个中间体 s 一( + ) 一2 ，2 二甲基环丙烷甲酰胺( 甲酸) 和7 一溴( 氯) 一2 一氧代庚酸的合成a d o n a l dw g r a h a m 等人于1 9 8 7 年报道了一条全合成路线【1 3 i ，另有大量文献集中在西司他丁的中间体2 ；2 - 二甲基环丙烷甲酸的合成与拆分上；另一中间体7 - 溴( 氯) 一2 一氧代庚酸的合成除了d o n a l d 浙江大学博士学位论文 第一章绪论 路线外未见报道。下文分别对各中间体合成以及最终产物西司他丁合成的文献路线进行 阐述。 1 2 1s - ( + ) 2 ，2 二甲基环丙烷甲酸( 甲酰胺) 的合成方法 s ( + ) 一2 ，2 一二甲基环丙烷甲酸的合成分为两大类：不对称合成；合成外消旋体后进行 拆分，又有化学拆分与生物拆分两种。 1 2 1 1 不对称合成s ( + ) 2 ，2 二甲基环丙烷甲酸 1 、t a d a t o s h ia r a t a n i 【1 4 】( 1 9 8 5 年) 和s i n g h v k 等人i 1 5 】( 1 9 9 7 年) 都报道以异丁 烯和重氮乙酸乙酯为原料，席夫碱一c u 配合物为手性催化剂，直接合成s - ( + ) - 2 ，2 - 二甲 基环丙基甲酸。两种工艺的区别在于手性催化剂上取代基r 1 与a 的不同，前者分别为 苄基和丁基，后者分别为甲基和辛基。合成路线如下所示： h 3 c = c h 2 h 3 c 7+ n 纩c o o c ：, h s 旦铲锄h 。 r - 2 r 1 = c h 3 ，c h 2 p h 陬 。，一a r 2 r 2 = a = g 4 h 9 ，c 8 h 1 7 两条路线均是以异丁烯为原料，在手性配体催化下进行的不对称环丙烷化反应，产 物的光学纯度均能达到9 0 e e 。此类合成的关键都在于手性催化剂的制备，高效的手 性配体制备不易，在工业化方面还存在一些问题。 2 、1 9 8 6 年，a t s u n o r im o r i 等【1 q 报道的路线用异丁烯醛为原料，( 2 r ，4 r ) 一2 ，4 一戊二 醇形成缩醛，在位阻效应下，用二碘甲烷进行不对称环丙烷化反应，产物经臭氧作用后 水解得到s - ( + ) 2 ，2 一二甲基环丙烷甲酸。工艺较为复杂。合成路线如下所示： 浙江大学博 。学位论文第一章绪论 h 3 c h 3 c 1 0 3 c h 2 1 2 ，( c 2 h 5 ) 2 z n 坳秘j j ， h 3 c c o o h 9 c 2 h 5 3 0 ，6 h = 2 _ 、o c 2 h 5 h 3 c h + 、c h 3 3 、1 9 9 8 年，t a m o t s uf u j i s a w av a t l 7 l 提出的路线是用乙烯酮为原料，在手性聚合 奎尼定的催化下与三氯乙醛进行环合加成，得到( r ) 一b - 三氯甲基一1 3 一丙醇酸内酯，然后 经五步反应得到s - ( + ) 一2 ，2 二甲基环丙烷甲酰胺。这条路线步骤多，各步收率在7 0 左 右，总收率较低，没有太大的工业化价值。合成路线如下所示： a h 2 c = c = o +c c l a c h o + c 弋。 邺枞吲。- 邺从c h 3 o h 吲。上 i e 邺影一f 扣影m 其中，a ：聚合奎尼定，3 0 。c ：b ：三甲基铝二氯甲烷，o 。c ；c ：c u s 0 4 s i 0 2 ，甲 苯；d ：c h 2 1 2 ；e ：n a 2 c r 2 0 t - h 2 s 0 4 ；f ：o h 。 4 、1 9 9 8 年，q i n w e iw a n g 等1 1 8 l 用异丁烯为原料，与手性金属卡宾不对称合成 4 南丽 浙江大学博+ 学位论文第一章绪论 s - ( + ) 一2 ，2 - ：甲基环丙烷甲酸。合成路线如下所示。 1 ) 0 3 2 ) h 2 0 2 。n a o h h ，一一。 h o o c # c “3 + 这条路线用手性的铁一铬双金属复合物生成手性卡宾，与异丁烯进行不对称环丙烷 化反应，然后氧化得到s ( + ) 2 ，2 一二甲基环丙烷甲酸，收率为7 2 ，光学纯度9 2 e c 。 此工艺的优点是收率和手性纯度较高，但反应条件较为苛刻，其中多步反应需要在- 7 8 的低温下进行；反应时间也较长，紫外线下脱去铬络合物一步反应时间长达三天。这 些缺陷限制了此路线的工业化。 1 2 1 2 合成2 , 2 二甲基环丙烷甲酸外消旋体 a 、2 , 2 二甲基丙二醇为起始原料 d o n a l dwg r a h a m ，徐晓莉等人【1 9 】用2 ，2 一二甲基丙二醇为起始原料，与对甲苯磺酰氯 酯化后与氰化钾反应，生成2 , 2 二甲基环丙烷甲腈，2 ，2 一二甲基环丙烷甲腈碱性水解得 到2 ，2 一二甲基环丙烷甲酸。合成路线如下所示。 浙江大学博士学位论文 第一章绪论 c 心c c n h 3 g 对甲苯磺酰氯 o h q h 2 0 c 厂帆 h 3 c 7 一o t s k c n 该路线用剧毒的氰化钾作为氰基化试剂，反应完毕有大量毒性废料，环境友好性差。 b 、2 , 2 二甲氧基环氧乙烷为起始原料 m e u l 等【2 0 j 报道以2 , 2 一二甲氧基环氧乙烷和三乙基膦酰基乙酸酯为原料，经w i t t i n g 反应成环生成2 ，2 一二甲基环丙烷甲酸乙酯，酯水解得到2 , 2 二甲基环丙烷甲酸。路线如 下所示。 ，0 、 ij h 3 c 乒+h 5 c 2 。一f _ c h 2 _ c o o c 2 ! 型丛 h 3 co c 2 h 5 2 o h - h 扣 手性拆分常用的有化学拆分和生物拆分两类，铝4 备s 一( + ) 一2 ，2 一二甲基环丙烷甲酰胺 ( 甲酸) 的拆分底物有三种：2 ，2 一二甲基环丙烷甲腈、2 ，2 二甲基环丙烷甲酸和2 , 2 二甲 基环丙烷甲酰胺。 a 、生物拆分法 ( 1 ) 闩本专利j p 0 7 3 0 3 4 9 1 1 2 1 】以2 , 2 二甲基环丙烷甲腈为拆分底物，用具有腈基水 6 浙江人学博，【学位论文第一章绪论 解活性的酶f e r mp 1 3 9 4 7 在3 0 c 下反应1 8 h ，得到s “) 2 ，2 一二甲基环丙烷甲酰胺， 光学纯度9 5 6 e e ，收率2 1 。 ( 2 ) k a r e nr o b i n s 等人则在专利e p 3 5 6 9 1 2 2 ”、e p 5 2 4 6 0 4 2 3 】和u s 5 4 2 7 9 3 4 2 4 】中报 道了利用基因技术培养r 构型专一性水解酶，以2 ，2 二甲基环丙烷甲酰胺为拆分底物， 把r 一( ) 一2 ，2 一二甲基环丙烷甲酰胺水解为r - ( 一) - 2 ，2 一二甲基环丙烷甲酸，从而得到s 一( + ) 一2 ，2 一 二甲基环丙烷甲酰胺。文献给出：在3 7 。c 下反应7 2 4 h ，s 一( + ) - 2 ，2 ：甲基环丙烷甲酰 胺的收率为3 6 4 6 ，手性纯度为9 8 2 1 0 0 e e 用酶法进行外消旋体的不对称拆分虽然具有副反应少、拆分效率高、生产条件温和、 无环境污染等优点，但酶一般具有很强的底物专性，对于一种拆分底物，需要在较大 范围内进行酶的培养和筛选。此外，酶法拆分对溶剂的种类和浓度范围都有一定的限制。 b 、 化学拆分法 ( 1 ) j p 6 0 0 5 6 9 4 2 2 5 】( 1 9 8 3 年) 用f 甲基麻黄碱作为拆分试剂，外消旋的2 ，2 一二甲 基环丙烷甲酸酰化制成酰氯与成f 。甲基麻黄碱反应，所得的酯通入氯化氢气体成盐后部 分结晶，得到的手性盐碱性水解，酸化后萃取得到s 一( + ) - 2 ，2 - 二甲基环丙烷甲酸，拆分收 率为2 2 5 ，光学纯度9 9 e e 。 ( 2 ) 1 9 8 5 年，专利e p 0 0 9 3 5 1 1 2 6 】用d d 苯基卢苯乙基胺作为拆分试剂，与外消 旋的2 , 2 二甲基环丙烷甲酸在异丙醇一水溶液中成盐，手性盐重结晶后用1 0 盐酸溶液 分解，萃取得到s - ( + ) 2 ，2 二甲基环丙烷甲酸，收率3 4 3 ，k 譬+ 1 4 7 1 。( c = 1 0 ，c h c l 3 ) 。 ( 3 ) d o n a r d 等人【1 3