（化学工程专业论文）cox2抑制剂etoricoxib中间体的合成.pdf

浙江夫学硕士学位论文c o x - 2 抑制剂e t o r i c o x i b 中间体的合成 摘要 e t o r i c o x i b 是一种新型选择性c o x 一2 抑制剂，具有抗炎镇痛的疗效，它一般 是由关键中间体卜( 6 一甲基一3 一吡啶基) 一2 一( 4 一甲砜基苯基) 乙酮( m m p e ) 与烯 胺盐环台而成，本文分别采用了g r i g n a r d 、h o m e r - w i t t i g 和c l a i s e n 等三种方法 进行了以2 甲基一5 。乙基吡啶( m e p ) 和茴香硫醚为起始原料，经多步反应合成 m m p e 的探索性研究，成功地制得合成过程中所需的主要中间体，即6 甲基尼 古丁酸甲酯( m m n ) ，w e i n r e b 酰胺( n 甲氧基- n ，6 二甲基吡啶3 一甲酰胺) ，6 甲基尼古丁醛( n t a ) ，对甲砜基苯乙酮，对甲砜基苯乙酸等。同时在技术经济 分析的基础上，选择了由对甲砜基苯乙酸与m m n 经c l a i s e n 缩合来制备m m p e 的方法，并制得了定性合格的产品，通过实验优化了工艺条件，总收率4 4 ( 以 茴香硫醚计) ，可为工业化生产提供参考。 m m n 的制备以m e p 为原料，在氧化剂硝酸( 6 9 ) ，催化剂钒酸铵的作用 下，m e p 先被氧化成6 一甲基尼古丁酸，然后与甲醇酯化得m m n 。较优的工艺 条件为：1 当量的m e p 在2 当量的浓硫酸和催化量的钒酸铵盐存在下，于1 3 0 1 5 0 c 下滴加6 当量的浓硝酸，反应2 3 小时后直接加过量甲醇二次分段酯化，高 真空精馏得到m m n ，收率7 2 ，纯度9 8 4 。 对甲砜基苯乙酸的制备以茴香硫醚为原料，先经f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应生 成对甲硫基苯乙酮，然后被双氧水氧化成对甲砜基苯乙酮，再经 w i l l g e r o d t k i n d l e r 重排生成对甲砜基苯乙酸。较优的工艺条件为：酰基化时，1 当量的茴香硫醚在a 1 c 1 3 作用下与1 3 当量的乙酰氯于0 c 下反应2 小时；硫醚 氧化采用h 2 0 2 h a c h 2 s 0 4 于5 5 6 0 。c 下反应2 小时；对甲砜基苯乙酮与过量的 吗啉和硫粉在1 2 6 1 2 7 。c 回流5 小时，然后再在1 0 的n a o h 溶液中水解1 0 小 时，得到重排产物对甲砜基苯乙酸，收率7 4 ( 以茴香硫醚计) ，纯度为9 8 9 ， 此外通过实验还合成了一些衍生物。 将等摩尔量的对甲砜苯乙酸和m m n 在3 当量的格氏试剂叔丁基氯化镁的作 用下，于5 0 。c 下在t h f 中进行c l a i s e n 缩合反应生成1 3 酮酯，再水解、脱羧生 成m m p e ，收率为5 9 3 ，纯度为9 8 7 ，产物结构经i r 与o hn m r ，”cn m r 浙江大学硕士学位论文c o x - 2 抑制剂e t o r i c o x i b 中间体的合成 证实。 同时对h o r n e r - w i t t i g 法合成m m p e 所必需的中间体n t a 的制备，本文创新 采用s y n h y d r i d 还原剂，对m m n 进行一步选择还原成n t a 的新工艺，比采用 l i a l t t 4 或d i b a l 作还原剂的传统工艺降低了生产成本，并易于操作控制。较优 的工艺条件为：s y n h y d r i d 首先与吗啉成胺盐，1 2 当量的胺盐与1 当量的m m n 在2 0 c 以下反应3 小时，然后加酒石酸处理，用甲苯萃取后经浓缩得2 5 n t a 的甲苯溶液，收率8 9 7 。 而对于g r i g n a r d 法合成m m p e 所必需的中间体w e i n r e b 酰胺的制备，选用 m m n 为原料，在异丙基氯化镁的作用下，在t h f 中与甲氧基甲胺反应的制备 工艺，获得了纯度为9 3 2 的w e i n r e b 酰胺，收率8 2 6 。但对于g r i g n a r d 法的 另一个主要中间体对甲硫基氯苄的制备，采用茴香硫醚氯甲基化工艺，其收率低， 纯度差，且分离提纯困难，导致g r i g n a r d 法合成m m p e 受限。 关键词：卜( 6 一甲基一3 一吡啶基) 一2 一( 4 一甲砜基苯基) 乙酮，6 一甲基尼古丁酸甲酯 对甲砜基苯乙酸，6 甲基尼古丁醛，n 甲氧基- n ，6 二甲基吡啶3 甲酰胺， w i l l g e r o d t k i n d l e r 反应，c l a i s e i 3 缩合 i i 浙江大学硕士学位论文c o x2 抑制剂e t o r i c o x i b 中间体的合成 a b s t r a c t e t o r i c o x i bw a si d e n t i f i e da sav e r yp o t e n ta n ds p e c i f i cc o x 一2i n h i b i t o rh a v i n g a n a l g e s i ca n da n t i - i n f l a m m a t o r y a c t i o n i tc a nb ea s s e m b l e db yc o n s t r u c t i o no f 1 一( 6 一m e t h y l 一3 一p y r i d i n y l ) 一2 - ( 4 一m e t h y l s u l p h o n y l ) p h e n y l e t h a n o n e ( m m p e ) w i t h v i n a m i d i n i u ms a l t s i nt h i sp a p e r ，t h r e es y n t h e t i cs t r a t e g i e s g r i g n a r d ，h o r n e r - w i t t i g ， a n dc l a i s e n t om m p ew e r ee x p l o i t e ds t a r t i n gf r o m2 - m e t h y l - 5 - - e t h y l p y r i d i n e ( m e p ) a n dt h i o a n i s o l e s e v e r a li m p o r t a n ti n t e r m e d i a t e sc o n c e r n e dw e r ep r e p a r e di n c l u d i n g m e t h y l6 - m e t h y l n i c o t i n a t e ( m m n ) ，w e i n r e ba m i d e ( n - m e t h o x y n ，6 一d i m e t h y l p y r i d i n e 一3 - f o r m a m i d e ) ，6 - m e t h y l n i c o t i n a l d e h y d e ( n t a ) ，4 - m e t h y l s u l f o n y l a c e t o p h - e n o n e ，4 - m e t h y l s u l p h o n y l p h e n y l a c e t i c a c i d f i n a l l y , m m nw a sa c h i e v e db y c l a i s e nc o n d e n s a t i o no f4 - m e t h y l s u l p h o n y l p h e n y l a c e t i ca c i dw i t hm m ni n4 4 o v e r a l ly i e l df r o mt h i o a n i s o l e m m n w a sp r e p a r e df r o mm e pb yo x i d a t i o na n de s t e r i f i c a t i o ni nt h ep r e s e n c eo f n i t r i ca c i da sa no x i d a t i o na g e n ta n da m m o n i u mv a n a d a t ea sac a t a l y s t i nt h i sc a s e ，1 e q u i vo fm e pw a sm i x e dw i t h2e q u i vo fs u l f u r i c a c i da n ds m a l lm o u n t so f a m m o n i u mv a n a d a t e t h e n6e q u i vo fn i t r i ca c i dw a sa d d e dd r o p w i s ea tf r o m13 0 15 0 。cf o r2 3h o u r s a f t e rc o o l i n gt h em i s t u r ew a se s t e r e db ys u p e r f l u o u sm e t h a n o lf o r 2t i m e sa n dm m nw a si s o l a t e df r o mt h em i x t u r ei n7 2 y i e l db yr e c t i f i c a t i o nh a v i n g ac o n t e n to f9 8 4 4 - m e t h y l s u l p h o n y l p h e n y la c e t i ca c i dw a sp r e p a r e df r o mt h i o a n i s o l eb yt h r e e s t e p s 1e q u i vo ft h i o a n i s o l er e a c t e dw i t h 1 3e q u i vo fa c e t y lc h l o r i d ea t0 。c i nt h e p r e s e n c eo f1 3e q u i vo fa i c l 3a sc a t a l y s t t h ef r i e d e l - c r a f t sr e a c t i o np r e c e e d si n2 h o u r st og i v e4 - m e t h y l t h i o a c e t o p h e n o n e t h eo b t a i n e d4 - m e t h y l t h i o a c e t o p h e n o n ew a s o x i d e db yh 2 0 2i nt h ep r e s e n c eo fs m a l lm o u n t so fh 2 s 0 4i nh a cf o r2h o u r sa t5 5 6 0 ct og i v e4 - m e t h y l s u l f o n y l a c e t o p h e n o n e ，w h i c hw a sc o n v e r t e dw i t hm o r p h o l i n e a n ds u l f u rb yw i l l g e r o d t - k i n d l e rr e a c t i o ni n t o4 - m e t h y l s u l p h o n y l p h e n y la c e t i ca c i d t h er e a r r a n g e m e n tr e a c t i o np r e c e e d sa tf r o m1 2 6 1 2 7 cf o r5h o u r st og i v et h e i n t e r m e d i a t ec o m p o u n dw h i c hf o l l o w e db yh y d r o l y z a t i o ni n10 n a o ha q u e o u sf o r h i 浙江大学硕士学位论文 c o x 一2 抑制剂e t o r i c o x i b 中间体的合成 o v e r1 0h o u r s t h ey i e l dw a s7 4 ( f r o mt h i o a n i s o l e 、h a v i n gac o n t e n to f9 8 9 b e s i d e s ，s o m ed e r i v a t i v e sw e r ea c h i e v e d m m p ew a s p r e p a r e db y c l a i s e nc o n d e n s a t i o no f 4 - m e t h y s u j p h o n y j p h e n y l a c e t i ca c i dw i t hm m n i n t h i sc a s e ，1e q u i vo f4 - m e t h y l s u l p h o n y l p h e n y l a c e t i c a c i da n dm m nr e a c t e di nt h ep r e s e n c eo f3e q u i vo ft - b u t y lm a g n e s i u mc h l o r i d ea s b a s ea t5 0 。ci nt i ft og i v et h e6 k e t o e s t e r w h i c hf o l l o w e db ya c i dh y d r o l y s i sa n d d e c a r b o x y l a t i o nt og i v em m p ei n5 9 3 y i e l dh a v i n gac o n t e n to f9 8 7 t h e s t r u c t u r eo f t h ep r o d u c tw a sc o m f i r m e db yi r , 1 hn m ra n d ”cn m r m m nw a sr e d u c e dt on t au s e f u lf o rh o r n e r - w i t t i ga p p r o a c ht om m p eb y s y n h y d r i da sar e d u c t a n ti nas i n g l es t e p c o m p a r e dw i t hl i a l h 4o rd i b a l ，t h e a d o p t i o no fs y n h y d r i dg r e a t l yr e d u c e dt h ec o s t i nt h i sc a s e ，s y n h y d r i dr e a c t e dw i t h m o r p h o l i n ei nt o l u e n et og i v ea m i n o h y d r i d e t h e n1 2e q u i vo ft h ea m i n o h y d r i d e r e a c t e dw i t h1 e q u i vo fm m n f o r3h o u r sb e l o w2 0 。c ，t r e a t e dw i t ht a r t a r i ca c i d ， e x t r a c t e db yt o l u e n ea n de v a p o r a t e dt og i v en t ai n8 9 7 y i e l d m m nw a sc o n v e r t e dw i t hm e t h o x y m e t h y l a m i n ei nt h fi n t ow e i n r e ba m i d e u s e f u lf o rg r i g n a r d a p p r o a c ht om m p ei nt h ep r e s e n c eo fi s o p r o p y l m a g n e s i u m c h l o r i d e w e i n r e ba m i d ew a so b t a i n e di n 8 2 6 y i e l d a n d 9 3 2 p u r i t y p - m e t h y l t h i o b e n z y l c h l o r i d ew a sa n o t h e ri m p o r t a n ti n t e r m e d i a t ef o r g r i g n a r d a p p r o a c h b u ti t sp r e p r a t i o nb yv i ac h l o r o m e t h y l a t i o no ft h i o a n i s o l ew a sd i f f c u l t i t w a so b t a i n e do n l yi n5 2 3 p u r i t yw i t hi s o m e r st h a tw e r en o tp r a c t i c a b l ys e p a r a b l e a sa r e s u l t ，g r i g n a r da p p r o a c hw a sr e s t r i c t e df r o ml a r g es c a l ep r o d u c t i o no fm m p e k e yw o r d s ：1 - ( m e t h y l 一3 一p y r i d i n y l ) 一2 一 ( 4 一m e t h y l s u l p h o n y l ) p h e n y l e t h a n o n e ，m e t h y l 6 - m e t h y l n i c o t i n a t e ，4 - m e t h y l s u l p h o n y l p h e n y la c e t i ca c i d ，6 - m e t h y l n i c o t i n a l d e h y d e ， n - m e t h o x y n ，6 - d i m e t h y l p y r i d i n e 一3 一f o r m a m i d e ，w i l l g e r o d t k i n d l e rr e a c t i o n ，c l a i s e n c o n d e n s a t i o n i v 浙江大学硕士学位论文 c o x2 抑制剂e t o r i c o x i b 中间体的合成 1 1 背景与意义 第1 章前言 非甾体抗炎药( n o n s t e r o i d a la n t i i n f l a m m a t o r yd r u g s ，n s a i d s ) 是一类具有 抗炎与镇痛作用的药物。1 9 7 1 年j o h n v a n e 经研究提出这类药物通过抑制环氧合 酶( c y c l o o x y g e n a s e ，c o x ) ，阻断花生四烯酸转化成炎症介质前列腺素( p g ) ，从 而发挥抗炎镇痛作用的假说 i 】，这一假说提供了对抗炎药物治疗作用的统一解 释，后来为人们普遍接受。为此j o h nv a n e1 9 8 2 年获得诺贝尔医学奖。9 0 年代初 n e e d l e m a n 等人的研究揭示了n s a i d s 副作用的机理，即人体中的环氧合酶有2 种不同的异构体口j ：c o x 1 和c o x 一2 。c o x 1 为结构酶，其功能是促进生理性 p g s 的合成，调节正常组织细胞的生理活动，有保护消化道粘膜的作用，一直存 在于正常组织中，维持胃、肾、血小板等组织器官的生理功能，受抑制时则产生 胃溃疡、穿孔、出血等副作用。c o x 2 为其同工酶，是诱生型的酶，简称诱导 酶，它存在于内质网膜和核周围，作为酶的诱导形式，只有在受炎症因子刺激时 才在炎症细胞中高度表达，参与炎症反应。c o x 一2 在炎症部位可促使前列腺素 p g e 2 、p g l 2 ，和p g e l 含量增加，产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热等症状，故 c o x 一2 在炎症过程中起重要作用【3 。非甾体抗炎药对炎症的有效治疗作用源于其 对c o x 一2 的抑制，而不良反应归于对c o x 1 的抑制。传统的非甾体抗炎镇痛药 如阿司匹林、芬必得、布洛芬、恶丙嗪、萘普生、双氯芬酸钠，为非选择性环氧 化酶抑制剂，当人服用后会同时抑制c o x 1 和c o x 2 的活性，因此有较为严重 的胃肠道副作用，包括严重的溃疡及溃疡并发症。另外，还会影响血小板的凝集， 在肾脏方面引起高血压、水肿等不良反应 4 】。鉴于传统非甾体抗炎药的缺陷，越 来越多的研究正在开展，发展能优先抑制c o x 2 的抗炎症药正成为热门的领域 陋j ，治疗关节炎或疼痛在药物开发十大热点目录中名列第四，仅次于抗癌药，抗 感染药和心血管类药。 在发展中国家双氯芬酸、布洛芬处于旺销的阶段，许多发达国家的临床用药 重心已开始逐步转移到经过筛选修饰的c o x 2 抑制剂上，并广泛用于临床，近年 来依次上市的第一代c o x 一2 抑制剂有：塞来昔布【6 】( c e l e c o x i b1 ) 和罗非昔布i 7 】 浙江大学硕士学位论文 c o x2 抑制剂e t o r i c o x i b 中间体的合成 ( r o f e c o x i b2 ) ；第二代c o x 2 抑制剂有：伐地昔布吲( v a l d e c o x i b3 ) ，依地昔 布【9 1 ( e t o r i c o x i b4 ) 。结构式如图所示： 叩爿弋卜 c e l e c o x i b1 8 “d 叫e r o f e c o x i b2 v a l d e c o x i b3 e t o r i c o x i b4 它们只抑制c o x 一2 ，对c o x 1 没有活性或者影响很小，有效地解决了传统 抗炎镇痛与胃肠道反应、消化道出血之间的矛盾，因此倍受世人关注和欢迎。最 近科学家对c o x 2 抑制剂的研究又拓展并集中在抗癌和以及抑制神经障碍方面 上，最新的研究结果表明：c o x 2 抑制性还可能成为新型抗肿瘤、抗癌药物， 用于治疗乳腺癌、前列腺癌 1 0 , 1 1 】；这类药物还能保护神经元免受疾病的破坏和死 亡，能降低阿尔茨海默氏病( a l z h e i m e r 病) 和帕金森病的发病风险 1 2 , 1 3 】。还可 用于治疗心脏疾病等。 第一代c o x 一2 抑制剂c e l e c o x i b 和r o f e c o x i b 分别由s e a r l e 公司和m e r c k 公 司开发，1 9 9 9 年上市；第二代c o x 2 抑制剂v a t d e c o x i b 由p h a r m a c i a 公司开发， 2 0 0 1 年上市，e t o r i c o x i b 由m e r c k 公司开发，2 0 0 1 年9 月首先在墨西哥获得批 准上市，目前已经在欧洲、拉美和亚太地区等全世界范围的4 0 多个国家投放市 场，但在美国仍未上市，目前正在做上市准备。这些c o x 2 抑制剂极大的推动 了骨关节炎药市场的增长，因此开发c o x - 2 抑制剂以及其相关的中间体具有重 要的意义。然而2 0 0 4 年9 月3 0 日，m e r c k 公司宣布从全球市场上召回r o f e c o x i b ， 原因是患者连续服药超过1 8 个月，患心血管疾病的风险会明显增加，这使m e r c k 公司加快了它的替代品即e t o r i c o x i b 的开发。据m e r c k 公司称e t o r i c o x i b 对c o x 一2 的特异性高于r o f e c o x i b ，它将替代r o f e c o x i b ，成为m e r c k 公司在c o x - 2 抑制 剂市场上与p h a r m a c i a 公司抗衡的法宝。 依地昔布( e t o r i c o x i b4 ) ，化学名为5 一氯3 一( 4 一甲砜基苯基) 一6 甲基一 2 ，3 连二 吡啶，主要用于治疗骨关节炎( o a ) 、类风湿性关节炎( r a ) 、急性痛风性关节 炎和强直性脊柱炎、急性疼痛、牙科手术相关性急性疼痛、慢性肌骨骼疼痛包括 慢性下背痛，和原发性痛经等。它的合成报道多以关键中间体1 ( 1 - ( 6 - 甲基吡啶 。3 基) 2 一( 4 一甲砜苯基) 乙酮) 和烯胺盐环合而成，如图所示： 浙江太学硕士学位论文 c o x2 抑制剂e t o r i c o x i b 中问体的合成 e t o r i c o x i b 1 本课题主要研究e t o r i c o x i b 的关键中间体l - ( 6 一甲基一3 吡啶基) 2 ( 4 甲砜苯基) 乙酮以及所涉及的中间体的合成。 1 2e t o r i c o x i b 关键中间体的合成方法简介 e t o r i c o x i b 的关键中间体1 ，化学名：l 一( 6 一甲基3 一吡啶基) 一2 一( 4 一甲砜基苯基) 乙酮，c a 名称：l 一( 6 一m e t h y l - 3 - p y r i d i n y l ) 一2 - ( 4 一m e t h y l s u l p h o n y l ) p h e n y l e t h a n o n e ( 缩写m m p e ) 。根据文献报道其合成方法可以归纳为以下五种： ( 1 ) 方法一( h o r n e r - w i t t i g 法) 厨。h - d 骂n 厨三灯n 此法以6 - 甲基尼古丁酸甲酯为起始原料，先还原成醇再氧化生成醛，或者先 生成w e i n r e b 酰氨再转化成醛，然后再经h o m e r w i t t i g 法先与苯胺和亚磷酸二 苯酯加成缩合成n ，p 一缩醛后再与4 一甲砜苯甲醛偶合，再脱苯胺基生成目标产物。 要使此反应顺利进行，先要成功制备出中间体6 一甲基尼古丁醛，据文献报道 它一般以6 一甲基尼古丁酸甲酯为原料，在l i a i h 4 还原剂作用下先还原成醇，再 用m n 0 2 作氧化剂氧化成6 一甲基尼古丁醛，或6 一甲基尼古丁酸甲酯与甲氧基甲胺 反应生成w e i n r e b 酰胺，再在15 条件下与还原剂二异丁基氢化铝( d i b a l ) 作用还原成6 一甲基尼古丁醛。此工艺涉及的还原剂，无论是l i a l i - 1 4 或d i b a l ， 都将导致生产成本很高，给工业化生产带来了困难。 ( 2 ) 方法二( g r i g n a r d 法) 1 4 1 飞 聋 浙江大学硕士学位论文 c o x2 抑制剂e t o r i c o x i b 中间体的台成 6 甲基尼古丁酸甲酯在格氏试剂异丙基氯化镁的作用下，于一l o c 的温度下 与甲氧基甲胺反应生成w e i n r e b 酰胺：由茴香硫醚或对甲硫基苄醇制得对甲硫基 氯苄，然后与金属镁反应生成格氏试剂；此格氏试剂与w e i n r e b 酰胺在低于一15 的温度下反应生成硫醚酮，再用氧化剂把硫醚酮氧化成目标产物。 该方法反应路线较短，以6 甲基尼古丁酸甲酯计，四步反应就能制得目标产 物，收率据报道可达6 8 。目前专利等文献报道的多以此方法来制备目标产物。 但此法美中不足的是此方法需要用到两种格氏试剂，格氏试剂不稳定，不易保存， 必须现配现用，并且反应需在低温条件下进行，4 一甲硫基氯苄的制备收率低，且 伴有难以分离的异构体，另外甲氧基甲胺的制备也并不容易。硫醚酮氧化时，需 采用适宜的氧化剂，氧化剂不足，会生成难以分离的亚砜酮，氧化剂过强则会生 成n 氧化物。文献报道采用o x o n e ( 2 k h s 0 5 k h s 0 4 - k 2 s 0 4 ) 比较有效，但 它伴有大量的无机盐，而生成的目标产物酮砜的极性很强，导致产物与无机物分 离不尽。 ( 3 ) 方法三( c l a i s e n 法) 【1 4 1 2 s 沁+ 粤d s 0 2 洲3钆+ 9 【h 2 ho re t ) 该方法也以6 一甲基尼古丁酸甲酯为原料，与对甲砜基苯乙酸( 或4 一甲砜基 苯乙酸乙酯) 进行c l a i s e n 缩合，实现碳碳键的连接，生成目标产物。 该路线反应步骤短，是制备目标产物的一种好方法。文献虽然提及用此方法 来合成卜( 6 一甲基吡啶一3 一基) 一2 一( 4 一甲砜苯基) 乙酮，但没有具体的实验方法， 原料对甲砜基苯乙酸( 或对甲砜基苯乙酸乙酯) 和6 甲基尼古丁酸甲酯无市售， 需要研究它的制备。 浙江大学硕士学位论文 c o x - 2 抑制剂e t o r i c o x i b 中间体的合成 ( 4 ) 方法四 该方法以五步反应来合成目标产物，首先以对甲硫基苄醇与h c l 反应或茴香 硫醚经氯甲基化生成对甲硫基氯苄，然后与氰化钠反应生成对甲硫基苯乙腈，再 与6 - 甲基尼古丁酸甲酯缩合生成氰基硫醚酮，再在酸性条件下脱氰基，最后氧化 生成目标产物。 该方法虽然避免了需制备格氏试剂的缺点，但涉及氰化物，在酸性条件下脱 氰基时生成剧毒物h c n ，环境污染较为严重，对人畜危害大，并且中间体硫醚 酮的氧化也存在着上述问题。 ( 5 ) 方法五 1 6 旷斋旷马厢叫c i 该方法以2 甲基5 一乙基吡啶为原料，先经催化脱氢制得2 一甲基一5 乙烯基吡 啶，再用0 3 氧化成6 一甲基尼古丁醛，然后与氰氢酸和二乙胺反应，再与对甲硫 基氯苄缩合、脱氰基，最后氧化生成目标产物。 该方法需在高温下催化脱氢，乙烯基氧化醛基需要0 3 作氧化剂，此工艺对 反应和分离设备要较高，又涉及与剧毒物氰氢酸，环境污染严重，并且也存在着 中间体硫醚酮的氧化的问题。 综上所述，制备e t o r i c o x i b 的关键中间体m m p e 及相关中间体的方法，目 浙江大学硕士学位论文 c o x 一2 抑制剂e t o r i c o x i b 中间体的合成 前可以归纳成以下路线图解 1 ( m m p e ) 图1 1 关键中间体m m p e 的合成图解 可见上述方法中的方法( 3 ) 、( 4 ) 和( 5 ) 有类似之处，都是用一种易脱去 活泼“一h 形成碳负离子的化合物与另一种易形成碳正离子的化合物反应，实现碳 一碳键的连接，从而生成目标产物。但方法( 4 ) ( 5 ) 涉及剧毒氰化物，而且也并 不比其它方法优越，因此，本文不考虑方法( 4 ) ( 5 ) ，主要选择( 1 ) 、( 2 ) 、( 3 ) ， 即h o m e r w i t t i g 法、g r i g n a r d 法和c l a i s e n 法。 浙江大学硕士学位论文c o x 一2 抑制剂e t o r i c o x i b 中间体的合成 从i ( m m p e ) 的结构可知，它是被一个甲砜基苯基和甲基吡啶基取代而成 的乙酮的衍生物。由以上的合成路线图解中可以看出：所有路线的起始原料均离 不开茴香硫醚和2 甲基一5 一乙基吡啶，这些原料市场有售；但过程中涉及的主要 中间体有6 甲基尼古丁酸甲酯( m m n ) 、w e i n r e b 酰胺、对甲硫基氯苄、6 甲基 尼古丁醛( n t a ) 、对甲砜苯乙酸等，这些中间体国内市场无售，均需要自行制 各，再由于方法( 4 ) 、( 5 ) 均涉及剧毒氰化物，而且也并不比其它方法优越，因 此本文研究不加考虑、而着重选择路线( 1 ) 、( 2 ) 、( 3 ) ，即h o m e r - w i t t i g 法、 g r i g n a r d 法和c l a i s e n 法进行探索和比较研究。 1 3 课题研究方案与内容 对于e t o r i c o x i b 的关键中间体m m p e 的合成，本论文的宗旨是在上述众多 的反应步骤及路线网络中，经试验的探索研究和技术经济比较，最终获取一条成 本低、污染少、操作简便以及适合工业化生产m m p e 的合成方法，为e t o r i c o x i b 药物的合成提供基础路线和数据，从而推进国内研发e t o r i c o x i b 新药物的进程。 研究内容 本研究选择三条路线及工艺进行m m p e 的合成及其技术经济等方面的可行 性研究。即采用方法一( b r n e r - w i t t i g 法) 、方法一- - ( g r i g n a r d 法) 和方法z ( c l a i s e n 法) 并在其中进行比较和筛选。由于路线( 1 ) 、( 2 ) 、( 3 ) 每种方法都需以6 甲 基尼古丁酸甲酯( m m n ) 为原料，因此m m n 的合成作为本论文的基本内容。 首先h o m e r - w i t t i g 法以6 一甲基尼古丁醛( n t a ) 与苯胺和亚磷酸二苯酯加 成缩合成n ，p 一缩醛后再与对甲砜苯甲醛偶合，最后脱苯胺基生成目标产物。可见 要使此反应能顺利进行，必须先成功制得n t a 。它的制备除了一般条件较难以 实现的高温催化脱氢、再臭氧化的工艺外，在成功制得m m n 的基础上应采用 m m n 经l i a l h 4 或d i b a l 化学还原易实旋的合成技术，因此合成n t a 的研究 是一主要内容，而如何降低还原剂用量和反应步骤则成为关键。 g r i g n a r d 法则以m m n 与甲氧基甲胺反应先生成中问体w e i n r e b 酰胺，再与 对甲硫基氯苄的格氏试剂反应生成硫醚酮，最后氧化制备m m p e 的工艺。此路 线得以实施所需的原料有甲氧基甲胺、中间体w e i n r e b 酰胺和对甲硫基氯苄等， 由于它们无市售、故研究它们的合成是此路线探索所不可缺少的内容。 浙江大学硕士学位论文c o x - 2 抑制剂e t o r i c o x i b 中间体的合成 c l a i s e n 法以采用一种带活泼n h 的对甲砜基苯乙酸( 或酯) 与不带活泼a h 的m m n 进行缩合，形成b 一羰基酯，然后酯水解成酸，再分解脱去一个羧基， 生成目标产物酮砜的方法。虽然d a v i si w 等人提出用这种方法来合成m m p e 在 理论上可行、但没有用此方法合成m m p e 的实验报道，故要研究此合成路线又 必须先成功制得中间体对甲砜基苯乙酸( 或酯) 。因此本文将重点研究对甲砜基 苯乙酸( 或酯) 的制备，再探索它与m m n 进行c l a i s e n 缩合反应的实际可能性。 研究方案 本课题在总结有关文献的基础上，先研究各中间体的制备、并在分析其技术 经济的基础上，最后选择有效合成m m p e 的方案，研究所涉及的中间体及其合 成路线的具体方案见图1 2 及以下： 8 7n 。o 、 5n 2 0 、 6n = 2f4 n = 2 2r = m e 3r = e t a ：h o r n e r - w l t t l g 法 b ：g r i g n a r d 法 c ：c l a i s e n 法 图1 2m m p e 及相关中间体合成的研究方案图 1 ) 2 - 甲基一5 一乙基吡啶1 1 ( m p e ) 经氧化生成2 甲基一5 - 羧基吡啶1 2 ，再经甲 醇酯化生成1 3 ( m m n ) ； 2 ) 1 3 与自制的甲氧基甲胺反应生成1 4 ( w e i n r e b 酰胺) ，与还原剂s y n h y d r i d 浙江大学硕士学位论文c o x 一2 抑制剂e t o r i c o x i b 中间体的合成 作用一步法还原成1 5 ( n t a ) ； 3 ) 8 与甲缩醛反应生成对甲硫基氯苄9 ，9 与m g 反应生成格氏试剂1 0 ；而 1 0 与c 0 2 反应也可以制备5 ，进而通过氧化生成4 ； 4 ) 茴香硫醚8 与乙酰氯进行f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应合成对甲硫基苯乙酮7 ； 7 通过氧化生成对甲砜基苯乙酮6 ；7 和6 都可进行w i l l g e r o d t - k i n d l e r 反应，分 别生成对甲硫基苯乙酸5 和对甲砜基苯乙酸4 ； 5 ) 4 与甲醇或乙醇酯化分别生成对甲砜基苯乙酸甲酯2 和对甲砜基苯乙酸乙 酯3 ：，而4 或4 的衍生物2 和3 分别与1 3 ( m m n ) 反应生成1 ( m m p e ) 。 可见1 4 与1 0 反应制各1 即g r i g n a r d 法，1 5 制备1 即h o m e r - w i t t i g 法，1 3 与4 或衍生物2 和3 反应制备1 即c l a i s e n 法。 本课题先研究重要中间体1 3 ，1 4 ，9 ，1 5 ，4 的制备，并根据工艺条件，生 产成本等因素来筛选关键中间体m m p e 的合成路线，为进一步合成e t o r i c o x i b 提供基础。而从8 到4 的制备究竟采用哪条路线比较优越，也通过实验来筛选。 1 4 分析仪器与测定方法 ( 1 ) 主要仪器 w r s i a 型数显熔点测定仪( 上海精密科学仪器有限公司) l c i o a tv p 高效液相色谱仪( 日本岛津) 1 7 9 0 f 气相色谱仪( 安捷伦) f t i r - 4 6 0 p l u s 红外光谱仪( 日本j a s c o ) p l u s 一4 0 0 核磁共振仪( 美国v a r i a n ) ( 2 ) 分析方法 1 ) 定性：用数字熔点仪测定熔点，与文献值及国外试剂之已知熔点值比较 作初步定性；用红外光谱仪分析试样的的i r 图与文献或标准的l r 图对照作 常规定性；核磁共振hn m r ，”cn m r 与文献值对照定性。 2 ) 定量：用气相色谱仪( g c ) 或高效液相色谱仪( h p l c ) 在相应条件下 测定产品的峰高及峰面积，采用面积百分率法计算产品的纯度。 浙江大学硕士学位论文c o x2 抑制剂e t o r i c o x i b 中间体的台戌 第2 章6 一甲基尼古丁酸甲酯的合成 2 1 引言 6 甲基尼古丁酸甲酯( m e t h y l6 - m e t h y l n i c o t i n a t e ，或6 - m e t h y ln i c o t i n i ca c i d m e t h y le s t e r ) ，简称m m n ，分子式c 8 h 9 n 0 2 ，c a s 5 4 7 0 - 7 0 - 2 ，分子量1 5 1 1 6 ， 熔点：3 4 3 t c ，沸点：1 6 0 c ( 1 0 6 m m h g ) 。它可由2 一甲基5 一乙基吡啶( m e p ) 通过氧化，先生成6 一甲基尼古丁酸( m n a ) ，再用甲醇酯化来制备，一般用k m n 0 4 或硝酸作氧化剂。用k m n 0 4 作氧化剂时，需要大量的水和k m n 0 4 以及较长的 反应时间，并且收率低【_ “。用硝酸作氧化剂时，也存在很多问题，早期文献报道 用钒酸铵盐作催化剂，m e p 氧化成m n a ，难以从反应物中分离出来，一般以铜 盐形式分离出来，再还原成酸，最后再酯化，后来有人用离子交换来分离，但收 率只有4 6 8 1 ，也有人用s e 0 2 作催化剂，但收率也只有4 7 。如果硝酸在一定 的压力和温度下来氧化，不加催化剂，则收率也很低【1 。 本实验研究在早期文献口0 1 的基础上，对工艺路线进行了改进，以m e p 为原 料，在氧化剂硝酸，催化剂钒酸铵盐的作用下，先被氧化成m n a ，然后不经分 离先酯化，再以酯的形式分离出来，即图1 2 研究方案中从化合物1 1 至化合物 1 3 的过程。实验优化了工艺条件，降低了成本，为工业化生产提供了参考依据。 2 2 合成反应原理 旷器洲旦 m e p ( 1 1 )m n a ( 1 2 ) m m n ( 1 3 ) 氧化过程较为复杂，毗啶环上的乙基比甲基易氧化，副反应较多，可能生成 氧化过程较为复杂，毗啶环上的乙基比甲基易氧化，副反应较多，可能生成 的副产物有： ，。0 。7 o 夕 浙江大学硕士学位论文 c o x - 2 抑制剂e t o r i c o x i b 中间体的合成 第2 章6 一甲基尼古丁酸甲酯的合成 2 1 引言 6 甲基尼古丁酸甲酯( m e t h y l6 - m c t h y l n i c o t i n a t e ，或6 - m e t h y in i c o t i n i ca c i d m e t h y le s t e r ) ，简称m m n ，分子式c s h 9 n 0 2 ，c a s 5 4 7 0 7 0 - 2 ，分子量1 5 1 1